诺奖光环在冰冷数字面前也只能褪去颜色。
当地时间11月18日，由2020年诺贝尔化学奖得主詹妮弗·杜德娜和中国华人科学家张锋共同创办的基因编辑公司Editas Medicine（EDIT.us）传来一则不好的消息——公司将停止在其进展最迅速的基因编辑疗法临床试验中招募新患者，并寻找合作伙伴继续开发基于CRISPR的疗法。
简单理解就是他们的临床试验失败了，公司不得不将其腰斩，除非有公司愿意出钱让该研究得以继续。
早在2018年11月，美国FDA接受了EDIT-101的IND申请，允许Editas Medicine开展使用CRISPR基因编辑手段治疗LCA10的临床试验。
彼时，Editas曾表示：“EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法。”此项研究一旦成功，人类将实现利用工具在人体内实现基因编辑愿景，并通过编辑致病基因治疗相关疾病。
如今，被寄予厚望的首款研究终究没能走出“襁褓”，折戟于技术和商业化之间的“死亡之谷”。
终止试验的原因很简单——结果低于预期，该试验测试了14名遗传性失明患者的治疗效果，14名研究参与者中只有3名符合Editas对治疗效果的预期，而其他人的数据显示不一致或可忽略不计。
当天上午，公司股价下跌超过 15%，当日收盘价格为10.06美元/股。
技术光环普照万物，过去由股市书写的资本故事更是锦上添花，但即便有技术、有“闲钱”，也没能阻止明星公司的CRISPR技术疯狂奔向失败的牢笼。
研发受阻
获得2020年诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna是创新基因组学研究所创始人、加州大学伯克利分校生物化学家，与同事Emmanuelle Charpentier共同开发了CRISPR-Cas9，希望基因组编辑能彻底改变生物医学的发展。
Editas是继获得诺贝尔奖的研究之后成立的几家生物技术公司之一，研究将CRISPR技术当作强大工具，主要试验疗法EDIT-101是第一种基于CRISPR的药物，用于修复人体内损坏的基因，旨在治疗一种称为“Leber”的先天性黑蒙症10的退行性视网膜疾病。
但Editas在之后的研发道路上却屡屡受阻。
在2019年7月，当Editas试验达到里程碑后，行业巨头公司艾伯维（AbbVie）通过收购艾尔建（Allergan）继承了与Editas的研究合作关系，此后，艾尔建和Editas开始了为期一年的合作。但到了2020年，艾尔建却对外声称“终止合作关系”，原因是希望让自家公司Allergan能够继续发展。
描述十分含蓄，但仿佛在用含蓄的表达背刺Editas——和你合作是没有前途的。
从那以后，Editas经历了多次人员变动。先后两次更换CEO，聘请又解雇了一名首席医疗官，负责公司财务和科学的高层管理人员近年来也相继离职。 核心技术人员以及高层管理者的不稳定，对一家以研发为导向的科技企业来说，是致命的。
2021年9月，在研究进行两年多后，Editas终于公布了EDIT-101试验的初步结果。数据来自该研究的前六名参与者，虽然公司表明治疗效果总体上是安全的，但对视力的影响仍然无法明确予以解释。
直到上周四，该公司更新了更全面的信息，再次证明了上述结果。据披露，截至目前临床试验共招募了14名研究参与者，包括12名成人和2名儿童。其中仅有三名患者的矫正视力得到了具有临床意义的改善。除此之外，其他人的数据可忽略不计。这种不尽人意加深了业内对该疗法效果的怀疑。
据估计，美国约有1500人患有LCA10，再加上Editas的这项疗法，主要针对LCA10特定突变的患者，这个数量更是少之又少。从患者数量不难看出，这一疾病是一种罕见病。
投入巨大、研发受阻再加之受众数量寥寥。理想很丰满，现实很骨感。如果一意孤行继续研究，即便药物成功上市，公司也将面临入不敷出的销售前景。
身上的诺奖光环，也让Editas进退两难。
“含着金钥匙出生”的Editas
前沿医疗技术的研发十分“烧钱”，这是不争的事实，但头顶诺奖光环的Editas似乎是其中最“不为金钱折腰”的公司之一。
它从不缺少技术和科学家的背书，而回顾过去几年生物科学领域的新技术热门，CRISPR-Cas9工具当仁不让。
资本最喜欢这样的故事。
1987年，日本科学家在大肠杆菌的基因体发现一段古怪的规律序列，某一小段DNA（Repeat）会一直重复，重复片段之间又有一样长的间隔 （Spacer），用途不明，科学家把这段序列叫做 CRISPR （clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats）。后来发现，许多细菌都有CRISPR，它是细菌免疫系统的一种机制，可以记忆曾经来犯的病毒。
