什么是自身免疫性疾病

自身免疫性疾病至少是100多种疾病的合称,它的发病率远远超过癌症和心脑血管疾病。

自身免疫性疾病的一个共同点:身体的持续存在的慢性炎症状态。

症状包括疲劳、肥胖、肌肉或者关节酸痛、腹胀和腹泻,有些人还会出现忧郁等等。

一、慢性炎症为何会发生?

说起来也非常简单,那就是身体的免疫系统对自身正常组织发生误判。

这种误判可以是系统性的,比如系统性红斑狼疮,受到攻击的是全身的正常组织。

这种误判也可能是局限性的,受到攻击的自然是特定器官,如桥本甲状腺炎、类风湿关节炎、干燥综合征、多发性硬化等等(此类疾病太多了,不胜枚举)。

二、长期依赖药物治疗结果:

治疗的本质就是利用药物将身体的免疫系统部分关闭。

不可否认,此类治疗的的确确、或多或少地改善了患者的症状,但风险是它增加了感染和恶性肿瘤发生的风险。

三、发病原因

(一)自身免疫性疾病和肠道息息相关

胃肠道是人体吸收营养、补充能量的主要器官,我们的小肠细胞里也布满了免疫细胞,随时侦查食物中是否含有细菌和异物。

毫不夸张地说,胃肠道是人体最大的免疫器官。

假如没有强大的防御能力,我们很可能因为”吃”而伤害身体。

肠道富含淋巴细胞对于身体的防御是件好事,但有一利就有一弊,这些丰富的淋巴细胞有时反应过度造成过敏。

1.慢性炎症为何会发生?说起来也非常简单,那就是身体的免疫系统对自身正常组织发生误判。

这种误判可以是系统性的,比如系统性红斑狼疮,受到攻击的是全身的正常组织。

这种误判也可能是局限性的,受到攻击的自然是特定器官,如桥本甲状腺炎、类风湿关节炎、干燥综合征、多发性硬化等等.

(二)造成自身免疫性疾病的重要原因:麸质

不是麸皮,实际上它是种子里面的一种蛋白质的混合物,主要成分为小麦醇溶蛋白和谷蛋白。

我们可以吃到的柔软、蓬松、有嚼劲的面包靠的就是它。除了小麦、大麦和黑麦之外,人造奶油也含有麸质。

3.我们今天接触到的麸质比历史上任何时期都多得多!

其原因包括了两个方面:

一是小麦的精加工,在去除了麸皮之后其所含的醇溶蛋白和谷蛋白含量相应地增加了;

二是为了让小麦颗粒更加饱满,人们开始运用转基因技术,这就使得构成麸质的蛋白质结构更加集中。

(三)麸质如何导致自身免疫性疾病?

由于缺乏消化麸质这种蛋白质的酶,或者酶的活力不足,使得麸质无法充分消化,这使得肠道淋巴细胞高度戒备,并产生抗体,抗体-麸质复合物由此产生。

正常情况下:免疫系统会清除这些复合物。

但假如这种复合物太多,通过血液循环就会沉积于不同器官,导致局部或全身受到免疫系统的攻击,这自然导致自身免疫性疾病的发生。

2.麸质会导致交叉过敏

它指的是针对一种食物的蛋白质形成的抗体也能去识别另一种食物中的蛋白质,这在麸质尤其常见。

这些抗体也可能与乳蛋白(奶类食品多见)、燕麦、啤酒、面包酵母、速溶咖啡、高粱、小米、玉米、大米和土豆相关蛋白质发生抗原抗体反应。

假如多次过量的摄入高麸质的食物,许多人自身的免疫系统一定会处于持续戒备状态,自身免疫性疾病风险自然增加!

已有临床资料表明,许多自身免疫性疾病如桥本氏甲状腺肿、类风湿关节炎、多发性硬化症都存在肠漏。

其中说得最多是“炎症是诸多疾病尤其是慢性病发生发展的基础”。这并不是危言耸听,炎症作为我们自身免疫系统对外界刺激的一种防御反应,有时候是有益的,但是如果炎症反应一直存在,发展成慢性炎症,免疫系统就会对我们人体自身的组织进行攻击,从而造成损伤。

这次新冠病毒让我们知道了一个词叫做“炎症风暴”,所谓炎症风暴就是炎症来得太猛太快,炎症因子聚集,好比烧了一场大火,虽然目的是为了消灭病毒,可是同时也给全身各器官组织造成了不可逆的伤害,结果就是导致各个器官的功能衰竭。

1. 急性炎症 vs. 慢性炎症

每个人的身体里或多或少都有炎症,只不过有些炎症反应比较轻微,还没有让我们感受到,有些则有明显的症状。炎症的发生发展和自由基密切相关,比如摄入了自由基含量高的食物、周围的空气受到污染、吃了太多的糖以及不运动等,这些原因都有可能导致体内的自由基增多,从而加剧炎症反应,反过来炎症也会促进自由基大量产生,二者相互促进,最后形成恶恶性循环,慢性炎症就是如此。

我们身体的免疫系统好比是一个警察局,警察就是我们的免疫细胞,它的功能是保护百姓(其他细胞)的安全。在这个警察局管辖的范围里经常会发生一点小偷小摸的事情,警察很快就能去处理掉,这是急性炎症,处理得当的话,来得快去得快,一般来说对人体不会有很大的损伤。

如果不断有小偷小摸或者是悬疑案件,就会让警察们很头疼,处理的时间就会变长,警察们不断出警却抓不到坏蛋,久而久之就会变得非常疲倦,难免会发生错误,误伤百姓,另一方面,这些坏蛋继续逍遥法外,并且持续为非作歹,这就是慢性炎症。一个很简单的道理,如果我们身体里长期有慢性炎症,那么我们的免疫警察会长期处于一个“疲惫”状态,当病毒侵入时,我们免疫系统“速战速决”的几率就大大降低,战线拖得越长,炎症反应越重,各个器官的损伤尤其是肺部的免疫攻击也越强烈。所以,平常没有病毒的时候,我们应该尽可能的降低体内的慢性炎症水平!

另外,长期不消的慢性炎症也是各种慢性病发生发展的基础,比如肥胖、糖尿病、通风、关节炎、肾炎、肺炎等常见疾病,严重的可能导致癌症、脑卒中、冠心病以及阿尔兹海默症等重大疾病。

2. 慢性炎症的五大常见症状

慢性炎症不像急性炎症那样有特别明显的症状,但是偶尔也会露出马脚,下面列举了慢性炎症的五个比较常见症状:

01.身体疼痛

如果感到全身疼痛,例如肌肉酸痛和关节痛,有可能是身体里的致炎因子增加引起的。就好像警察局辖区内的坏蛋增加了,警察一时间管不过来,它们就会攻击肌肉和关节,导致发红,肿胀和疼痛。

02. 皮疹

皮肤做为人体的第一道生理防线和最大的器官,时刻参与着机体的功能活动,机体的任何异常情况也可以反应在皮肤表面,皮疹就是炎症引起的皮肤疾病,例如湿疹或牛皮癣,当致炎因子增多,触及到与这些疾病相关的免疫系统,免疫反应被激活,就会触发皮疹到皮肤表面。其特征是皮肤发红,粗糙和剥落,有时候痒,有时候不痒,反复发作。

03.过多的粘液产生

如果总是需要清嗓子或拧鼻涕,有可能是发炎了!当发炎时,粘膜会产生浓稠的痰液,以保护呼吸系统内壁的上皮细胞,从而导致咳嗽,打喷嚏和流鼻涕。

04. 低能耗

尽管每晚有充足的睡眠,仍然会感到很疲倦,这是因为我们的身体在抵抗慢性炎症。当人体长期发炎时,我们的免疫系统会一直保持活跃,警察局会持续工作,加大警力加班加点的处理致炎因子。反过来说,慢性发炎增加了对细胞能量的需求,免疫细胞需要不断增加来对抗致炎因子,这就进一步加快了人体能量的消耗。

05.消化不良

常见的消化问题包括腹胀、腹痛、便秘及大便稀疏也可能提示炎症。整个人体的慢性炎症可导致肠道渗漏综合征或肠渗透性,这可导致细菌和毒素通过肠壁“泄漏”到身体的其他部位,也就是致炎因子流窜作案。“ 漏泄的肠道 ”会进一步加剧持续的全身炎症,并导致消化系统症状,如腹胀和肠蠕动不规则。

3. 可以做哪些针对性的检查?

除了上述症状以外,还可以根据医院检查数据来判断是否有慢性炎症:

1. 白细胞计数

白细胞计数是单位体积血液中所含的白细胞数目,是人体免疫系统的重要组成部分,高白细胞计数表明免疫系统已激活并正在努力抵御感染或伤害,长期升高的白细胞表明免疫系统经常超速运转。当人体的炎症升高时,白细胞计数会随之升高,而成年人正常范围内的白细胞计数在每微升4,000至10,000之间。

2. 红细胞沉降速率(ESR)

红细胞沉降速率(ESR)简称血沉,是红细胞在血液样本中沉降速度的量度。由于红细胞通常沉降缓慢,因此血沉变快可能表明人体在发炎。男性的正常范围为0至22毫米/小时,女性为0至29毫米/小时。

3. 超敏c反应蛋白(hs-CRP)

超敏c反应蛋白(hs-CRP)是响应体内炎症而产生的一种蛋白质,当体内发生特定的损伤或感染时,hs-CRP的水平升高;如果存在诸如IL-6(白介素-6)之类的炎性酶,hs-CRP的水平也会同时升高。重要的是hs-CRP值高的人不仅会发炎,而且患心血管疾病的风险也会提高,而hs-CRP值低的人则具有较低的风险。hs-CRP的典型实验室范围是0到3.0 mg / L。

4. 如何干预慢性炎症?

急性炎症犹如一场大火,而慢性炎症就好比小火慢炖温水煮青蛙。因为慢性炎症的症状不明显,很多时候我们不是特别在意,可是慢性炎症就好比各种疾病的温床,我们需要时刻提醒自己,养生保健的一个核心的核心就是“降低体内的慢性炎症”!

自身免疫性疾病有哪些诱因?

自身免疫疾病的发病原理就是自身的免疫系统攻击自身细胞所致,是免疫失衡导致的。如常见的荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎,到严重影响健康的风湿和类似风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肌炎、银屑病、肾病,这些都是属于自身免疫疾病的范畴。自身免疫疾病目前来说没有很好的方法来治疗,一旦发病或形成慢性疾病就很难治愈,所以预防减少发病几率就很重要了。

我们的免疫系统要处于平衡状态才不会发生问题,而不是免疫系统越强大越好。在免疫细胞里,有负责抑制免疫冲动的细胞,如淋巴系的CD8,粒细胞里的嗜碱性粒细胞,都有抑制免疫系统冲动的作用(还有更复杂的机制来保持免疫平衡,这里只介绍被发现的机制)。所以许多因素可以影响到免疫系统的自身平衡吗,导致诱发自身免疫疾病的可能。

这里简答介绍自身免疫疾病的几个常见诱因

1、遗传因素

这个我们无法改变,但我们可以改变其他的因素来预防或减少自身免疫疾病的发病几率。

2、不良生活习惯

不良的生活习惯会导致免疫系统发生紊乱,如熬夜、缺乏运动、缺少室外活动等等。这些因素会导致内分泌、植物神经系统紊乱,继而引起免疫系统发生紊乱从而导致自身免疫疾病的发病。

3、食物因素

经常吃刺激性食物、酗酒、高热量高添加的饮料、添加剂过多的食物、抗生素或农药残留过多的食物、接触污染物等等。这些物质会在体内引起免疫系统过激反应,或是引起抑制细胞的功能受损,不能抑制免疫系统的过激反应而发病。

3、精神心理状态

不良的精神心理状态,精神状态长期处于不良情况下,如紧张、焦虑、烦躁、忧郁等等不良精神状态,会影响内分泌系统和免疫系统,内分泌系统反过来也会影响免疫系统,导致免疫系统失衡而发生过激行为。

4、过于洁净

随着生活水平的提高,现代人的生活越来越洁净了。好处是传染性疾病发病大大减少,坏处则是人体接触的自然物质越来越少,导致对很多代常见物质过敏。但怎么解决这个问题,适当的户外活动可以解决,实现让人体接触这些物质,让免疫系统适应这些物质,那发生过敏的几率就会减少(类似于提前的脱敏疗法吧)

5、食物、用品和药物使用的多样化

在古代,人类的食物和药物品种匮乏,人体早已适应,不会引发免疫过激的反应,但现代人能接触的食物、用品和药物越来越多,也就是过敏源越来越多,这让很多人发生免疫过激的几率增加,导致自身免疫疾病发病率增加。

