自新冠爆发以来，新冠这头“洪水猛兽”已经无情地吞噬了人们两年的时间。回望这两年，新冠就如同笼罩在人们头顶的铁穹一样，压得人们喘不过气来；又如锁链一般，限制了人们的出行自由。正如《流浪地球》描述希望那样——“出行自由，是这个时代像钻石一样珍贵的东西”。新冠视人命为草芥。截止发文，全球累计报告新冠感染人数270,791,973人，死亡人数5,318,216人，并且这个数字还在不断被刷新，着实让人痛心。
为了应对这突如其来的天灾（亦或是人祸，我们不做讨论），全球各大药企也都展开了“饱和式救援”，纷纷投身于新冠疫苗的研发。新冠疫苗也成为了这两年最热的话题之一。令人感到欣慰的是，多个药企都拿出了自己的新冠病毒疫苗方案：既有传统的灭活疫苗、减毒活疫苗，也有mRNA疫苗。一时间，关于传统疫苗和mRNA疫苗孰优孰劣的争论也愈发激烈。
mRNA技术会是人类破局新冠的一步妙棋吗？会成为叩开HIV疫苗大门的敲门砖吗？mRNA技术究竟能给疫苗研发带来怎样的思考和影响？请往下看。
2020年秋天，Moderna的mRNA新冠疫苗达到临床实验终点，验证了其mRNA平台的有效性。Moderna随即宣布将利用mRNA平台来抵御人类的宿敌——流感病毒和HIV病毒。
除了现有的疫苗项目外，Moderna的管理层还宣布了针对流感病毒（流感疫苗长期表现不佳）和艾滋病毒（近40年来一直没有研发出有效的HIV疫苗）的新项目。在流感疫苗领域，其他mRNA疫苗公司如：与辉瑞合作的BioNTech、赛诺菲旗下的Translate Bio以及与葛兰素史克合作的CureVac也都雄心勃勃——希望能够研发出保护率超过80%的mRNA流感疫苗。
01
mRNA流感疫苗背后的隐忧
然而，就在12月10日的上午，人们对mRNA疫苗的前景产生了质疑。Moderna是第一家发布mRNA流感候选疫苗临床数据的公司，数据看起来勉强还行。
Moderna表示，mRNA流感疫苗可以诱导免疫系统产生抵抗四种流感病毒家族的抗体，毫不逊色于传统的灭活疫苗和基于蛋白质的疫苗。但一些专家表示，早期数据中没有任何证据表明mRNA流感疫苗能更好地诱导免疫系统产生流感病毒抗体。
实际上，Moderna不过是“新瓶装旧酒”罢了。
伊坎医学院流感和流感疫苗的专家Peter Palese表示：“mRNA流感疫苗和现有的流感疫苗效果相差无几，目前的数据并不能说明技术上实现了突破。”
也正如Peter Palese的同事Florian Kramer在推特上所说：“mRNA技术并不是万能的。”
不错，mRNA流感疫苗虽然看起来跟常规的季节性流感疫苗差不多，但不良反应可能更多。
mRNA技术不是万能的。
– Florian Krammer 2021年12月10日
mRNA流感疫苗确实是有效的，有其自身的优势，但其缺点往往被人们忽视了。而这种疫苗最明显的缺点就是不良反应较多，比如，在接种后的几天内可能会出现的头痛、发烧以及其他副作用。
Moderna的临床数据显示，正如其mRNA新冠疫苗一样，该公司的mRNA流感疫苗所引起的不良反应比基于蛋白质或活病毒的疫苗更加严重。在一次电话会议上，分析人士认为，mRNA疫苗的不良反应可能会妨碍Moderna的疫苗开发计划：该公司打算采用mRNA技术研发一款将流感疫苗、RSV疫苗和新冠疫苗联合起来的单一季节性疫苗。
SVB Leerink的Mani Foroohar指出，分别接种流感疫苗和新冠疫苗就已经引发了如此强烈的副作用，联合接种的后果不堪设想。
Palese表示，仅仅是单一的mRNA流感疫苗就可能导致安全问题。携带mRNA到细胞的纳米脂质粒是mRNA流感疫苗的佐剂，也会刺激先天免疫系统。这确实增强了疫苗的保护作用，但如果每年都接种mRNA流感疫苗，可能会产生长期的不良影响。
目前大多数人接种的流感疫苗都不含佐剂。一般来说，只有65岁以上的人才会接种含佐剂的流感疫苗，如Fluzone®。
Palese还表示：“我认为人们目前对含佐剂的流感疫苗仍然比较抵触，没有人想一辈子都接种含佐剂的流感疫苗。”
Moderna公司的管理层告诫人们，在头对头试验的结果出来之前，不要笼统地对各种疫苗进行比较。他们还指出，一些专家认同mRNA疫苗在某些方面更有优势。