彼时的科学家可能想不到，这个看似不起眼的DNA片段，将会引爆基因编辑的大狂潮。
故事是这么开始的：当病毒入侵细菌，会把自己的DNA注入到细菌中，企图霸占细菌工厂的资源，复制新病毒。但细菌也不会乖乖挨打，它们的免疫系统可以辨识、摧毁病毒的DNA。
这是一场微观世界的闪电战，细菌的反击必须够快、够准，才有机会存活。
有些细菌侥幸存活后，会挑选一段病毒的DNA碎片，插入自己的 CRISPR序列 （增加一段Spacer），就像为病毒建立“罪犯资料库”。当病毒第二次入侵，细菌就能依靠CRISPR 序列快速认出这种病毒，第一时间反杀，提高存活率。
细菌又是如何认出病毒的呢？
首先，细菌会用旧病毒的DNA片段 （Spacer)）当模板，打造一条互补的引导RNA，例如病毒DNA的硷基是 T、RNA是A；DNA是G、RNA是C，或是互相颠倒。引导 RNA 再利用这种互补关係，比对新病毒DNA片段，如果可以互补，表示新旧病毒相同。
接著，细菌体内的武装警察──可以切割DNA的活性酶（例如某些细菌里的Cas9）会抓住这段引导RNA（嫌犯资料），“盘查”新病毒的 DNA，看看有没有与引导RNA互补的段落。这一次反过来，RNA是A，DNA是T；RNA是C，DNA是G，或是互相颠倒。
一旦找到了，Cas9立刻剪开“被认出” DNA 片段。DNA被剪断摧毁，病毒就没戏唱了，这种细菌的免疫机制，称为CRISPR。
所以CRISPR一经问世，立刻铺天盖地应用在细菌、真菌、动物、植物、人类医学等领域。2010年有关CRISP的论文不到50篇，到了2015年，已暴增到1100篇。
但这一技术并不完美。
基因编辑的过程中，Cas9酶负责在修改之前、在整个浩瀚的基因组中搜索并锁定有问题的、或待编辑的目标DNA片段（称为基因靶向定位）。但有时靶向定位可能不够精准，或会在基因组非目标的位置修改了DNA，造成脱靶编辑。
这种意外改变可能导致严重的后果，如引发癌症。因此，要令CRISPR-Cas9能够对基因组进行精准的“分子手术”成为了重中之重。
现时CRISPR基因编辑技术中常用的Cas9酶有两种版本：SpCas9（来自化脓性链球菌的Cas9核酸酶）和SaCas9（来自金黄色葡萄球菌的Cas9核酸酶）。在一定程度上，两者都会出现不精准或出现脱靶效应（即偏离目标）的情形。
先前研究人员已改良了SpCas9，设计出SpCas9变体，提高其靶向精准度。可是，这种SpCas9变体的体积太大，不易被装入常用于传递体内基因治疗、而容量细小的腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）载体中。
相反，SaCas9的体积比SpCas9小得多，很容易被装入负载能力有限的AAV载体中，以便在体内传递基因编辑的“分子手术刀”。然而，其问题也很明显，就是准确度，至今仍未有基因组靶向准确性高的SaCas9。
CRISPR-Cas9基因编辑示意图
科学界目前尚未找到两全的办法，既能使其体积小，又能保证其靶向的精准度。
2018年以来，CRISPR-Cas9工具总会时不时被爆出“问题”——脱靶、特异性低等等，“不成熟”的特点逐渐显现，但目前仍未找到解决方案。我们离“随心所欲编辑基因”还很遥远。
基因编辑工具的三个主要目标维度
哈佛医学院 Dana Farber Cancer Institute的科研人员告诉虎嗅，CRISPR工具确面临的瓶颈主要聚焦在两个方面，是否安全，是否高效。
递送过程和靶点选择能否能保证安全性，以及是否可以通过分子调控，准确影响疾病状态。这些都有值得商榷的进步空间。
今次，Editas就承担着技术不完美带来的后果。
金钱不是万能的
相比于其他同类公司，Editas已经是最“不差钱”的那一个，至少不会在研发经费上犯难。
资本从未对基因编辑技术热情消退。
2015年，第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9荣登著名学术期刊《科学》杂志十大科学突破榜首。在金融界，以基因测序、癌症肿瘤疗法为代表的生物科技股已雄冠全球资本市场多年，其中，达安基因、迪安诊断2015年度股价涨幅高达146.41%和105.93%。
仅在过去的一年半中，就至少有11项基因编辑研发项目在美国、欧盟进入临床开发阶段，其中有6项基于CRISPR基因编辑系统。据投资界统计，仅在2021年，国内已有至少11家相关企业获得融资。