所以,对于新接触的物质,先要试一试看看自己是否过敏。低剂量的过敏源人体有时候会逐渐适应从而不再过敏,但一次性大量的过敏源会引发过敏反应,甚至是严重的过敏反应。像我们在用心化妆品之前先在手腕不少许涂抹看是否过敏就是一个很不错避免过敏的方法。

6、区分是否自身免疫引起的症状

人体对许多物质反应并不都是过敏,有的是一种应急反应或是刺激性的反应,或是植物神经功能紊乱,这些引起的症状也很像免疫疾病。如牛奶的乳糖不耐症,遇冷刺激皮肤产生的丘疹等等。

7、脐带间充质干细胞可以调节免疫功能

我曾经用脐带间充质干细胞干细胞治疗过多例自身免疫疾病,利用的技术脐带间充质干细胞调节免疫功能和修复受损组织器官的功能。脐带间充质干细胞可以调节紊乱的免疫功能,在红斑狼疮、类风湿性结节、皮肌炎、银屑病(牛皮癣)等方面取得了巨大的成功,不但阻止病情进展,还促使受损皮肤、结缔组织、肾脏细胞、骨髓造血细胞得到恢复。比如许多红斑狼疮和银屑病患者皮肤恢复的就非常好,与正常皮肤从外表到功能相同。

自身免疫疾病随着生活过于“现代化”而越来越普遍,也越来越难治疗。有时让自己回归简单的生活,注意饮食作息,比过度依赖药物的效果好得多。

By CcVx91荣亚琦孙涵薀

刚需房断供潮已经来临

中国房地产终于迎来断供潮:

  招商银行12月起诉576人,本月起诉8.9万房贷违约断供人

  民生银行12月起诉37人,本月起诉2.3万房贷违约断供人

  上海银行12月起诉586人,本月起诉8161房贷违约断供人

  兴业银行12月起诉651人,本月起诉7.3万房贷违约断供人

  一时间,把房主房贷断供这个话题推向了高潮。

  疫情当下,经济形式不好,高杠杆买房终于要暴雷了吗?上述两个数据,目前来看没有可靠来源,不过在一堆评论中,我们可以发现,这些引起了一帮断供的业主或者房贷有困难的业主们的共鸣:

  @比目鱼北京分鱼:我已经是了,当时230万买的燕郊某小区,贷款130万,还了1年多。断供起诉拍卖了101万,亏了首付和税费中介费以及还进去的10万共150万,现在房没了,还欠着银行26万,中间诉讼费被执行走2万,唉,当然也已经限制消费了。(有评论指出:等价于花150万租了一年房 太黑了)

  @蜂蜜土豆泥 :又想起别人说的话,大家都以为自己是骆驼祥子,努力拉车就能买上属于自己的车,就能过上自己想要的生活,[伤心]生活太难了

  @台湾烤肠一块五两根:去年年底在上海上的车,一个月还2.5,靠着公积金把今年熬过去了,明年还不知道怎么样呢,行业不太景气,按照正常的薪酬递增覆盖房贷没问题,但这个疫情影响的每个月全部收入加上公积金刚够还贷款,愁死了。

  @我是炒面章鱼烧 :不要加杠杆!买房暴富的时代过去了,疫情短期内不会结束,以后经济只能越来越差!手里一定保持现金流!

  @爱夏天的秀秀:睡不着,越看越焦虑

  @想念青峰:我买房的时候就本着我现在有多少本金和还款能力预估的,没考虑以后也许会涨薪什么的,但是买的房子不好,还是商住,也跌了不少,但还好是刚需,自己住了

  @雪碧雪碧雪碧还有美年达:花了110万买的燕郊,现在腰斩到55万了。还没住过两天,为了这套破房子操碎了心。

  @钻在钱眼儿里的小小小boss:32岁,也是贷款300万,月供18000,这还是首付给了五成。在一线好像月供2万左右很正常。但真的怕出变故导致收入减少,又要还贷又要养娃,各种支出。好在还有一套还清贷款的,真要出问题,卖掉还就没压力了。老公还想卖掉上更大杠杆买另外的,坚决不干。收入好的时候觉得手到擒来,出变故就两眼一抹黑了

  断供的后果有多可怕:你还敢断供吗?

  然而,对于一大帮想躺平或者说着“大不了断供”的人来说,轻易选择的断供后果非常可怕。

  断供之前,房主每个月可能还还着银行贷款的利息;如果断供还会因为被判决,需要承担的利息、罚息、案件受理费、保全费以及还有银行委托的起诉律师费。即使是上诉可以,他还需花费一笔费用,且难有改判可能。

  如果耍赖,银行会申请冻结你名下所有的财产,车、房、存款,统统都会用来抵债。且,从此这位房主会进入了失信人名单。也就是老赖,你以后想坐飞机高铁,高消费统统会被限制。

  有网友整理了一份更详细的内容:

  1、房子会被银行低价拍卖,拍卖后如果不足以偿还银行的贷款本息,银行还有权利向你追债

  2、首付款、月供、契税、维修基金、装修费等各种已支出费用全部打水漂

  3、法院的执行费用以及律师费、诉讼费、保全费等费用也需要断供者承担

  4、个人信用将受重创,基本是银行的黑户了

  这几年,特别是前两年,不管是资金账户良好的人群,甚至是刚需客户,都抱着“自住+投资”的概念去买房,投资心理已经成为买房人的共识。然而事实是,楼市下行,已经不是所有房子都能“赚钱”了。此前,超杠杆买房的一批人,在此刻的浪潮当中,尤其显得无力。

  当然,出现这种情况,也不光是楼市下行。经济形式转变,大部分企业倒闭,员工降薪被裁员,在此前几年风光大好的时候,往往没有想到这一些。

  有网友评论,我们一直以为我们能活到八九十岁,现实可能是五六十岁就到头了。谁也想不到未来的形式,转好,楼市有可能还会回暖,转不好,大家只能跟着经济形势随波逐流了。

  然而,值得一提的是,“超杠杆的危险行为,觉得赌博楼市一定赚钱的”,不管在前几年还是未来,都是不可取的。那些“大不了断供”的人,基本都处于这几种状态。

  4年的时间,法拍房的数量增长186倍?

  今年以来,有关法拍房的消息越来越多。

  近期,我们自媒体就发声很多关于法拍房,有的低于市场预期很多的住宅,特别是一些此前热门的楼盘或者学区房,得到一批网友的关注。

  同时,我还注意到,目前司法拍卖网上,光是住宅的房子就有近172万套。而有网友列出数据显示:4年的时间,法拍房的数量增长186倍!

  2017年,法拍房的数量为9000套;

  2018年,数量为2万套;

  2019年,数量为50万套;

  2020年,数量为120多万套;

  2021年,截至12月中旬,已经超过了168万套。

  去年12月中旬,有机构数据显示,全国31省市司法拍卖住宅数量总计超过了160万套,创下历史新高!

  其中,江苏省以20.99万套位居第一,浙江17.93万套居于第二,河南、广东、山东分别排第三、四、五名。

  不过关于法拍房的数据,也有业内反驳过:毕竟法拍房很早就执行了,而司法拍卖网站也就是近些年开始广泛用途和传播使用的。数据当中,有此前房屋的填入数据,不仅仅是近期新增的。

  但,我们也不得不看到,确实也有很多人因无力偿还贷款,导致法拍房数量激增。

  那么,在南京买房赚多少钱能够稳住?上周,我们统计了南京各板块的新房均价,我们按照全市最高均价和最低均价,户型建面100平,首付3成后的纯商业贷款(6.25%),30年来粗略算。

  在南京买房至少每月还款4858元-37497元。

  有些城市的整体房价还算稳健,一些偏远区域确实也出现卖不动,甚至几年没涨的现象,但至少房价拦腰斩的可能还确实比较小。不管怎么样,买房还是量力而行,不然后果就太严重了。

断供经历不堪回首

最近,一个河北廊坊燕郊镇断供者自述断供亲身经历,在网上流传。

今年上半年,还有个在燕郊购房的人,表示要把自己40平米的房子白送给他人,当时也是颇为吸引眼球。

在房价问题上,燕郊应该是全国最受关注的一个镇。燕郊是否存在断供潮?燕郊还有未来吗?

01

断供是人生的巨痛

这个断供者,今年35岁,2017年在燕郊置换了一套140平米的三居,总价426万,贷款298万,每月月供16800元。目前还款总金额806400元,但是他还不起了。

这套房子,市场价大概还值235-240万元。如果卖掉房子,不仅首付、80万元月供全部赔进去了,还需要倒找银行40万元。于是他觉得,如果断供,房子不要了,给银行算了,也是合算的。如果他真的断供成功,那么他前后赔进去200万出头,把他35岁以前的积蓄全部赔进去了。

但他没想到的是,银行把他告上了法庭。这官司他当然是输了,其后果是,他还要额外承担利息、罚息49908元,案件受理费15389元,保全费5000元,中国银行委托的起诉律师费122620元,高达192917元。

除了承担这么多的额外费用,他还会上失信人名单。用他自己的说法,那“几乎失去了一切”。所以他劝告:“买房一定要量力而行,想要甩给银行,没有可能的。”如果买了,千万别有断供的念头,“告诫各位别冲动,砸锅卖铁也要还。”

这位断供者的经历也是给旁人提了个醒,不要以为房价下跌太狠,“大不了首付不要了”。银行可要比你精得多,那不是“首付不要了”能解决的。

1997年东南亚金融风暴,香港房价暴跌,许多人断供,当时李嘉诚就劝说香港人,要继续还贷。可能李嘉诚也知道,普通人斗不过银行吧。当然,长远来看,坚持还贷的人,能盼到香港房价回暖的一天。

以往,网络曝出断供的新闻,许多人幸灾乐祸:

“谁让你们炒房的,活该!”

“让断供潮来得更猛烈一些吧!你们断供了,我正好接盘。”

……

而这个人的亲历自述让人们看到,断供者,并不一定就是炒房者。其中大部分人,是跟你我一样的普通人,为了一份普通的生活而奋斗、挣扎。如果不幸被时代的灰尘砸中,连卑微的梦想也会成为奢求。

所以,千万不要对断供者幸灾乐祸。

燕郊是一个独特的地方。它本来是河北一个不知名的小镇,但是,历史的机缘下,无数来到北京、希望让自己生活更美好的年轻人,选择把自己的住房梦安放在这个小镇,使得这个小镇变成天下知名。

当时,北京推出“9·30新政”,许多外地年轻人瞬间失去购房资格。但是,他们不愿意就此放弃自己来到北京奋斗的初心,于是把购房的目光投向环京地带。

燕郊相对来说,交通比较便利,政策也比较宽松,还有“通州与北三县统一规划”(燕郊属于北三县中的三河市)的远景,自然成了在北京谋生的年轻人的首选。所以当时燕郊的房价,从1万多快速涨到3万多。

当时许多人习惯性地嘲笑,“资本在炒燕郊的房价了”。可是,从这些年轻人的角度看,他们来到北京,为北京贡献生产、服务、税收,然后只想卑微地在靠近北京的地方买个房,他们的选择有错吗?当然,后来的环境变化,是他们预料不到的。

例如,媒体报道,有个叫王强的东北年轻人,在北京街角开了家迷你超市,生意冷清。他就在燕郊买了房。平时,他会跨城跑出租,拉着年轻人在北京与燕郊之间来回。他说,自己是“燕郊人”。他燕郊房子的价格,至今也没回到买时的价格。

由于年轻人聚集,燕郊从一个原来的破旧小镇,变得逐渐繁华。燕郊,抓住了机会的上半场,可惜,却迎来了一个不景气的中场。目前,还不知道下半场会怎样结局。

至少,从媒体报道来看,燕郊断供,还是零星的暂时还没有形成“潮”。希望燕郊能走出困境,不要成为年轻人的梦断之地。

02

全国房价还有回暖的希望吗?

燕郊是全国的缩影。房价下跌,使许多人处在煎熬之中。因为房地产市场,从来就对经济影响巨大。许多人的工作与房地产相关,房子还是许多小微企业主融资发展的最佳抵押品。

可以说,房子某种程度上,也算是一种货币。它的不景气,影响的不只是购房者,没有购房的人也同样大受影响。

例如,最近许多开发商陷入停工、债务违约等困境,就影响了许多建筑工人的生计。

许多人一厢情愿地以为,断供潮来了,他就能买到便宜房子。

但是想想看,鹤岗房子几万块钱一套,也没见你去买;燕郊有人断供了,也没见你去接盘。为什么?