例如，mRNA疫苗的生产速度比传统的流感疫苗更快，因为传统的流感疫苗是用鸡蛋清或细胞培养的。从理论上来说，Moderna和其他mRNA疫苗公司将有更充足的时间来研究流感毒株，以确保疫苗对秋季流行的流感毒株是有效的，从而解决在某些年份季节性流感疫苗的保护性低至19%的问题。
mRNA流感疫苗能在多大程度上改善上述问题？
这取决于Moderna的mRNA流感疫苗研发速度。Palese质疑mRNA疫苗在研发时间上的优势，但Moderna的总裁Stephen Hoge指出，Moderna已计划在100天内生产针对新冠变种奥密克戎的专用疫苗。然而，在12月10日，政府宣布必须在明年2月份之前控制住由奥密克戎所引发的新一轮疫情，留给Moderna的时间不多了。
然而，无论Moderna的技术（或Translate的技术或BioNTech的技术）能够发挥怎样的作用，最终都取决于mRNA疫苗公司是否能有所创新，而不仅仅是制造已有疫苗的mRNA版本。
在mRNA技术上的投入，为疫苗的研发创造了更多的可能性。12月10日，Moderna表示将推出一种候选疫苗，其设计类似于所谓的“通用”流感疫苗，可以抵御所有毒株。这当然是长期追求的目标，目前临床结果还没有达到预期。
02
HIV疫苗的曙光？
Moderna还致力于推进艾滋病毒疫苗项目，这是30多年来疫苗学界最难啃的一块骨头。俄勒冈州健康和科学大学的免疫学家Louis Picker专注于研究艾滋病毒，他告诫大家不要对HIV疫苗抱太大希望。
Louis Picker在一封电子邮件中写到：“目前mRNA技术也无法突破提升HIV疫苗效力的瓶颈。”
但他又表示，不排除未来mRNA技术会在研发HIV疫苗上发挥作用。在过去的12年里，HIV疫苗领域一直在努力研发一种疫苗，这种疫苗能够诱导免疫系统产生超稀有抗体，从而中和所有不同的HIV毒株。
Picker表示，mRNA技术让研究人员能够快速地设计新结构并进行测试以期找到正确的结构，mRNA技术在这方面发挥着独一无二的作用。虽然Picker认为第一次研发针对HIV的mRNA疫苗肯定会失败，但Moderna还是描绘了这款疫苗第一阶段的蓝图。
“成败难料，”他说，“即使是成功了，那也是历尽千辛万苦之后的事了。”
其他研究人员也对此表示赞同。在Wistar研究所从事HIV疫苗研究的Hildegund Ertl在一封电子邮件中指出，本周NIH的一篇论文研究了Moderna给猴子接种HIV疫苗的试验。给猴子注射疫苗后，让猴子暴露在艾滋病毒之中。大多数猴子没有感染，而感染后的猴子似乎也不能抑制HIV病毒，这表明HIV疫苗效果很差。
Ertl表示：“因此我对这种HIV疫苗不抱太大的希望”。
mRNA疫苗的副作用
Pfizer-BioNTech和Moderna在SARS-CoV-2疫苗中使用的核苷修饰mRNA-LNP疫苗平台，已在临床前和临床研究中得到广泛研究，其激活 Tfh细胞和产生保护性体液免疫反应方面或超过其他疫苗。
关于副作用，一直有疫苗接种相关副作用高发生率的报道，包括心包炎、心肌炎、神经系统炎症等。虽然临床研究的赞助商等发表数据认为这些副作用与疫苗本身无关，但还是有很多学术机构进行了相关研究。
不同国家mRNA疫苗副作用报道
墨西哥
墨西哥一项前瞻性研究，包括704,003名第一剂接种者的数据，报告了6536例疫苗接种后副作用（adverse events followingimmunization，AEFI），其中65.1%至少有一种神经系统AEFI（非严重的99.6%）。报告了33起严重事件；17例（51.5%）为神经系统副作用（约2.4/10万剂）（文献2）。
韩国
一所大学医院问卷研究，包括2498名接种Pfizer-BioNTech COVID-19疫苗的医护人员。每次注射后7天，使用日记卡进行调查。第一剂患者的问卷回复率为75.1%（1876/2498），第二剂患者的问卷回复率为73.8%（1840/2493）。在局部反应中，疼痛是最常见的报告（第一次用药后84.9%，第二次用药后90.4%）。第二次注射后，2人因严重局部疼痛来到急诊室，但未住院或皮肤坏死。在全身反应中，疲劳最常见（第一次给药后52.8%，第二次给药后77.0%），其次是肌痛（49.0%和76.1%）、头痛（28.7%和59.2%）、寒战（16.7%和54.0%）和关节痛（11.4%和39.2%）。第一剂0.2%和第二剂0.7%的疫苗接种者发生了一个或多个严重的不良事件。除荨麻疹外，第二次剂接种后报告的不良事件多于第一剂（文献3）。