同时，据第三方研究机构Reports and Data的最新报告，预计到2030年，全球基因编辑市场规模将达到302.3亿美元，预测期内的复合年增长率为18.2%。
除此之外，根据世界经济论坛的报告，截至2022年年中，全球有2000多种基因疗法正在开发中，从早期研究到后期临床测试，比2019年增加了一倍。
全球基因治疗市场预计将从2022年的53.3亿美元增至2027年的198.8亿美元。2017-2019年，诺华、罗氏、礼来和BMS等大型药企均通过并购方式加快进入细胞和基因疗法领域，并购交易金额居高不下。
目前的发展情况
目前，美欧前十大药企中的90%都已部署基因治疗药物的研发，美国食品药品监督管理局预测，从2050年开始，每年将至少许可10种细胞和基因治疗产品；到2030年，将有60多种基因疗法获批。
但随着如今头部公司重点项目遭遇腰斩，海外的不少分析师开始重新审视这一技术。
Editas公布消息之后，美国医疗行业分析师在接受外媒采访时也提出了自己的观点，他们认为，行驶在资本快车道上的基因编辑技术面临罕见病市场、技术和伦理问题，似乎到了需要慢下来的时候了。
对于这一观点，前述研究人员也表示，业内研发过程是一个流动的状态，业内人士仍然对该技术充满信心，但资本关注度确实降温了。“目前FDA对基因编辑技术的审批也抱着偏‘保守’的态度，主要原因还是那两个点，安全和有效，这是永恒的核心。”他说。
生物制药投资 —— 十年生死两茫茫
尘封十年之久，一份名为“生物技术公司‘坟墓’”的名单再度开启。裁员、破发、退市、砍管线、抛售资产、终止临床试验……寒冬之下，不论是大洋彼岸的纳斯达克，还是港股或科创板，Biotech的悬顶之剑已摇摇欲坠，为了活的更久，Biotech为了实现自救，可以说已经使出浑身解数。在生死存亡之际，所有的努力都为了一个目标：先活下去。被列入2022年进入坟墓的7家公司也不例外。为了能够活下去，他们并非没有努力过，但不能回避的问题是，当断臂求生依然无法实现自救时，退市、破产、被收购也不再遥远。融资窗口变窄带来的开源不畅，开始节流的第一步往往就是裁员。
自2021年下半年开始Biotech密集的裁员已经持续一年多，但在FierceBiotech看来，这可能仅仅是开端。就在这份走进“坟墓”的生物技术公司名单出炉之际，仅仅在纳斯达克就还有数十家公司正在进行裁员，以避免走向消亡。回看十年前消失在产业中的Biotech，不乏曾经入选Fierce 15的企业，但竞争力不足、核心产品研发失败以及全球金融危机带来的融资困局都加剧了Biotech的消亡。距离上一次发布走入坟墓的生物技术公司名单已经过去整整十年，是什么让FierceBiotech选择重启这份名单？但可以明确的是，这份榜单的发布并非“唱衰”Biotech，而更像一种警示。大洋彼岸美国Biotech所面临的困境何尝不是萦绕在国内Biotech头顶的阴霾？全球Biotech都开始了断臂求生的自救之路，或许对于还在寒冬中挣扎的国内Biotech来说，从这份已经或几乎迈进坟墓的Biotech公司名单中，能够找到一些熬过寒冬的办法。
“死”于十年前的37家Biotech
2008年金融危机影响之下，生物医药行业未能幸免遇难，大量Biotech受到冲击，因融资艰难而倒闭。彼时，“生物技术公司墓地”名单连发四年，共有37家公司在金融危机的波及下从此消失在产业中。纵观2009年到2012年FierceBiotech“生物技术公司墓地”榜单，梳理期间没落乃至销声匿迹的37家Biotech，破产原因无外乎：外部经济环境状况不佳，一旦Biotech核心竞争力不足或产品研发遭遇失败，便容易深陷“无法筹集资金”等困境。有的风暴来临之际，便被大浪吹走，有的挣扎坚挺了两三年，但未能走过更多年头。彼时，“强者生存下来，弱者因无法在信贷紧缩期间筹集现金而消失”逐渐成为共识。不过，仍然能够看到一个向好的信息。总体来看，随着时间的后移及外部经济逐渐恢复，从2009年的16家，到2010年及2011年折半仅8家，再到2012年只剩5家，破产的Biotech数量明显减少。以号称生物技术公司“墓地丛生”的2009年为例，当时，全球经济情况自2008年金融危机后一度“乌云压顶”，不少企业“破产”只差临门一脚，而“糟糕的临床数据”对于其更是雪上加霜。在2009年初，破产和清算来得又快又猛，几乎每个星期都会传出有Biotech“崩溃”的消息。在2009年统计的16家破产Biotech中，安全性、临床失败等问题压倒了一批Biotech。