因为,一旦真的出现断供,那就意味着,人们对未来收入的预期,不那么乐观。连工作都不好找了,你还敢去接盘?

那个燕郊断供者说,之所以还不起月供了,“有自己的原因,有大环境的原因”。

人们买房子,从来就不只是买一个睡觉的地方,他们买的,还有一份资产的未来。当这份资产价格下跌,它反映的信息是许多方面的,绝不仅是房价一个方面。

所以,历史事实是,断供潮从来没有让普通人买房更容易。东南亚金融危机、2008年全球金融危机……从来没有任何一次房价大跌会让普通人大规模接盘的。因为大规模断供潮就是经济危机的一部分,深陷经济危机的普通人哪里还有余钱再买房抄底呢?

By 李心舟邓新华

什么是基因治疗

基因治疗的创新改变了病人的护理方式,这种药到病除的治疗方式避免了让患者长期用药。长远来看,基因治疗潜在效益巨大,但是相关基因治疗公司面临着许多挑战,他们也并未充分意识到这些挑战。

近年在治愈由丙型肝炎病毒引发的疾病方面取得了一定的进展,但其他治愈性的小分子或生物疗法还不常见。经过三十年的挫折和不断尝试,基因治疗(将经过外部蛋白编码的核酸植入细胞中,通过恢复或增强宿主基因功能来以改善疾病来的方法)将使治愈性疗法变成疾病管理1的常规方法。

基因治疗,包括体内治疗(将携带正确基因的病毒载体通过静脉注射给携带有缺陷的蛋白质的病人)和体外治疗(通过基因工程的方法修饰细胞再注射给病人)(见图表1)仅通过单次注射就能产生显著的长期的治愈效果,如今正在进入市场。FDA最近批准了诺华的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR T)2Kymriah,之后还批准了吉利德的CAR T细胞疗法Yescarta,用于血液肿瘤的治疗。2017年底,Spark Therapeutics的Luxturna获批,这是第一个获批的体内基因治疗方法,用于治疗一种遗传性视力下降的疾病。此外,AveXis针对脊髓性肌萎缩症的基因治疗,BioMarin针对血友病A的基因治疗,以及Nightstar针对脉络膜血症的基因治疗产品等在其早期数据中呈现惊人潜力,现在已进入关键试验阶段(或已提交上市申请)。

gene therapy modalities

在这些成功的基础上,大型制药公司正在基因治疗领域大举投资(例如,辉瑞与Bamboo和Sangamo达成了基因治疗协议,诺华收购了AveXis,罗氏同意收购Spark)。与此同时,风险投资公司也在持续推动新的基因治疗平台和方法的创建,带动了基因治疗产品线的不断增长(见图表2)。

clinical pipeline

随着科学、临床和制药方面的不断进步,基因疗法将在治疗由特定基因突变引发的疾病方面发挥重要作用。然而,这种新的治疗模式将促使生物制药公司改变传统的商业模式,以便更好地为患者、医疗服务提供方和支付方提供这种新颖但复杂的治疗模式。

基因治疗的商业化挑战

基因治疗的核心价值是单次注射的长期疗效。这种新的治疗方法将为基因治疗公司带来许多独特的挑战。

1. 目标人群的快速减少

基因治疗可帮助恢复宿主基因功能,当然也有患者对治疗的载体(病毒)产生免疫抗体的情况,因此,一般情况下病人只能接受一次基因治疗。换句话说,病人不可重复进行该种治疗,这就导致能接受基因治疗的目标人群减少(见图表3)。随着接受治疗的患者数量不断增加,在特定年份可以接受治疗的潜在患者数量会随之减少。这导致基因治疗需求很早出现峰值,随后则呈现稳步下降的趋势。一旦目标人群消耗殆尽,对基因治疗的需求将主要由当年发病人群来驱动。

gene therapy demand

人们对基因治疗接受速度缓慢,因此需求峰值可能不那么明显,但病人的耗竭却是不可避免的,长期的市场需求还是要靠新发病人群。在某些疾病中,相较于发病人群,患病人群的数量很大,这种情况下,目标病人的消耗所带来的挑战则更大。许多需要基因靶向治疗的疾病都符合这种情况。

相比之下,针对发病人群的病症的治疗对基因治疗(在没有出现新市场或其他竞争的情况下)有更为稳定的长期需求,因为目标人群每年都在更新。不幸的是,除了肿瘤,基因疗法的其他适应症在发病人群中相对较少,这表明目标人群的消耗将是基因治疗面临的一个主要问题。

2. 复杂的市场准入

最近推出的基因疗法的价格低于预估价。例如,Kymriah推出之前,行业参与者预计每个病人(在美国)的治疗费用为60万至75万美元。然而,实际上市之后,每名急性淋巴细胞白血病患者实际支付价格为47.5万美元。Spark的Luxturna能够治疗遗传性视网膜疾病,上市后双眼治疗的实际价格相对较高,为85万美元,而这也低于市场预估的100万美元以上的价格。

支付方不愿意为这些疗法支付高昂的前期费用,一定程度上是由于它们缺乏能证明其长期疗效的记录。在一次性支付模式下,基因治疗的短期成本将由支付方承担,而长期收益则由患者获得,两者之间存在严重的利益不对等。一次性为基因疗法支付的费用是现有治疗标准的三到五倍,支付方往往不愿接受。此外,支付方还担心,他们为病人预先支付的基因治疗费用的价值要远大于病人在保险计划期限内(通常少于5年)的价值。

3. 基因治疗的商业化可持续性存在挑战

接受第一次基因治疗的收入曲线所呈现出的集中式特征表明,由于缺乏稳定的目标人群的基础,基因治疗的可持续增长面临挑战。产品上市几年后目标人群数量就会减少,产品收入自然也会减少。单个基因治疗产品只能带来短期收入,这意味着产品的生命周期管理和其他产品上市的时机至关重要。

要实现增长,就需要在第一个基因治疗产品的收入减少之前,推出另一个收入来源(例如,另一个基因治疗产品)。但这样做有可能出现收入高峰重叠的情况,从而导致大幅增长。然而,保持增长正确的做法是每隔几年再推出一款新产品。生物技术公司要有足够的产品组合或资源才能在几年内相继推出多款产品,这对它们来说是个挑战。除此之外,准确安排后续基因疗法的推出最优时间也是相当有难度的。

基因治疗的关键制胜战略

随着基因治疗领域不断成熟,一系列商业挑战浮出水面,生物制药公司必须作出一系列战略决策来推动增长,获得成功。

4. 适应症的组合策略

如前所述,目标人群的特性可能对未来基因治疗方法产生深远的影响。如果针对的是发病人群为主的病症(能接受基因治疗的目标人群体量主要由发病人群数量决定,而非患病人群的数量),那么该类基因疗法的需求更趋稳定;(相反)如果针对的是目标人群以患病人群为主的病症,那么其需求将在出现峰值之后开始下降。目前,基因治疗的适应症的区别在于是肿瘤还是非肿瘤。晚期和转移性癌症患者的时日无多,因此目标人群体量主要还是由每年的发病人数决定。除了少数确诊几年后就会致死的疾病(如1型脊髓性肌萎缩症)外,适应症为非肿瘤的基因治疗的主体通常都是患病人群。

在适应症为非肿瘤的基因治疗方面,基因治疗公司需要决定是研究罕见的单基因疾病,还是研究由一系列突变导致的疾病或是病因不明的疾病。出于技术层面的考虑,目前基因治疗研究工作主要集中在单基因遗传病上。然而,新平台的出现或竞争加剧可能促使基因治疗公司考虑研究目标人群更多的疾病,尽管这样的策略存在更多技术障碍。

基因治疗公司想要研究什么样的适应症组合都无可厚非,最重要的是要了解所选择的适应症是否能激发后续其他适应症的市场,并考虑目前和未来的竞争环境。最终,生物科技公司应该找到相对于其他同类公司在研究上更有竞争优势的适应症。

5. 技术风险多样化策略

大多数基因治疗的生物技术公司都是围绕一个核心技术平台(例如,可被器官较好吸收的新型的病毒衣壳载体)成立的。然后,大多数公司将该核心技术平台优先应用于容易治疗的适应症,从而尽快降低技术风险。公司所选择的适应症往往具有共同特征。这些疾病的共同特征由原有核心技术平台决定。但是,这种做法会让技术平台暴露在风险之中,一旦有负面事件产生时,公司整个基因治疗研究都会受到影响。早期的基因治疗公司往往没有其他的方法来规避这种技术风险。然而,一旦技术平台开始展现出发展潜力,管理者们就会想办法创建相似或相关联的平台,以分散风险,实现机遇最大化。

基因治疗公司可以选择开发体内和体外的各种病毒载体或技术,真正难的部分是确定扩展新技术平台的时间,平衡初始核心平台和新平台之间的资金,以及决定是在公司内部开发还是从外部获取新技术。更重要的是,技术相关的战略决策应该和适应症组合策略保持一致,从而保证公司的战略发展方向不发生偏移。

6. 报销模式的创新策略

基因疗法的商业模式和传统生物制药不同。如上所述,患者获得的长期利益和支付方的短期成本之间并不对等。解决报销中的这种利益错位是基因治疗面临的最大挑战之一。虽然相关公司已经开始行动(例如,Alliance for Regenerative Medicine; Express Scripts, BioMarti和Spark之间的积极讨论),但是目前最优的基因治疗报销模式还未出现,也不清楚是否会出现针对特定适应症、特定基因治疗方法或特定地区的报销模式。

无论如何,基因治疗公司需做出一系列与新型报销模式相关的决策。首先,他们是否有意愿寻找基因治疗的新型报销模式?其次,他们是否想要引领这些商业报销模式的发展? 第三,什么时候是让利益相关者参与进来的最佳时机?基因治疗公司应尽早讨论这些问题,以确保自身的最大利益。

7. 自力更生还是依靠外包

许多领先的基因治疗生物技术公司已经建立了完善的设施。这一点在药品生产行业表现得最为明显,由于外部(外包行业)缺乏相关的专业知识,同时出于保护公司的知识产权和商业机密,BioMarin和AveXis等公司都对自己的生产能力进行了大举投资。然而,从小分子疗法和抗体的例子中我们可以看到,随着众多外包研发和生产公司的成熟,外部的药品生产能力有可能会在基因治疗行业中发挥关键作用。许多公司(如Brammer [Thermo]、Paragon [Catalent])已开始在这一领域进行投资。最终,投资组合的广度、技术的独特性和高质量外部生产供应等一系列综合因素将会决定基因治疗公司的发展走势。

此外,考虑到市场对商业和医药人员的需求下降,基因治疗公司可选择外包这些部分。随着各种基因疗法进入市场,这种外包的方式将会越来越重要,并进一步塑造基因治疗行业。

总结

基因治疗是一种通过单次注射就可以获得长期疗效的治疗方法。由于基因治疗的市场需求周期短,基因治疗的短期成本与患者的长期获益不对等,基因治疗将会给当前的生物制药行业带来挑战。制定相关的战略来应对这些挑战对于基因治疗的持续发展至关重要。

中国基因治疗行业研究

2022年1月7日,中国国家药监局药品审评中心公示,诺华旗下治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的AAV基因治疗药物Zolgensma在中国递交的临床试验申请已获得临床试验默示许可,Zolgensma的目前定价为212.5万美元,被喻为制药史上单价最贵的药物,此前Zolgensma已经在全球近40个国家和地区获批。与此同时,国内基因治疗势如破竹。2022年1月18日,纽福斯治疗ND1突变引起的Leber遗传性视神经病变LION的基因疗法在美获批临床;2022年1月26日朗信生物AAV2-RPE65基因治疗制剂临床试验申请获CDE受理。

作为疾病的“治本”疗法,基因治疗正成为新药研发的下一个风口。本文就基因治疗的概念、发展历程、递送方式、上市产品、国内外产品管线布局及市场机会进行讨论。

一、基因治疗简介

基因治疗是指通过修饰或操纵基因的表达以改变活细胞的生物学特性,从而达到治疗目的的治疗手段,主要作用机制有正常基因替换致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修饰的基因等方式。随着基因治疗技术的不断发展,临床研究的不断深入,基因治疗已为多种难治性疾病提供了新的治疗策略。基因治疗药物包括被批准的质粒DNA、反义寡核苷酸、小干扰RNA-脂质复合体、病毒以及遗传工程细胞治疗产品。


