2021年1月，百济神州与诺华就PD-1抗体的授权达成全球战略合作，前者将得到6.5亿美元的首付金额与22亿美元的总交易金额。这笔交易，拉开了2021年中国药企海外授权（License-out）的序幕。
8月8日，荣昌生物宣布与西雅图基因达成全球独家许可协议，后者将开发和商业化ADC新药维迪西妥单抗。荣昌生物获得的潜在收入总额将高达26亿美元，包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款。交易数额刷新了中国制药企业单品种license-out交易的最高纪录。
据《财经·大健康》不完全统计，截至9月底，中国药企共发生22起License-out交易，交易额超过35亿美元。项目许可引进License-in交易，共有82起。
授权合作 (License) ，是通过向产品授权方支付一定首付款，并约定一定金额的里程碑付款及未来的销售提成，从而获得产品在某些国家地区的开发、生产和销售等商业化权益。
引进项目的License-in，曾经助力一批生物科技企业上市。如今License-out背后，是中国本土创新企业展现的创新能力，被国外市场与合作方认可。
资本、行业、政策端人士的共识是“出海潮”将成为趋势，License-out项目会越来越多。
面对多变的支付环境、融资与资本退出渠道，如何在专注国内市场与国际化间抉择、布局国际化战略，如何决定商务拓展（BD）项目、选择合作伙伴等，是中国创新药企业需要进一步摸索的。
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什么是好的商务拓展项目？
“内卷与国际化，这两个关键词我反复听到。”海思科医药集团国际合作部总监周峰感慨。
最先“卷”起来的是抗癌药物的靶点。抗癌药CAR-T细胞疗法中，CD19、CD20、CD22等都是热门靶点，仅CD19临床试验，在国内占比就超过40%。
另一个抗癌新药PD-1上，药企扎堆、同质化程度不输CAR-T。7月5日，乐普生物PD-1普特利单抗上市申请获国家药监局受理，这是国内第11款申报上市的抗PD-1单抗。国内已经批准七款PD-1单抗，均获批多项适应症，而且都有新适应症处于上市申请阶段。
西南证券的一份报告显示，截至2021年9月，全球有154个PD-1产品在研，其中85个由中国企业研发或合作开发，占比达55%。
什么是Car-T细胞治疗？
CAR-T细胞治疗是现今炙手可热的免疫治疗方法之一。CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy）。T细胞受体嵌合型T细胞作为最早的免疫治疗手段，这种T细胞会表达一种T细胞受体（T cell receptors ，TCRs），这些T细胞受体可以特异性地识别胞内和胞外的肿瘤抗原。
CAR-T用的T细胞通过人工改造来提高特异性。操作时在从患者体内分离的普通T细胞，并在其中加入嵌合抗体。这个抗体可以特异的识别癌细胞，并激活T细胞来将其杀灭。加入这个嵌合抗体的CAR-T细胞便拥有了精准识别并打击癌细胞的“超能力”。将这样的细胞输入患者体内，就可以帮助患者清除癌细胞。实现了从最开始的基础免疫研究向临床应用的转变。
CAR-T治疗的流程示意，图片来自 CAR T Cell Therapies Are a Growing Area of Research
艾米丽-怀特黑德（Emily Whitehead）是CAR-T治疗的小代言人，这个5岁就急性淋巴细胞白血病的小朋友在化疗无效医生束手无策的情况下，在六岁时接受了CAR-t治疗，康复后至今没有复发。
图片来自网络
利用CAR-T技术，还有不少“疑似治愈”癌症的例子，在半年或一年的复查后，没有发现癌细胞的死灰复燃。不过是否患者癌症得到真正意义上的根治，在余下生命不在复发还需要时间来帮助我们检验。产业界不会错过这个前景大好的技术，诺华（Novartis）立刻将其作为其99亿美元研发预算的优先项目之一，朱诺治疗公司(Juno Therapeutics)以及美国凯特公司(Kite Pharma，Inc.)也投入这个技术的开发中。
一些参与CAR-T项目的公司
现实中还显骨感的CAR-T细胞治疗
虽然CAR-T技术听起来十分振奋人心，但是离真正的临床应用还有不少距离。在实现癌症治愈梦想的道路上，有不少的绊脚石有待清除。
首先，CAR-T技术也有副作用，其运用到临床的一个重大风险便是细胞因子风暴（Cytokine storm）。当T细胞杀灭细胞的同时会释放出一类叫做细胞因子的蛋白来号召更多的免疫细胞共同参与这场战争。但是由于CAR-T反应的过于高效，细胞因子的产生量也相当可观，这个“风暴”可能导致患者发生恶心、头痛、高烧等副作用，疏于监护还有死亡风险。
图片来自 What is the Cytokine Storm?