捷克
捷克一项针对医护人员接种Pfizer-BioNTech COVID-19疫苗副作用的研究，结果：注射部位疼痛（89.8%）、疲劳（62.2%）、头痛（45.6%）、肌肉疼痛（37.1%）和寒战（33.9%）是最常见的副作用。所有一般副作用在≤43岁组中更为普遍，其持续时间主要为接种后1天（45.1%）或3天（35.8%）（文献4）。
意大利
意大利中部医疗机构员工接种Pfizer-BioNTech疫苗调查，340人（61.5%为女性；平均年龄49岁）参与了研究。第一剂接种后279例（82%）报告了不良事件，第二剂接种后281例（82.6%）报告了不良事件。轻度反应为主（80.9%和80.3%），其次为中度反应（11.8%和37.1%）和重度反应（3.8%和4.7%）。不良事件与已经描述为非常常见的事件相同（81.8%和80.6%），大多数不良事件是轻微的，与女性和年轻相关（文献5）。
不良反应机制研究
Pfizer-BioNTech和Moderna疫苗的mRNA成分经过核苷修饰，以减少潜在的先天免疫识别。选择LNP作为载体，以保护mRNA免受降解，并帮助细胞内递送和核内体逃逸。LNPs由磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质和阳离子或可电离脂质的混合物组成。磷脂和胆固醇具有稳定结构的作用，而聚乙二醇化延长半衰期。
阳离子/可电离脂质可帮助mRNA从核内体到细胞质进行翻译。可电离脂质的开发是为了降低一些永久带电荷的阳离子脂质的高炎症和细胞毒性作用。一项临床前研究表明，核苷修饰的mRNA与Acuitas公司的可离子脂质的LNPs复合物具有辅助活性。然而，这些LNPs的潜在促炎症性质尚未被评估。
美国托马斯杰斐逊大学微生物与免疫系的临床前研究，发现使用LNPs进行小鼠的皮内、肌内或鼻内递送会触发炎症，其特征是白细胞浸润、不同炎症途径的激活和各种炎症因子和趋化因子的分泌。
电离脂质与炎症发生高度相关（文献8），炎症细胞因子IL-1β和IL-6参与其中。
第一剂和第二剂炎症副作用机制
在SARS-CoV-2疫苗的第一剂接种中观察到的副作用可能与LNPs的炎症特性有关。LNPs激活不同的炎症途径，这将导致炎症细胞因子的产生，如IL-1和IL-6，可以启动和维持局部和全身炎症和副作用。
上图虚线表示LNPs也可能扩散到身体的任何器官，包括中枢神经系统（下丘脑），在那里它们可能直接诱发副作用。聚乙二醇被广泛用于食品和药物添加剂，我们很多人会产生聚乙二醇抗体。因此，LNPs的聚乙二醇化脂质可以诱导人体内具有预先存在的PEG特异性抗体产生补体激活相关的假性过敏(CARPA)。
人类在第二次注射时往往会出现更严重的副作用，可能是由多种原因引起。首先，针对LNPs的先天免疫记忆可能在第一次接种疫苗后形成，这可能导致第二次接种疫苗时更强烈的炎症反应。其次，在第一次接种后，针对mRNA编码的病毒蛋白形成适应性免疫反应。因此，表达病毒蛋白衍生肽或蛋白本身的细胞（红色形状）可以分别成为CD8+T或NK细胞介导的杀伤(ADCC)的靶点。由于LNPs可以扩散到全身，通过mRNA转染任何细胞，而且mRNA也可以通过细胞外囊泡进一步分布，因而损失的靶细胞群体可能是庞大和多样化的。
总 结
mRNA疫苗副作用发生率在80-90%，虽然绝大部分是常见的低级别副作用，但是中重度副作用也达到了10%左右。来自于学术机构的研究显示，副作用多数来自于LNP的成分，比如PEG、电离脂质等，天然免疫和适应性免疫都参与其中。mRNA疫苗向更多领域的铺开还需要进一步的深入研究。
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