图1 基因治疗的分类

根据基因治疗药物使用方式,可分为体内治疗和体外治疗。


图2 体内基因治疗和体外基因治疗

自1998年FDA批准首款基因治疗产品Vitravene,至今已有20余个基因治疗产品上市(其中Vitravene和Glybera已撤市)。


图3 已上市基因治疗药物

基于RNA的基因疗法已有柳暗花明又一村:siRNA药物的诞生之路(上)、 柳暗花明又一村:siRNA药物的诞生之路(下)、日出江花红胜火:mRNA疫苗行业研究三篇行业介绍,本文将着重介绍基于DNA的基因治疗。

二、基因治疗药物的递送

除了少量以电转的方法实现递送的企业之外,绝大多数的基因治疗企业都面临基因治疗药物递送方法的问题。常用的基因治疗药物递送载体包括病毒载体和非病毒载体,其中病毒载体是目前主要采用的递送载体,临床试验中约有70%的基因药物为病毒载体。

2.1
基因治疗药物的病毒递送策略

近年来,基因治疗药物的病毒载体因其高转染效率和稳定的转基因表达而在体内和体外得到广泛应用。常用的病毒载体包括腺相关病毒、腺病毒、慢病毒和逆转录病毒。腺相关病毒、腺病毒、非病毒载体等常用于invivo(体内直接转移),而慢病毒、腺病毒、逆转录病毒等常用于exvivo(离体递送)。

根据2021年12月3日CDE颁布的《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则(试行)》,具有基因组整合活性的载体(例如γ-逆转录病毒和慢病毒载体)和转座子元件建议观察不短于15 年;可以产生持续感染、或有潜伏再激活风险的细菌或病毒载体(如单纯疱疹病毒)建议观察15 年或至数据表明不再存在任何风险(感染或再激活);腺相关病毒载体建议观察5年或至数据表明不再存在任何风险。根据该指导原则,腺相关病毒(AAV)载体安全性风险最小,观察时间最短,与此趋势一致,AAV也是目前应用最为广泛且最为重要的基因治疗病毒递送载体。

表1 不同病毒载体对比



2.1.1 腺相关病毒(AAV)

AAV是一种无包膜双链DNA病毒,具有良好的生物学特性、遗传稳定性、低免疫原性、高基因转导效率和大规模易用性。已经有几款使用AAV载体的药物相继获批。2012年获欧盟批准上市的Glybera是第一款获批的AAV药物;随后在2017年,美国FDA批准了SparkTherapeutics的Luxturna上市;2019年美国FDA又批准了诺华旗下AveXis的Zolgensma上市。


图4 重组AAV载体介导转基因表达

AAV有9种常见的血清型AAV1~9,还存在AAV10、AAV-DJ、AAV-DJ/8等血清型,不同的血清型对组织或器官有着不同的亲和性,其中AAV2、AAV3、AAV9源自人类本身,是迄今研究最为彻底、应用最为广泛的腺相关病毒载体。在小鼠肝脏转导效率影响的实验中,发现效率最高的是AAV8血清型载体;AAV9型病毒载体能够有效转染中枢神经;在视网膜的转染实验中,AAV5血清型载体转染效率优于AAV2血清型载体;在对肌肉组织进行基因治疗时,AAV1和AAV7型血清型载体要优于AAV2、AAV3、AAV4、AAV5血清型载体。

表2 不同血清型AAV载体对比

但是AAV的封装限制只有4.5kb,制作过程复杂,成本高,所以AAV载体的应用有一定的限制。日前,利用蛋白质剪接技术开发下一代基因疗法的生物技术公司SpliceBio宣布完成了5000万欧元(约合5700万美元)的A轮融资。他们将要递送的更大的基因拆分并包装到两个AAV载体上,在递送后通过分裂内含肽(SplitInteins)将其重新组装成完整的全长蛋白,从而突破AAV基因治疗的主要障碍。内含肽的方法为AAV载体改造提供了新的思路。


2.1.2 慢病毒(LV)

LV是基因治疗中广泛使用的基因递送载体,可在高度分化的转导细胞中稳定整合并长期表达。LV是由单链RNA组成的球形结构,封装体积约为8kb。LV主要用于离体基因治疗方法,使用基因修饰的造血干/祖细胞治疗各种遗传疾病,或使用基因修饰的T 细胞(如CAR-T 细胞)进行癌症免疫治疗。目前有一百多项使用LV 的基因治疗试验正在进行中,几种基于LV 的基因治疗药物(Zynteglo、Kymriah、Abecma)已获得上市批准。

整体上来说,慢病毒感染体系完整保留了原本逆转录病毒高表达效率和长表达时间的优点,并且在感染能力上有了巨大的提升。但是这并不代表着慢病毒体系的绝对安全。慢病毒在继承逆转录病毒优点的同时,也继承了其随机插入的不稳定性。Bluebird用于治疗镰刀状细胞贫血症(SCD)的产品LentiGoblin发生了安全性问题,在该产品的1/2期临床研究中,有两名患者分别确诊了急性髓细胞白血病(AML)和骨髓细胞异常增生症(MDS),导致该药正在进行的一系列临床研究也因此宣布暂停。这一事件同时也影响到了Bluebird的其他产品,其已经上市的Zynteglo因为与LentiGoblin使用了同样的慢病毒载体也因此被暂停销售。GSK的Strimvelis可能导致了一名患者的白血病。Strimvelis最早在2016年获欧盟批准,用于ADA-SCID的治疗,Strimvelis的销售也因安全性问题被暂停。

LV可通过基因组整合实现长期表达和低免疫原性,这对于临床研究和应用非常重要。因此,LV已成为基因治疗中一个很有前景的选择。尽管存在插入突变、低滴度、高成本等诸多挑战,但LV治疗在白血病、血友病、帕金森病等多种疾病上已取得突破性进展。未来,在提高其治疗用途的安全性和转导效率之后,新一代的LV应该有望成为人类基因治疗的医疗产品。

2.2
基因治疗药物的非病毒递送策略

尽管病毒载体通过细胞转导有效地传递基因治疗药物,但它们的高免疫原性和高突变风险等安全问题也限制了它们的临床转化,非病毒载体的巧妙设计弥补了基因治疗药物的缺陷。非病毒递送载体可以根据材料的来源分为合成纳米载体和内源性纳米载体。常用的非病毒递送载体包括脂质体纳米粒(LNPs)、外泌体等。


2.2.1 LNP

LNP是由磷脂生物分子定向形成的,可以包裹脂溶性和水溶性药物,通过与细胞膜融合将遗传药物输送到体内。LNP具有药物靶向性和良好的生物相容性、降低药物毒性、克服耐药性、促进内体逃逸等优点.因此,LNPs已广泛应用于基因治疗药物的递送,其中Lipofectamine™、TurboFect™和Stemfect™已实现商业化。由带正电荷的两性化合物和中性脂质形成的阳离子脂质体是传递基因治疗药物的主要力量。阳离子脂质体携带的正电荷可以与靶基因上的负电荷相互作用形成稳定的复合物并且增加循环时间从而提高转染效率。为了提高基因治疗药物的递送效率,大量经过巧妙设计的脂质体非病毒载体开始出现,包括外泌体-脂质体杂化纳米颗粒、DOTAP脂质体,透明质酸修饰的阳离子niosomes。


2.2.2 外泌体

外泌体是细胞分泌的一种纳米级(40-100nm)的囊泡,在细胞间物质运输和信号通讯中发挥着重要作用。外泌体具有与细胞膜相似、体积小、带负电、避免吞噬作用、产生免疫逃逸、延长循环时间、穿透深层组织等优点。由于不同细胞来源的外泌体的潜在生物学功能差异较大,因此外泌体的来源存在争议,存在促进肿瘤生长和免疫抑制的风险。Gyorgy等人构建了外泌体AAV通过将外泌体与腺相关病毒偶联来进行载体。引人注目的是,exo-AAV9转导了几乎 95%的内毛细胞(IHC) 和外毛细胞(OHC)。常规AAV1-GFP 载体转导约20% 的IHC 和OHC,而exo-AAV1-GFP 转导高达65% 的IHC 和50% 的OHC,表明exo-AAV1-GFP 比常规AAV1-GFP 更有效,并且它可能是一种重要的耳聋转基因载体。外泌体用作封装基因药物的膜,具有高封装效率。

三、基因治疗的研究进展

全球在研的基因治疗临床试验均集中在肿瘤和感染性疾病领域,正逐步拓展至其他疾病领域未被满足的临床需求。根据ClinicalTrials.gov的临床试验来看,2015- 2021年,全球正在进行的基因治疗临床试验中有超过一半针对肿瘤治疗,目前基因治疗已在多种疾病中取得突破性进展,现将部分进展列举如下。

3.1
A型血友病

BioMarin公司的valoctocogeneroxaparvovec(BMN270)采用了AAV5载体。其I/II期临床的3年随访结果显⽰,VIII因子在体内展现出了持久的表达,6x1013vg/kg队列的6位患者治疗三年后的平均年化出血率(ABR)从入组前的16.3降至0.7,降幅高达96%,且所有的患者都不需要进行预防治疗。正在进行的III期临床也展现出了同样优异的结果。

Spark的SPK-8011则采用了生物工程AAV衣壳Spark200。其I/II期临床结果显示,12名患者出血事件和需要传统治疗频率降低97%,但是即使高剂量组7位患者的FVIII号因子平均值也只达到正常值的22%,这主要是因为两个患者产生免疫反应令FVIII因子水平降低到5%以下。虽然SPK-8011也几乎达到“痊愈”标准,但是其疗效与安全性均劣于BMN270。

Sangamo的SB-525采用的AAV6载体在ASH2019年会上公布的结果显示3*1013vg/kg剂量的5名患者中,过5-7周可以达到正常FVIII因子水平,且前两名患者在37周和44周时仍然保持稳定的FVIII因子水平,疗效持久。Sangamo/辉瑞也即将开展SB-525的III期临床。

3.2
B型血友病

Spark/辉瑞的SPK-9001的I/II期临床结果显示,患者在接受SPK-9001治疗后,FIX活性水平范围在第6周时为正常表达水平的14%至68%,在第8周时为16%至78%,在12周时为14.3%至76.8%(平均为35.5%),并使年出血率降低了97%,正在开展III期临床。

uniQure的AMT-061则采用了AAV5载体。早期结果显示,给药后6周,3名患者的平均FIX活性水平为正常值的31%,处于III期临床。

3.3
黑色素瘤

安进的Imlygic于2015年10月被FDA批准在美国上市,它是一款针对局部不可切除的黑色素瘤的基于单纯疱疹病毒的注射型基因药物,它能够引起局部炎症,导致癌细胞的死亡。同时,它所表达的人类GM-CSF蛋白能够有效的聚集树突状细胞,从而增加抗原展示,以引起周边CD4+、CD8+T细胞的免疫反应,继而对肿瘤细胞起到破坏的作用,形成了一个消灭癌细胞的正循环,达到一次或少次用药即治愈的效果。

3.4
杜氏肌营养不良症

Sarepta/Roche的SRP-9001采用了AAVrh74载体递送micro-dystrophin基因,正处于临床II期。初步临床结果显示,在接受单剂量2.0*1014vg/kg的SRP-9001静脉给药后,患者肌肉纤维中能检测到微肌营养不良蛋白,同时显示出NSAA分数的功能改善。基于此优异结果,FDA于2020年7月授予了SRP-9001快速资格认定(FTD)。

辉瑞的PF-06939926采用了AAV9载体来递送mini-dystrophin基因,已开展III期临床,9名患者中有3名出现了SAE,其中有一例患者出现了肾损伤,曾短暂暂停了临床试验。

SolidBiosciences的SGT-001则采用了公司筛选得到的AAV- SLB101载体来递送micro-dystrophin基因,AAV -SLB101在人类骨骼肌细胞体外实验中显示出了优于AAV9的基因转导效率。SGT-001正处于临床II期,但是临床中曾两次出现了比较严重的肾损伤副作用,因此目前临床遭到了FDA的叫停。

3.5
遗传性视神经病变

GenSightBiologics公司的AAV2-ND4目前正处于III期临床,采用了AAV2载体递送ND1基因到患者眼部,用于治疗由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变。

3.6
X-连锁视网膜色素变性

目前正处于临床II/III期的NightstarTherapeutics公司的NSR-RPGR,用于治疗X-连锁视网膜色素变性。NSR-RPGR采用了AAV8载体,在2021年1月公布的中期I/II期临床数据结果显示,一部分患者的病情得到了持续3到6个月的改善。