其次，现今技术的运用范围太有限了，对待实体瘤还处于束手无策的阶段。
同时，技术的效率有待提高、操作复杂、个性化程度过高、价格过于高昂、成功运用肿瘤范围还需扩大、肿瘤微环境带来的影响都是亟待解决的问题。
由于临床试验中患者的多人死亡，FDA一度暂时叫停Juno公司的CAR-T免疫疗法JCAR015临床II期试验，并在近日最终再次由于病人死亡主动放弃了这一项目。这一表现更是增强了大家的疑虑。Kite的axicabtagene ciloleucel也造成过嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症和心脏骤停导致死亡的病例。
不解决这些问题，CAR-T技术的临床运用和可能的受益人群将十分受限。这也是为什么CAR-T技术公司在上市和融资时风头正劲，但是由于以上叙述的种种原因，现在公司股票的热度已经开始回落。
海外交易的内卷
海外交易也“卷”起来了，需用更多的钱去砸一个项目。不少生物科技公司负责人聚集的微信群里，常常会出现一名成员发出一则新闻，显示某公司签了引进项目的大单，随之而来的是整齐划一的恭喜，然后是签单的公司负责人发红包感谢。
“引进项目就像买东西，同样一个手机，原本6000元能买到，为什么要花1万元买下来，而且还骄傲地说拿下大单。”某业内人士说，用钱压竞争对手为了License-in，“这个风气不太好”。
在他看来，有些公司可能出于战略考虑，引进项目后更能吸引投资，“对于真正想做事情的公司，无形中交易成本整体提高了，造成内卷，恶性循环”。
商务拓展项目永远没有最好的，只有最适合自己的。周峰认为，首先要看项目是否有好的市场价值，其次要看能否落地、进临床，第三一定是买对的而不是买贵的。
购买、引进项目，是选择将自己核心竞争力较强的领域，与合作方强强联合。
广州领晟医药创始人宋燕，帮助不少企业完成过海外交易，她认为，对于企业来说，好的License-in项目应该是对自身成熟产品、自研管线的补充，“要么你是为了实现技术上的领先，要么希望拿到某一项独特技术的授权，要么扩大自身适应症独特的适应能力”。
如何成功地将项目License-out出去？第一步要看的，仍是产品是否有足够的底气。
宋燕的经验是，首先要看项目本身是否基于最好的靶点，尤其是跨国药企、大公司正在做的，而且进度比较接近的；还要看临床试验是在哪里做的，能否经得起核查，数据的国际化程度如何，甚至是找哪家公司做的临床试验。
意将上市的公司，需慎重考虑海外交易
一单关键的海外项目交易，往往会成为一家生物科技公司发展历史上的里程碑事件。
通过监管机构审评、进入市场的机会显著增加。美国食品和药品监督管理局（FDA）的统计显示，通过商务拓展项目得到上市申请药物，通过的成功率更高，基本超过50%。
上市公司的商务拓展项目交易，对于二级市场无疑是利好消息。荣昌生物8月8日公布与西雅图基因的License-out交易，8月10日股价达到每股119.6港元，比前一个交易日上涨22.35%，盘中一度达到每股145.5港元的高价。
出价过高的License-in项目，最终也难逃市场规律。美国众达律师事务所合伙人陈炽认为，随着国内医保政策的变化，交易价格过高的License-in项目，会很难在中国市场得到预期的回报，“会从股价和其他层面上体现出来”。