MeiraGTx公司的AAV-RPGR也是一款用于X-连锁视往膜色素变性的基因疗法,其采用了AAV2载体,正处于I/II期,在2021年7月份公布的初步结果显示出积极疗效,将支持AAV-RPGR进入III期临床。

3.7
无脉络膜症

Spark公司的SPK-7001用于治疗无脉络膜症,正处于I/II期临床,其早期结果优异,已获得了孤儿药资格认定。

3.8
转甲状腺素蛋白淀粉样变性

IntelliaTherapeutics和再生元(RegeneronPharmaceutical)体内基因组编辑候选疗法NTLA-2001用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性,其最新发布的I期临床试验数据结果表明所有的给药剂量都耐受良好,目标蛋白的血清水平分别取得平均86%和93%的降低。在所有四个剂量组中,水平降低的程度也呈现给药剂量的依赖性。

四、国内外基因治疗公司布局

根据再生医学联盟(Alliancefor RegenerativeMedicine,ARM)的数据,在2021年,基因治疗行业的投资总额达到了约115亿美元,国内外多家公司布局基因治疗领域。

表3 国外知名基因治疗公司布局

表4 国内知名基因治疗公司布局

五、面临的机会和挑战

基因治疗让我们能够治疗“无法治愈”的疾病,也为其他疾病带来新的治疗思路。目前基因治疗的主要应用场景是治疗罕见病,随着AAV递送系统不断成熟,基因治疗“⼀次给药”的特性对病⼈吸引力越来越大,越来越多的在研管线将应用场景从罕见病拓展到常见病。然而,作为一种“革命式”的新型疗法,基因治疗也面临诸多挑战。

虽然大部分基因疗法在临床上展现出了较好的耐受性,但是仍有部分产品在临床上出现了严重副作用,UniQure、Bluebirdbio,以及最近的AllogeneTherapeutics都报告了癌症或基因异常病例,导致研究暂停和被调查,安全仍是基因治疗需要注意的首要风险。此外,目前超70%基因递送药物均采用AAV载体递送,由于AAV基因组不会整合进基因组,因此AAV递送的基因有可能会随着细胞的分裂、死亡或者其他原因不断被稀释从而导致疗效不能持久。所以基因疗法的耐久性问题也一直备受关注。

进入2022年,多款基因疗法拟推进上市。蓝鸟生物的2款基因疗法(分别用于治疗B型血友病和一种罕见的脑部疾病),目前正在接受FDA的审查,目标决定日期为今年5月和6月。在获得A型血友病基因治疗的更多数据后,BioMarin计划很快与FDA接洽,重新提交上市申请。其他公司,如CSLBehring和PTCTherapeutics,目前也计划在2022年向FDA提交其基因疗法的上市申请。基因疗法因其光明前景和巨大商业潜力必将作为成为了各大药业巨头寸土必争之地。

By 陈玮生物药云享

加密货币能不能帮战时的人民保命保财?

用《华盛顿邮报》的话说 ,俄罗斯和乌克兰之间的战争也是“世界上第一次加密战争”,有人用加密货币给乌克兰捐款,有人忙着借助加密货币逃离普京的外汇转出禁令以及西方的严厉制裁。因此,有人认为,加密货币能从这场危机中受益。但真实情况又是如何呢?

  最近比特币与科技股的脱钩表明,一些外部因素导致了需求的变化。由于来自俄罗斯的资本外逃潜力很大,比特币被认为是转移资本的途径,因此对比特币的需求可能会显著提高。

  俄罗斯对加密货币的兴趣确实正在上升。谷歌搜索显示,全球最大加密货币交易所币安(Binance)受俄罗斯和乌克兰的关注度都在飙升。当前,11%的俄罗斯人已经拥有加密货币。

  不仅俄罗斯,乌克兰的情况也是如此。Kaiko报告称,由于俄罗斯入侵后对加密货币的需求立即飙升,比特币在币安的乌克兰格里夫纳(UAH)市场上的交易价格溢价6%。

  战争发生后,卢布和格里夫纳计价的交易量几乎立即飙升至几个月来的最高水平,突显了加密货币行业在冲突中所扮演角色的复杂性。

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  那么,究竟有多少加密货币被用于转移资本了呢?

  首先,可以肯定的是,俄罗斯的资本外逃需求是巨大的。花旗在一份最新报告中做了详细说明:

2014年危机期间俄罗斯的净资本外流为1510亿美元(比上一年激增900亿美元)。在2008年的危机中,这一数字为1330亿美元。这一次的资本外逃可能远不止于此,因为危机更加严重。

  但是,俄罗斯的实际比特币交易量让人大跌眼镜。到目前为止,俄罗斯的交易量在绝对值上相对较小,尽管在图表上看起来令人印象深刻,其实平均每天大约只有210枚比特币。

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  就这点交易量不足以在加密市场掀起什么浪花。bitcointradevolume.com的数据可作为参考:

比特币现货的日均交易量约为48亿美元,包括衍生品在内约为200-400亿,即需要十分庞大的资本转移进来才能在这个领域造成影响。

  所以,近日比特币价格上涨更多是因为投资者定位于俄罗斯需求的预期上升,而不是俄罗斯需求本身。这一点很值得关注,因为如果预期的俄罗斯购买量没有实现,比特币的走势可能会与科技股重新趋同。

  更奇怪的是,这每天大约210枚比特币的交易量,还给俄罗斯的交易者们招来了各种“威吓”:

欧洲央行行长拉加德敦促监管机构要防止俄罗斯借助加密货币逃避制裁;

美联储主席鲍威尔称,在某种程度上加密货币是逃避执法的一种手段,这不是我们应该容忍的;

美国司法部副部长Lisa Monaco表示,他们将冻结“普京亲信”的资产,“重点关注加密货币”;

财政部长耶伦周三警告称,“加密货币是一个逃避制裁的渠道”,值得关注。

  目前,从花旗的数据来看,加密货币并没有被用于规避制裁,哪怕有,也只是很小规模。总部位于伦敦的LMAX Group首席执行官David Mercer表示:

“加密市场根本不够大,不足以引起监管机构对加密货币在帮助俄罗斯人逃避制裁方面的如此多关注,我不知道为什么比特币或加密货币被挑出来说。”

  零对冲调侃道,根据上面的数据,俄罗斯人每天借助比特币“洗钱”大约1000万美元就招来了如此大关注,而瑞士信贷多年来帮助促进了1000亿美元的洗钱活动却似乎没有人在意。

普通人能不能用加密货币保财保命?

你一觉睡醒了起来,居然发现你的国家正受到外国势力的攻击,炸弹在主要城市从天而降,瞄准军事和关键基础设施,外国军队正从四面八方进入。很难理解有人会在这种情况下经历的恐惧,但这正是过去几天数百万乌克兰公民所感受到的。

截至 2 月 24 日,乌克兰中央银行暂停电子现金转账,ATM 已超支。所有的战斗年龄的人都被关闭了边境,他们被政府命令留下来与俄罗斯士兵作战。政府一直在鼓励公民制作燃烧弹来帮助保卫国家。这是一个可怕的情况,当这些事情发生时,对人们造成的伤害是无法言喻的。

比特币不能解决这个问题,它不会结束或撤销这种情况。但它可以做的是作为一种工具,帮助人们保持对财富的控制,从而在这种情况下生存下来。

在战时保护财富

记者与一个能够越过边境到达波兰的乌克兰人取得联系,出于明显的隐私原因,在采访中他使用了化名“LDV”。他是Helios Fund公司的网站管理员。他们利用投资者的资金投资于比特币和山寨币采矿业务,在最佳市场点为比特币安排山寨币销售,这样利润就可以维持运营并分配给投资者。大约一年前,Helios 开始为 LDV 工作,他一直用比特币支付给 LDV,这确实让他能够带着足够的钱离开这个国家以维持生计,同时他弄清楚他将要做什么。

LDV 在试图越境取款之前去了银行——问题是,他无法这样做。全国各地的银行都关闭了自动取款机,不允许提取现金。当您试图前往外国以逃避军事入侵时,这显然会成为一个主要问题。你将如何支付食物、房租或生活必需品?

就他而言,LDV 能够从他的工资中取出一些比特币,并将其出售给他认识的人以换取现金,以获取价值约 600 美元的波兰兹罗提(złoty),以便在越境进入波兰后能够过关。从字面上看,比特币是能够在短期内让他带着足够的钱离开乌克兰的唯一选择。在我与他交谈时套用他自己的话,“没有比特币,我可能不会活着在这里跟你说话。”

比特币在乌克兰目前正在发生的极端情况下阐明了一条非常明显的分界线:个人利益与集体利益(即政府高于其公民)的利益。显然,拒绝处理银行交易的原因完全集中在政府的上,它不关心什么最符合公民个人的最大利益,而是什么最符合政府自身的最佳利益,政府能够持续运作并为防御俄罗斯入侵提供资金支持。

比特币是一种“明哲保身”的选择。这可能听起来很冷酷,或者冷酷无情,但这是现实。在乌克兰正在发生的这种情况下,你完全可以拿折你的钱离开,将您自己和家人的安全置于您的国家或政府的“集体利益”之上。而不是按照政府的决定,将这些资源用于保卫您的国家。(以上内容并不反映 LDV 的观点或他如何选择使用他的资金,而只是概述在这种危机中比特币带来的价值。)

难民大逃亡

LDV 和他的女朋友收拾好他们的笔记本电脑、设备以及继续远程工作以维持收入所需的一切,上车开往波兰边境。作为符合强制兵役年龄的男性,他们必须在两小时内越过边境,否则将再也出不去。如果 LDV 没有比特币而只有当地货币就很可能发生延迟,可能意味着他们根本无法成功离开。

LDV 是如何带着他的比特币越过边界的?

LDV 有一个缓冲的现金预算,这些现金是通过非正式出售比特币获得的,起码能帮助他度过下周。多亏了世界上存在的比特币 ATM 网络,他可以选择更多地兑现。即使这些 ATM 具有他无法满足的繁重的 KYC 要求,由于比特币的日益流行和使用它的社区,他也有可能找到这些人并与这些人建立联系,直接亲自出售比特币。多亏了比特币,即使作为来自饱受战争蹂躏的国家的难民,他实际上仍然拥有一些可以使用和养活自己的财富,而不是完全依赖波兰人民的施舍。

有了比特币,LDV 能够带着他从工作中节省下来的财富逃到国外,有多种选择可以在必要时将其转换为当地货币,而不是只着带衣服逃跑,靠救济过活。这就是比特币提供的力量,这就是它在你周围的世界正在分崩离析的情况下的实用价值。

暂时安全

LDV 目前位于某个地方,他至少可以在接下来的一两周内依靠稳定的住房,他有必要的法定货币来养活自己并满足他的基本需求,并且他有比特币储蓄,可以在必要时兑现成法定货币处理额外的日常开支。他还有一份仍然可以提供收入的工作,因为比特币的存在是为了作为一种支付手段,不会因为他的祖国目前爆发的混乱而中断,这将使他能够应对未来发生的任何事情这些动荡的时代不必完全依赖陌生人。如果没有比特币,这一切都不可能实现。

由于这种将钱带过边境的能力,他目前正在协助一群被他称为“Dmytro”的黑客,他声称这些黑客对今日俄罗斯以及之前俄罗斯国防部网站的下架负责。据LDV说,俄罗斯媒体声称乌克兰企图入侵俄罗斯。俄罗斯媒体网站已成为 Dmytro 的目标,以防止宣传和虚假信息的传播。

当被问及是否正在考虑其他更关键的数字基础设施进行类似攻击时,LDV 表示,重点仍将放在传播有关当前入侵乌克兰的不准确信息的新闻和媒体网站上。这可能看起来不像是有影响力的行动,但考虑到尽管有警告和参与抗议活动的严重后果,俄罗斯仍发生了对入侵的抗议活动,以及过去几年媒体推动的巨大认知两极分化的总体背景,它可能比你最初预想的更有影响力。

LDV 能够带着他的积蓄离开乌克兰,并拥有不会因为他在乌克兰的银行账户停止工作而消失的固定收入,具有一定程度的自主权,并且能够在不得不逃离后在国外支付自己的方式他自己的东西只有他可以携带的东西,而不是完全依靠陌生人的帮助。正是比特币帮他实现了这一点,他能够用 U 盘和一张纸穿越乌克兰和波兰之间的边界,然后将他的财富和积蓄连同他一起逃离战火。