从2020年12月至2021年9月，至少九家制药公司的科创板IPO被否，上市被拒的原因各有不同，但其中不乏陷入License-in模式争议的企业，比如亿腾景昂、天士力等。
一些业内人士的观察是，注重自主研发能力的科创板，不欢迎License-in。
在太湖医药创新大会上，上交所的参会人员面对企业的疑问表示：科创板不喜欢纯License-in模式，对于有License-in项目的公司，要看其在共同开发项目中的参与程度。
除了IPO难关，在海外交易的实战中，生物科技公司们还要与诸多大药企“直球对决”。当面临同一个具有潜力的创新药项目，小公司与大药企都想要引进时，资金、人才，甚至谈判话术、对项目的感情都成为决定胜败的关键。
过往十年，中国医药产业成立了1500多家大大小小的生物科技公司。不少生物科技公司的商务拓展负责人的疑问是：公司规模小、海外项目经验有限，甚至资金也只够一个项目的交易，如何拿到心仪的项目？
“有大公司介入时，你要小心一点了。”宋燕说，小公司要展现自己能力，“要表现出在这个赛道你对这款药爱的一塌糊涂”。此外，技术团队的沟通要对等，要有自己的想法，要证明自己在中国市场知道的最多，解决问题能力最强。
兴业证券董事总经理、医药首席分析师徐佳熹则对生物制药企业提出四个标准：研发管线中要有一款至少10亿元国内销售的品种，以200万元养一名销售来算，要有一个500人以上的销售部门；要有足够的临床人员数量、药政能力、市场准入经验；创始人要兼具科学家和企业家的素质；要有持续进入品种的商务拓展能力。
尽管困难重重，宋燕还是认为，“对于创新药企业而言，价值不能仅仅停留在中国内地市场，更要向国际进军。”
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国际化布局要趁早
荣昌生物创始人兼CEO房健民在梳理自己公司十多年的演化进程后，认为“犯了很多错误”。
“早期，没有那么大的雄心壮志，只是说这个药能够在中国上市就不错了，来自资本市场的钱也很少。”房健民回忆2008年创建公司之初，从公司战略到布局，到临床试验，一开始没有按照国际的标准来做，“前几年，我们还在考虑国际化对创新公司的意义”。
随着国内数据的积累，房健民团队觉得适合在美国报临床，开始和美国FDA沟通。“又返回头做一些工作，比如补一些数据来支持美国的临床申报，这是比较浪费的，也是一个学习的过程”。
2021年3月，荣昌生物的系统性红斑狼疮新药泰它西普在国内获批上市；4月，美国FDA授予快速通道资格。
凭借泰它西普上市、与跨国药企海外交易后，10月14日房健民公开宣布，“2亿美元的首付款，我们已经收到了。”
房健民提醒“后来人”为避免日后的麻烦，做创新药，一开始就要把国际化作为主要的内容，不管要不要在美国申报，CMC（药学研究）的工作都要满足美国FDA和EMA（欧洲药品管理局）的要求。
随着国内研发成本的急剧上升、同靶点候选药物竞争白热化、医保谈判降价压力，新药上市后在国内的回报空间不断受到挤压。“医保谈判让药企心惊肉跳，过了这一关，进医院又是一个难题，医院总在说总量需要控制，创新药进来意味着将其他药挤出去。”一名药企负责人感慨，“以前认为拿到国内百分之几都是很大的市场，现在发现不够可观。”
国际化不再只是药企、生物科技公司的高目标、高追求，已然成为创新发展的必然选择。
“中国市场很大，但是14亿人的市场再怎么样，也比不上70亿大。”徐佳熹说。
By 孙爱民、王小