By 区视Crypto币圈直升机

疫情下民宿老板的心声

「什么时候能够赚钱?」

「我没有算过,懒得算。」

「别再问了。再问,再问就后悔了。」

语出一位洱海边民宿老板。

北纬18°线上,西南边陲的第二大淡水湖洱海即将迎来本年度最盛大的旅游热潮。

这种热闹原本在3月就有一触即燃的趋势,不料瑞丽疫情给了所有整装待发的民宿老板当头一棒。「恢复得不怎么样。」足以概括这一年在云南民宿老板们的经营状况及心情。

此时离本年度的最后一个黄金周,只有不到两天时间,大理一些民宿的房间还没有订完,那种一张沙发位卖出上千的好日子一去不复返。半年前的黄金周,这里的沙发顶多炒到240元。现如今,即使是那些没有在网上订房的人到达洱海边,挨着成片的民宿找过去,也总能找到空房。

预留房间给线下客,是老板们为了减少被OTA平台抽成的求生手段之一。然而在多数时候,经费充裕的网红民宿还是愿意牺牲一些利润,以寻求在搜索排名上更靠前一点。

香格里拉一场火灾、大理洱海一湾污染、疫情反复折腾之下的云南民宿,远未达到一个旅游大省该有的样子。在这里,你很难分清所谓民宿和标准化酒店之间到底有什么区别。

所有的外因只是表象,内因才是事物发展的根本原因。

今天的游客间或夹杂着十年前那批人,老板却已换过好几轮。

01 最会省钱的民宿老板,干活靠义工,只雇一个当地人

在酒店业尚不发达的年代,旅行者通过支付一定的费用给民居主人换得一张床和一顿早餐,这是最早的民宿组织形式。

它有一个很浪漫的名字,叫做Bread and Breakfast。

得益于互联网的普及,民宿经营者再也不需要在窗户下方悬挂标识来吸引游客入住,他们可以通过互联网将房源呈现在全世界的消费者面前。

这是理想,现实是OTA平台会抽走他们至少三成的流水作为分成,甚至更多。

2018年以前,一个旅游月洱海边上的小民宿平均可以赚到20万,刚好够老板给当地人的一年地租。而现在,上一个五一小长假期间流水过10万的民宿也寥寥无几。好在老板们也不在乎这个,这里不像酒店有专门的财务和审计,有的连员工都主要由义工组成。

根据各大OTA平台挂在网上的信息,价格在300-900元之间的房源数量占到七成以上。但有趣的是,无论是价格低于300元的性价比民宿,还是价格在3000元以上的精品民宿,消费者对服务品质的要求是一致的。

选择性价比的网友们反而会更看重民宿主人的服务和态度。

不过这两类人群理解的服务是不同的。前者是与他们的衣食住行产生接触的任何地方,比如有没有主人迎接、是否推荐当地的特色美食,以及距离景区的远近。后者则是会不会提供特色服务,比如包一架直升机让他们近距离观赏梅里雪山的日出。

客观来说,丽江和大理是我国民宿的发源地之一,在2005-2010年间达到第一次小高潮。

天气好的时候,洱海边上跑着的色彩鲜艳的甲壳虫,没几辆是游客自己的,累了就停下来找一家铜锅牛肉,味道通常不会太差。

这是老王的回忆,按照他的说法,「最早那批搞民宿的,都很有情怀,08年以前是黄金时代。」

只是那会儿他还没有来大理开民宿,来大理已经是洱海污染在新闻上闹得沸沸扬扬之时。现在的民宿是他从一位逃离大厂的技术牛人中接过来的,楼梯间里那把情怀化身的吉他,已经沾灰许久,再没有人给客人弹过。

Tussydiah通过研究美国和芬兰的旅游者发现,促使其选择民宿的两大因素分别是社交和消费。在欧洲,民宿的平均价格比当地酒店低8%-17%,到了美国的前25个市场,这个价格区间在6%-17%之间。

相较于丽江,大理的商业化稍微收敛一些,几百块就可以住到视野极佳的海景房。这种收敛,既是主动也是被动,白族人有祖辈积累下来的生活习惯,外地来做生意的又必须适应一些天然的经济、水文条件。

和其他地方一样,在这儿开民宿的当地人非常少。老王是河北人,除了开民宿还做着不少副业,比如卖二手车。民宿开在海东的挖色镇,唯一的固定员工是一位住在后山的当地大姐,月薪3000,从2016年开始做到现在。

固定员工负责收拾客人房间,更换日用品,其余活儿都由义工完成,包括做饭和打扫非客房的卫生。义工拿劳动换免费食宿,通常只会呆一两个周,也有呆一个月的。

老板要做的,就是有空载他们去环一圈洱海,晚上再叫上几个白族朋友,烧烤、啤酒,一醉方休。

外来投资者,少说两三百万,多则上千万,一股脑儿砸到洱海边。在老王眼里,「2019年后来的,还没有谁赚到钱。」

在大理,多的是由一栋民居改建而来的民宿,单幢客房数量一般不会超过14间,这是为了符合新出台的国标规定。尽管在2019年的修改版中删去了关于房间数量的规定,但最高4层且建筑面积不超过800㎡的规定依然保留了下来。

单体民宿最大的问题在于盈利能力和投入不成正比,边际成本太高。即使在全年达到70%的入住率,收回成本也至少要五年时间。

「回本挺难,除非把心态调整为养老心态。」老王完全适应了这种生活,偶尔还会冒出「差评就差评嘛,大不了刷单」的话来。

然而即便在大理失意,对于老王这类入民宿不算很早的投资人来说,大理依旧是比丽江更好的去处。「丽江竞争太大,你也找不到一个更宽的地儿,在那儿抬眼望去就是一堵墙。」

02 三里不同风,十里不同俗,民宿都长一个样

理论上,民宿应当成为较为赚钱的行业,尤其在云南。

盈利能力薄弱的主要表现是绝大多数的民宿收入几乎全部依靠房费。

调查显示,近五成的民宿房费以外的收入占比不到15%,房费以外营收过半的民宿只占到总数的6.42%。更为致命的是,游客的复购率很低,基本没有黏性。

在民宿行业,“二八定律”算是相当温柔的说法,真实情况完全可以用十不存一来形容。企查查数据显示,以“民宿”为关键词的搜索结果共有132835条,当我们把成立年限改为“十年以上”,只剩下1671条结果。

根据《中国旅游民宿发展报告》,至少1/3的民宿没有实现盈利,16.04%的民宿主表示过去一年存在亏损,40.11%的民宿处于微利状态。

他们不仅要面临激烈的同行竞争,还要和数量庞大的连锁酒店和青旅抢夺客源。在杭州西湖景区,区域内至少有四家连锁酒店和多家青年旅舍投入运营。

在民宿做义工换取免费旅游,听上去是一次很酷的经历。然而越是体量小的民宿,对员工的要求越高。

一个前台不仅要会做接待登记,还要会简单的维护修理、打扫煮饭,偶尔配合做点运营,还要应对各种突发状况,比如在店里的小哥哥不知所踪时,由小姐姐顶上帮客人把她28寸的行李箱扛上二楼。

民宿最大的魅力在于个性化和主人文化,但单体民宿的痛点同样有很多。除了不可能将运动健身、休闲娱乐、文娱空间同时塞到每家店里,他们在和旅行社的合作中也并不受重视。当然也有像丽江这样的反面案例,除了让人不胜其烦之外,没什么值得拿出来吹嘘的。

前些年流行过民宿产业化的说法,但既具有个性化又能连锁经营的民宿品牌是凤毛麟角般的存在,千里走单骑、原舍和松赞都是成功案例,只是所有不谈价格的类比都是耍流氓。

2019年7月,由文化和旅游部、国家发改委确定的第一批乡村旅游重点村名单公布。延庆姚官岭村,这个曾经只有通过“白菜滞销”的新闻才能博得更多关注的村庄赫然在列,因为中国北方的第一个民宿集群——「合宿·延庆姚官岭」民宿集群。

「合宿」背后是延庆民宿联盟,由核心企业出资设立沿途旅游发展有限公司,负责项目的投资、设计、建设和运营。从“两委”班子这条线来看,村里牵头成立了北京姚官岭民俗旅游专业合作社,负责提供宅基地的经营权,并协调公司与村民之间的关系。

村民在这个过程中的收入来源有三:

  • 提供宅基地的财产性收益:分为按年收取固定租金和签订入股协议获得分红两种提取方式;
  • 与民宿日常经营相关的工资性收益:共有管家、保洁等7个直接就业岗位,月平均工资3000元左右;
  • 经营性收益:村里建有50栋生态大棚,打造了生态种植体验园,提供大棚采摘和农事体验服务,农产品还可以经过包装,直接卖给游客。

他们对外强调外部统一性,对内是一个个不同的民宿品牌,通过抱团带来规模经济的群聚效应。

比起大城市的周边游,这种民宿群落更适合“三里不同风,十里不同俗”的云南。

根据官方公布的中国传统村落名录,全国共有传统村落6803个,其中云南有709个,领跑全国。云南有世居民族26个,几乎每个民族都有自己特殊的民族节庆活动贯穿于一年四季。

有意思的是,截至2018年11月中旬,云南省特色小镇新开工项目710个,比官方公布的传统村落还要多一个,累计完成投资633亿元。

出发点肯定是好的,但是一边强调“突出重点 立足特色”,一边让各地编制5套以上特色实用农房建设引导指导和图集的行为还是挺迷。

就把这633亿元投资拿出来,按照「合宿·延庆姚官岭」的模式搞几十个具有民族特色的民宿群落,政府掌握民宿旅游社区的所有权,企业形成的民宿联盟掌握项目经营权,村民平时农闲时打打工,年底分个红享有一定的经济分享权不好吗?

把集中力量办大事的精髓,灵活运用到共同富裕的实践中,充分体现社会主义制度的优越性。

一个残酷的现实是,大部分在云南开客栈的老板把民宿建设和打造精品酒店划上了等号,这是原则性误区。天晴时,洱海边上熠熠夺目的天空之境就是证据,几乎家家都有。

要知道,20世纪的美国,汽车旅馆和经济型酒店直接替代了民宿这种业态。直到二战后美国人开始重新审视欧洲,当地的民宿业才再次兴起。

民宿之所以为民宿,必然是因为它有酒店替代不了的社交属性和当地特色,同质化的毛病在行业以后的发展中难保不会是致命一击。

03 千里难寻莫干山,周边游撑不起网红民宿高端梦

在中国,民宿的产生和诗与远方有关,后来是发财梦,现在更多由短租平台参与运营,假借共享经济的名义,做着B2C的生意。

最早的民宿,是事实意义上的乡村酒店。十来年后,莫干山出现了一批价格比高星酒店还要奢侈的高端民宿。

2015年,莫干山80多家精品民宿创造出3.5亿元经济收入。随后,莫干山的民宿效应在全国范围内推广开来。

但这种模式的成功,并不具有普惠的意义。

莫干山虽然地处浙江北部,但距离长三角的核心城市上海、苏州和杭州,车程基本可以控制在两小时以内。在一份针对中国游客的问卷调查中,八成以上第一次来莫干山都选择自驾。

这样得天独厚的区位优势,在国内,打着天文望远镜也找不到几处。这里投资大,能赚钱,消费高,淡旺季不明显,不是一般投资人能玩转的地方,却是很多人都向往的乐土。

不是所有地区都可以发展民宿,周边游尤其需要重新审视民宿。

据相关统计,我国超过90%的民宿和度假酒店投资亏损,许多民宿和度假酒店因为难以支撑日常营运费用而不得不选择关门歇业。

业内有一个说法:中低档民宿看高档民宿定价,高档民宿定价走低,中低端民宿就面临歇业的风险。至于如今高档民宿的定价是什么趋势,看几场梁建章的直播就清楚了。

根据国家统计局公布的第七次全国人口普查超大、特大城市的人口基本情况。其中,城区人口在1000万以上的超大城市共有七个,分别是上海、北京、深圳、重庆、广州、成都和天津。

分属四个不同的城市群:长三角、京津冀、珠三角以及成渝经济圈。

只有这样人口密集的大型城市群,才能在周边游的基础上,撑起高端民宿的牌面。在这里,民宿的需求来自人们“逃离”日常生活的渴望,民宿设计承载的是人们对日常化生活的审美救赎。

也只有在这里,情感和趣味才会显示它超出地域风格的重要地位。农业生产、自然景观、奇花异草、个性艺术,只要用好一样作为塑造民宿的原材料,就具备了成为小红书上网红民宿的底子。

另一个更重要的条件是付费推广。

城市里新中产们周末过得异常精彩,上个冬天才刚玩起滑雪的朋友圈,到今年夏天已经流行起野外露营。

只要基数足够大,一人薅一次也能赚一阵子。至于单店返住率,他们中大部分的娱乐活动都没有和当地的人文环境产生太大关联,谈不上特色,不过作为早餐标配的“五谷杂粮”,你也许已经吃过太多次,大江南北一个样。

我就挺好奇的,在南北都能因为甜咸豆花吵得不可开交的年代,这些开民宿的,摆上餐桌的东西怎么还能一模一样呢?

2018年4月,文化与旅游部的成立预示着文化与旅游将以一种更深入的方式融合在一起。

文化从来都是实现品牌溢价的好选择,只是当文化到达同一批人手里时,估计也很难发挥出它该有的效用。

行业内开始出现出现一个有趣的现象:全国范围内的民宿主力开始由大厂出身的工程师转移到设计师团队。“大乐之野”的两位合伙人,就是同济大学城市规划学院的校友。

只是当所有人都开始用老房子拆下来的大梁做长条桌、雕花椽木用来当花园的藩篱、大树墩做圆桌、石墩子做凳子,这些所谓的“高档民宿”卖的到底是什么呢?

是空气、是环境、是服务、抑或是别的什么,似乎没有答案。

或许B站up主@滇西小哥 能为我们解题提供一点线索。她曾专门拍过一期与抚仙湖有关的视频,最大的亮点就是和BBC纪录片里类似的粉色沙滩。

虽然这样的浪漫粉色是滤镜的功劳,但毗邻滇池的抚仙湖是只有省内人才知道的小众秘境。也许正是知道的人并不多,抚仙湖水体至今都保持着非常健康的状态,甚至发展出了高原潜水的户外项目。

在玉溪县打造特色小镇的旅游集团,西双版纳某个网红景点可能也出自他们的手笔。投资者不在意是否雷同,只在意够不够网红。

即便是云南这样兼具各类人文风情的地方,发展出的网红景点和民宿都越来越雷同,甚至做起了大牌平替的生意,比如洱海边上的大理版圣托里尼。

其他原本就需要挖掘特色的地方,民宿早已在批量生产的周边游产品下面目模糊。

04 结语

在云南,有游客的地方,就有民宿。

大理的三坊一照壁、丽江的四合五天井、元阳哈尼族的蘑菇房、西双版纳的傣族干栏式建筑、楚雄彝族的土掌房,以及泸沽湖的摩梭风情客栈,还有各式各样的高山草甸帐篷和星空酒店,让人目不暇接。

「2019年来的时候,卫生许可证都没有。」一位在香格里拉做OTA运营的人如此说道。

「丢垃圾真的是一大特色,往路边一扔就可以了,会有垃圾车收走。」

外来到香格里拉开民宿的人,一般开半年歇半年。离开的那半年可能是在其他地方开民宿,阿刁就是这样,天气最冷的时候,他就回深圳。

在深圳,超过500平米的民宿就必须要办消防证,各项手续审批非常严格,尤以消防为代表。「如果按消防的标准去办,没有人办得下来,不过,审批完成之前可以试营业。」在阿刁看来,香格里拉对民宿支持力度最大,但还是深圳更能赚到钱。

同样来自深圳的还有老刘,现在在古城内一家连锁精品酒店担任管家,到香格里拉带了一定的养老目的。「要变老就在人间天堂变老嘛。」他笑着说道。

独克宗古城内还有一家民宿的老板是中印混血,装潢精致的餐厅内,贴了整整一面墙的中外名人合影,其中包括李彦宏。

生意场上没有那么多情怀与梦想,在人间天堂开民宿,只为养老,怎么说都有些浪费。

规模化民宿赚钱吗?

2020年3月底,途家继被曝裁员40%之后,被传出自营业务将于2020年4月26日停止运营,其中20个城市的业务直接被叫停。5月,Airbnb发布内部信,称受新冠肺炎疫情影响,将在全球裁员25%,约1900名员工,并预计Airbnb 2020年的营收将不到去年的一半。

就在大家翘首以盼“五一”旺季的回暖之际,木鸟民宿发布数据显示,五一订单虽环比增长超3倍,但总体订单量仅为去年同期的1/3。

疫情防控期间对流动人口的管理趋紧,民宿行业订单量骤减。不少商家反映,整个2、3月订单量几乎为零,再次基础上,商家依然需要承担租金和人力的重压,还要倒贴几十万资金。

订单量减少,入住率下降,加剧了不少民宿本就难以解决的盈利难题。断臂求生、低价预售、短租变长租等方式,成为不少民宿平台节流自保的方法。

不知道民宿行业什么时候才会复苏,在此之前,自己还能撑多久?这个问题成了悬在所有民宿人头顶的达摩克利斯之剑。

报复性旅游没来,民宿行业集体期待一场跌到谷底之后的触底反弹。燃财经和五位民宿人聊了聊他们的故事。

“过年一直在退钱,已做好全年亏损的准备”

盟颂生活(成都)负责人郑博宇

开业时间:2017年

我在成都负责30多家民宿,每间客房成本约8万-9万元,按照往年的经营情况,18个月左右能收回成本,不曾想在新年的第一个月就遭遇疫情。

我和合伙人都是湖北人,原本计划是同事先回家过年三十,之后换我的班让我回家过元宵节。结果同事回去第二天,武汉封城了,我也被困在成都守店,无法回家。

1月26号店里就停业了,疫情杀了一个措手不及。当时最晚的预定已经排到今年8月,结果整个过年期间我们都在处理退款,中间还闹出过几次纠纷,疫情撕开的缺口,今年一年都很难修复。

为积极配合政府要求,我们停业了整整两个月,订单直接损失金额40余万元。期间我们解散了保洁团队,房间的打扫管理全部由我和在成都的朋友亲力亲为。与此同时我们失掉了所有的外地游客,平时他们能占到整个客源的40%。

4月开始营业之后,我们企图用低价促销和预售的方式提高销量,将价格降到去年同期的65%。推出特惠房券,复工放心住等产品,略有效果,但相比去年同期差距还是很大。毕竟往年这个时候十一黄金周的客房都开始被预定了。

值得欣慰的是,五一期间我的预计的入住率只有60%,实际上1-3号的入住率达到了90%,可能因为往年五一都是放三天,这次突然放五天,4-5号入住率跌回50%。好在政府从3月就开始减税,税率从原来的3%减到了1%,员工社保公司负责的部分也给予了减免,并将一直持续到今年结束。

我们一开始就做的是酒店式服务民宿,选址都是在高端的商用公寓里,不论是租金、水电还是运营成本,都比住宅小区里的民宿高很多。我们的竞争对手不仅仅是普通城市民宿,还有酒店公寓甚至是周边的星级酒店,竞争会更激烈一些。

为了减轻负担,我们也出让转手了一些前期运营成本高或者是在租金最高点签约的客房,同时向银行进行了一部分贷款来优化自己的现金流。

在现阶段转手其实也是有技巧的,民宿行业洗牌,现在也有很多愿意抄底的人加入进来。但是如果你想要转出好的价格,房间又风格多变,可以尝试拆开一套一套转让给一些还有经济条件的个体房东,这样转让费相对会高一点。

同时我们还在跟私人业主和物业谈减免房租,因为这次疫情,很多同行倒就倒在房租上。开始也不是所有的房东都能够理解,好在经过沟通,最后达成了我们共同承担疫情期间租金损失的协议。

这个行业前几年确实比较容易挣钱,在爱彼迎还只有英文名的时候,我把家里的次卧腾出来做Airbnb,收益不错,慢慢发现我在社区内租一套有人住,租两套也有人住,毅然辞职转成全职。

那时候装修很简单,租个景观视野好的公寓布置一下,淘宝上买点壁画等装饰品,安装投影仪,基本都会爆单。一个月一间房的纯利润在2500元到3500元。现在客户对品质、地段和服务的要求越来越高,房租攀升、房价却压得越来越低,行业已经进入到了淘汰期。

别的行业我不敢说,但是民宿行业在我看来不会有报复性消费的。疫情虽然逐渐稳定,但它的影响还将持续。即使相关部门一直在鼓励住宿餐饮业的发展,但是报复性消费并没有来,很多大学并没有开学,很多赛事展会取消后未能恢复。目前对一些特殊地区仍有人口流动的限制,今年很难扭亏为盈。我和伙伴们只能先把公司保下来,在这里愿大家一切都好。

“大家1月还说继续熬,4月开始卖家具”

吾居创始人兼CEO陈嘉鹏

开业时间:2018年9月

吾居在北京有50套房源,以本地特色的家庭民宿为主。后来又在扬州和镇江拿下50多套房源,以酒店式公寓为主。年前,团队本来计划在常州及诸暨启动新店,结果出现了疫情,让本来预计的融资计划不得不搁浅。1月23号-24号,所有预定订单基本退完。北京就剩3单,扬州仅剩5单左右。

为此团队直接关停了扬州的部分房源,只留下一半——25间房。本来烟花三月下扬州,但今年整个旺季3月营业额只有18000元,远不及之前平均营业额的一半。

北京的拿房成本更高,我们的房源主要在三环以内,假设房子的月租金在9000元,都是押一付三,一套房子就是9000×4元,算上装修和改造(设计、采购、施工),一间房平均下来成本在小10万左右。

我们以14个月回本为界限,如果房源的回本周期高于14个月,就会被判定达不到收益指标,我们转手处理掉。 

根据规定,所有平台在北京地区的房源,6月30号之前不得接单,因此北京地区在疫情期间的收益基本为0。不仅如此,北京所有的房源想低价转租,连小区都进不去。

由于房屋都是自营,且都是自有资金投入,整个2月-3月,吾居一共损失了数百万,甚至卷入了一些民事诉讼。

原本和业主签合同是5年一签,规定合同到期后原有的家具包括软装都归业主所有。我们拿到手的都是清水房,自己动手装修,疫情期间撤店时,会把一些比较昂贵的挂画或者家具撤走,引起了业主的强烈不满,称这属于盗窃行为,但是对于我们来讲,5年的合同并没有到期。

到了4月底,业主开始催促支付下一个季度的费用,但恢复到收支平衡线还遥遥无期。团队判断疫情可能会一直持续到10月甚至更后期,与其瞎动还不如不动。所以在陆续关店的同时,之前核心的员工也带着失望离开。

一直到五一期间,生意也没有太多起色。一方面北京到现在还没有完全放开,其次镇江、扬州的大学生也还没有回来,旅游没有生意,民宿也就没有生意。

现在大家都在降价以获得更高的入住率,但效果非常一般。我们在扬州和镇江平时价格是200元上下波动,3月份98元的价格都卖不动。这样的价格已经放得够低,基本是压着房屋的成本价走。民宿行业就算淡季,全年平均也应该能有约80%的入住率,但今年吾居的入住率只有不到一半,硬扛着的压力越来越大。

我的一个同行群里,1月、2月大家还在说继续熬 ,4月大家都开始转租房子、转卖家具。“就当去年白干了,今年都休息,等明年再说。”有群友说。

“为了维持生计,团队重新做回老本行”

益家民宿创始人李让

开业时间:2016年4月

益家民宿有三家门店,管理着一百多套民宿,自营40套、代运营60多套,房源主要集中在北京崇文门和天坛区域、南四环花乡区域。

房源数量见证了去年一年公司的急速扩张,去年2月份房源还不到30套。疫情带来了毁灭性的打击,团队今年3月份大失血,房源都退还给业主,只留了15套,损失了全部押金。

随着疫情的爆发,团队也经历了越来越多维度的打击:先是春节订单收入直接清零,接着空房消耗房租。由于社区对外来人口的管控非常严格,民宿直接和疫情的防控挂钩,整个春节期间损失了80多万。去年同期,每套房子的收入可以达到7000元 -8000元。

3月份,有小部分外地赴京看病的客户短租了我们医院附近的房源,占到整个房源的15%。 

一般情况下,押一付三加上装修和中介费,我们拿房的成本大约是月房租的7倍。原本的设想里,赚一年应该可以把所有的投资都收回来,同时还能把第二年第一季度的房租挣出来。

但事后我复盘,发现公司虽然业务做得还行,可是经营管理不善,没控制好成本,疫情一来,公司反脆弱能力差的一面就被放大了。

总结下来,主要是人员成本不合理,我们那时候追求顾客100%满意,对应的客服管家的工资成本特别高,试图用同行业中等偏上的薪资留住他们。当时我并没有一个系统性的经营思维,后果是今年三月开始公司不得不节省人力,大家或主动或被动地离开,团队一下子从20个人变成了3个人。 

为了维持生计,团队计划重新开始做之前的老本行——长租公寓的中介以及房屋委托代理业务,民宿业务为辅,并只接待15-20天的短租用户。

我比较乐观,之前因为业务处于上升期,或者说行业处于上升期,掩盖了我们经营上存在的很多问题,疫情只是提前让它们暴露出来了,这是一件好事。

其次,疫情给了我们一个机会,让我们重新思考清楚自己想干什么或者应该干什么,想明白自己的定位。最后,同行业的经营者大幅度减少,也会留给我们更大的发展空间。

其实从2019年开始,大家都会觉得这行不如以前那么好赚钱了,进场的人鱼龙混杂,行业也不免有些乌烟瘴气。比如一些经营者疏于管理,或者是没有底线,专门设计一些房型来给提供不正当服务的人使用,因为民宿没有安全检查,给这些人提供了便利。

2019年的11月份,北京民宿市场第一次出现了严重的供大于求。到了这个阶段的民宿行业,必将开始转向精细化运营的阶段。安全问题、人员信息核验问题,邻里纠纷等重大问题,正等待着每一个从业者去解决。

我建议,民宿经营者既要考虑自身的经营问题,同时也要考虑社会责任的问题。只有从业者把社会利益放在第一位,行业才能健康发展。

“疫情一来,客户都不需要我了”

旅游策划工作室创始人宋安

运营时间:4年

本来春节是行业的爆点,疫情压垮了我的很多民宿客户。

另外,我们之前合作的旅游达人,疫情期间也都不敢出来。之前像五一节假日,我可以安排100多人去民宿或者景区做宣传,现在不到10个人。

疫情对我自己的工作室打击也很大,订单量骤减,还有一些已经做完了策划,最后也没有执行下去。今年五一期间只做了6万多元的推广成交额,还要拿出5万元做推广,去年同期的收入则有40多万。

好在一开始我就没有注册公司,只搭建了一个工作室,在自己家办公,因此不存在租金的压力。团队7个人按照比例分成,没有固定薪资。

我也知道以公司的形式会比较好接单,比较能打响名气,但是我要考虑成本问题。除了人员成本,一个项目都要实地考察7-10天,时间、人工、吃住,都是成本。 

我们团队基本都是已经组成了家庭的,都抱着把家给养好的信念,现在每人每月有1万多的收入,保证基本的生活需求就好,不指望今年能赚到钱。

对很多景区民宿来说,有回暖的趋势,但即使是这样,预定的单子全都被砍掉,他们今年更大的力气要花在基本业务上。本来推广就是一件锦上添花的事,对他们来说并不是必需品,疫情一来,活下去才最重要。

今年的推广形式也发生了变化,大家更青睐直播。从4月开始我们就一直接到直播的需求,但一方面直播更倾向于找本地的团队做,另一方面直播的成本也会增加。有些民宿甚至开始直播卖土特产,我个人觉得有些本末倒置,比如说云南普洱,可以带客人去品茶,直接带货可能大家不太好接受。

这几年明显能感觉到民宿逐渐从情怀民宿变成了商业民宿。2017年,云南、丽江、大理到处都是在大城市卖了房或者辞了职,来这里租一个院子做民宿的人,但现在基本都是大财团统一收购,也许挂的还是那个名字,但是店长已经从民宿主变成了统一的民宿管家。

财团肯定以盈利为第一目的,情怀变成了一个单纯的卖点。以前民宿里每天都有篝火晚会,老板有什么故事就讲什么故事,现在也有篝火晚会,但变成了一个吸引顾客的例行特色活动。

商业化的另一个直接后果是,我们这种小工作室能接到的策划单子越来越少,只能接一些散客。同时,我们业内也有价格战,利润一再压薄。

今年更多的都是之前合作的老客户给的单子,原本老客户能转介绍70%的新客户,今年老客户们自己也比较难,已经倒下了八九家。

“今年的目标调低了一半,能不能完成看下半年”

墅懒日租创始人魏铭松

经营时间:2018年4月

我们最开始就是在学校周边做轰趴馆(带住宿),现在平台延伸至民宿业务。

目前我们在杭州下沙区有13套自营房源,10套小房源(100平 -150平的公寓)平均客单价在1000-1200元,大场馆(300平-500平的别墅)平均客单价能到2500-4000元。

因为离校园比较近,大学城今年放假比较早,再加上疫情,今年1月15号不到我们就歇业了。去年同期,三套大别墅从初一排到初七都排满了。今年整个2、3月我们都没能开张,直到4月才好一点,有几个零星的小单子,整个损失七八十万。

墅懒日租作为一个平台,自营和第三方入驻的场馆比例是1:9。五一假期,整个平台的订单量没有到去年的同期水平,只有去年的1/3。自营的场馆更少,最多能到以前的1/10。

歇业的这段时间我们主要做了两件事,第一是趁着疫情靠去年的积蓄收了一些场馆。对方负担30%-70%的房租,我们获得经营权,有些业主也会直接加入我们的团队,每一间重新改造的成本不会超过2万元。

我们拿馆拿的比较谨慎,今年有30%左右的场馆面临倒闭,很多甚至转不出去。我们就看中原本运营的不是特别好但是有改造空间的场馆,先拖着他,等他把筹码一点点降到我们心里觉得OK的价格,再入手。

其次,今年我们新开了民宿的版块。因为本身住宿和轰趴的需求其实是一致的。我们还谈了剧本杀的合作,在民宿里面代卖产品。合作之后,平台多了一些以前没有的周内订单,赚了一些租金。

今年我们原本打算要做近4000万的GMV,现在这一目标调整至1500-2000万,能不能完成取决于疫情的控制情况。下半年是我们这个行业的大旺季,基本全年2/3的订单都集中在下半年。特别是9月,学校开学加公司新员工入职,会有很多团建需求。

但我心里知道,能恢复到往年的正常水平就已经很棒了,行业不至于爆发,现阶段只能怀着希望挺下去。

By 科技复联汪苏琦

加密货币也搞制裁

2 月 24 日,俄罗斯和乌克兰的军事冲突正式爆发,在过去的一周里,俄罗斯除了要面对现实世界中军事和金融上的压力,还有来自互联网世界的「炮火」。

往日将彼此视如寇仇的 Meta 和 Google 步调突然一致,宣布禁止俄罗斯官媒在其平台投放广告。

网传莫斯科因为 Apple Pay 停用导致人们出行不便,然而有俄罗斯网友称这只是莫斯科早高峰的日常
Apple Pay 和 Google Pay 在线支付服务相继宣布在俄罗斯停用,试图打击俄罗斯人上班的热情。

认为自己不能对局势坐视不管的 EA 也紧随国际足联除名俄罗斯的步伐,将俄罗斯国家队和俄罗斯所有俱乐部从包括 FIFA 22、FIFA Online 等 FIFA 系列游戏中移除。
对大部分无辜民众实行制裁,会对战争结果造成实际性的影响吗?没人知道答案,但在掌握数据生杀大权的 Web 2 世界看来,扼住数据的咽喉本就是件名正言顺的事。
按理说,标榜去中心化的 Web 3 在这时候应该比 Web 2 世界更能保障用户的数据安全,但从虚拟交易市场 Dmarket 最近宣布的制裁公告来看,一切只会更糟糕。

「这就是一场抢劫」

也许担心俄罗斯会借助加密货币绕开金融制裁,乌克兰副总理兼数字化部长 Mykhailo 在 Twitter 上发推,呼吁各大主流加密货币交易平台封锁俄罗斯用户的账号。
Mykhailo 的「请求」并没有得到包括 Binance、Coinbase 等大型交易平台的支持。

Binance 发言人在接受 CNBC 采访时表示,他们会冻结受到制裁的俄罗斯个人账号,但不会单方面封锁数百万无辜用户的账户。

如果单方面禁止人们访问他们的加密数据库,那将是对加密技术存在意义的公然挑战。
然而,诞生于乌克兰的 Dmarket 并不这么认为。

在 Mykhailo 的求救请求发出不久,Dmarket 很快就在 Twitter 上发布公告,称将会冻结来自俄罗斯和白俄罗斯用户的数字资产,暂停这些地区的新用户注册,并将俄罗斯卢布从平台上移除。
这意味着,一些俄罗斯用户原本价格不菲的无聊猿 NFT 将变成一张暂时失去交易价值的 JPG 图片,就像被击沉的海盗宝藏,被封印在无形的数字牢笼里。


Mykhailo 很快在 Twitter 上大力赞扬 Dmarket 的举措,并称这些资金将有可能用于军事支出上,Mykhailo 将 Dmarket 形容为「现代鲁宾汉」。

然而,这条推收到了大量网友的批评与指责,有不少网友认为 Dmarket 冻结的资金是从许多无力参与政治的无辜群众中偷来的,这是对 Web 3 去中心化精神的公然违背。
很快 Dmarket 发布了新的公告澄清,称被冻结的账户的所有资产与皮肤仍然会得到保留,Dmarket 不会侵害任何人的财产。
尽管如此,这还是没能扭转人们对 Dmarket 的愤怒与失望。

Dmarket 主要提供游戏饰品交易和 NFT 交易服务,目前总共完成了超过 1000 万笔交易,从体量来看,Dmarket 并不算是一家特别大的交易平台。
但 Dmarket 的行动却为憧憬去中心化的 Web 3 追随者提了个醒——你可以永久持有的虚拟资产,真的属于你吗?

去中心化,还是只把中心化藏起来?
加密通讯应用 Signal 的创始人 Moxie Marlinspike 认为,尽管加密技术过去了上十年的发展,目前所谓的 Web 3 依然处于早期阶段,现在并不能将人们从中心化的平台解救出来。


在 Moxie 看来,如今我们赖以生活的中心化平台之所以会出现,是因为人们都不想自己负担服务器,并且一个端对端的协议运行速度比一个平台要慢的多。
Web 3 会给现状带来改变吗?Moxie 发现,致力于去中心化的 Web 3 并没有摆脱对服务器的依赖。
虽然区块链在设计中是一个点对点网络,但这并不意味着参与 Web 3 的每台设备都是其中一个节点,Web 3 的运作仍然需要建立在数十亿客户端与服务器之间,反而可能存在中心化的危机。
为了证明自己的观点,Moxie 做了一个 NFT 项目,和传统印象中「NFT 就是一张图片/视频/音频」不同,Moxie 的 NFT 会根据你在不同平台显示不同的图案。

例如在 A 平台上,它是个指针时钟,B 平台上却是一道波纹,再在加密钱包里看时,其实是个「便便」emoji。
三个图片虽然不同,但确实是同一个 NFT,因为 NFT 其实只是一个有指向数据的 URL,其本身并不在区块链上储存数据,只要能调整指向服务器的数据,NFT 可以显示任何东西。

这么听起来 NFT 其实并不安全,但 Moxie 无意于讨论安全性问题,他发现了一个更有意思的现象——他上传的其中一个交易平台 OpenSea 在几天后把这个 NFT 删除了,接着这个 NFT 便在他的加密钱包 MetaMask 中消失了,而这两者本应该是相互独立的。
在 Web 3 构想的去中心化世界,不像可以被游戏公司肆意删除的游戏装备,NFT 等铸造于区块链的虚拟物体应该是不可磨灭般的存在,就像在车管所注销了汽车的牌照,这辆车依旧是真实存在的。

Moxie 的 NFT 之所以会在加密钱包 MetaMask 消失,其实是因为 MetaMask 并不是直接与区块链发生关联,而是通过调用不同公司的 API 接口间接显示数据。
由于 MetaMask 的 NFT 展示调用了 OpenSea 的 API 接口,当这个 NFT 被 OpenSea 删除,自然也就会在 MetaMask 上「消失」,即便它被记录在了区块链上。

因此 Moxie 认为,Web 3 技术面前还存在许多陷阱,稍不注意便会跌入中心化的框架里面,成为「Web 2×2」——只是一个比较注重隐私的 Web 2,仍不能摆脱中心化的结局。
对此,以太坊创始人 Vitalik Buterin 有着不同看法。
Vitalik 表示在 Web 3 发展的初期,为了让更多人能够接受加密技术,人们不可避免地会采用一些中心化的建造方式来开展项目。
但目前已经有很多先进的认证加密技术出现,一个能够适当认证的去中心化区块链世界将很快到来,因此应该对 Web 3 的未来抱有信心。
只是目前来看,这个「未来」还依然遥遥无期。

去年人们对元宇宙的狂热引爆了 NFT 等市场,大量投资者涌入的热潮掩盖了 Web 3 的潜在危机。俄乌冲突的爆发是 Dmarket 转向中心化的催化剂,当下一个「催化剂」出现时,谁能保证 OpenSea 等平台不会像 Dmarket 效仿呢?

By 黄智健