如彼时20多岁的Northfield Labs花费多年时间试图开发一种血液替代品Polyheme，但在烧掉2.2亿美元后，FDA出于安全原因拒绝Polyheme上市，Northfield Labs无奈于2009年6月破产清算。与Northfield Labs一样因研发失败从而加速走向没落的企业不在少数。Akesis因其唯一开发产品AKP-020存在“安全性问题”，现金状况和经济状况使其迈入破产行列；Biopure血液替代品Hemopure亦因未满足FDA安全问题，于2009年8月正式倒闭。“核心竞争力不足”从而难以筹集资金也加速了一批Biotech破产，如Argolyn是一家早期公司，开发用于治疗精神病、疼痛和其他疾病和紊乱的候选肽药物。不过，其止痛药的临床前研究表明“鉴于疼痛市场的竞争激烈，产品不够有效”，Argolyn最后亦难逃“破产”命运。到了2010年，情况有所改变，倒闭公司数量大幅下降，仅为2009年的一半，有8家生物技术公司无力承担运营所需资金。彼时，这被认为是一个令人鼓舞的迹象，表明许多Biotech已经度过了风暴。而倒在2011年的Biotech大多也是自2008年、2009年就问题频生没能坚挺到底的企业。如Advanced Life Sciences自2009年资金开始变得紧张，选择裁员30%自救，于2011年5月初由于缺乏足够的资金选择暂停运营。值得一提的是，ARYx曾被选为2004年Fierce 15冠军，于2007年上市，但麻烦缠身的第一个迹象出现在2008年，当时宝洁公司放弃了其开发慢性便秘和消化不良疗法的协议；另一个大打击发生在2009年，当时ARYx的实验性凝血药物替卡法林在II/III期试验中无法显示出优于华法林，经历了裁员等措施，ARYx仍于2011年7月被迫清算其资产。2012年——也是这份名单戛然而止在十年前的年份。这一年，更少的公司倒闭，仅5家上榜，有益普生曾资金支持的Inspiration Biopharmaceuticals，专注于血友病研发；也有大胆尝试新疗法、专注于神经科学领域的Neurologix等。而今，十年后，新一轮Biotech大浪淘沙又开始了。
谁在2022迈进“坟墓”
不论是十年前还是十年后，走向消亡的biotech公司中，向来不缺乏明星企业。FierceBiotech一共盘点出7家已经破产或是即将破产的生物技术公司，他们都有各自的经营不善的原因，但绝非缺乏共性。“找不到投资者”几乎是大多数名单里公司都遇到的问题。Diffusion Pharmaceuticals并没有完全破产，甚至公司的管理者还打算继续推进其疗法的研发，但该公司正在进行一项战略评估，如果迟迟未找到投资者该公司将面临裁员、出售业务甚至是整个公司的破产。据悉，Diffusion公司的中报显示截至今年6月30日，公司的现金流为2850万美元，预计可以用到2024年第一季度。Diffusion公司正在开发一种名为TSC的缺氧疗法。该疗法的目的是改善氧气扩散到体内低水平区域的情况，并且还在肺炎、贫血和实体瘤等多种适应证中有望得到发展。该公司曾公开表示，TSC疗法可以作为缺氧性实体肿瘤（如多形性胶质母细胞瘤）的辅助治疗。但值得注意的是，早在今年8月份，Diffusion公司就宣布了TSC的第二阶段试验正在进行中，预计将在今年年底启动。但在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的临床试验追踪系统中，Diffusion公司相关的所有研究都被列为已终止或已完成，因此，如果这项研究确实在进行，那么年底的时间表似乎有所延误。Fierce Biotech分析如果能找到感兴趣的投资人，也许这项研究将继续进行。Diffusion公司面临的情况并不算最糟糕，有Biotech已经面临现金流枯竭。Genocea公司在今年4月宣布裁员65%，并且从纳斯达克市场退市。该公司拥有自己的细胞疗法平台和专利技术，针对肿瘤细胞上的突变抗原（称为新抗原），以驱动更强的免疫应答。在宣布裁员的几周前，该公司还公布了其细胞疗法GEN-011的早期临床数据，该疗法在五名接受治疗的患者中显示出抗肿瘤活性。但不幸的是，Genocea公司2022年初时手头有3710万美元的现金，却累积了4亿美元的财务赤字。该公司已经由于股价低于1美元，被迫在纳斯达克市场退市。该公司在其2021年年报中表示，“如果我们无法在需要时筹集到足够的资金，我们可能会被要求实施成本削减战略，包括停止GEN-011的开发。”相较于即将破产的其他Biotech公司，Diffusion公司和Genocea公司至少还有可以继续研发的管线，未来可能还有“翻身”的机会，但有一些Biotech公司由于临床研发失利，裁员、砍管线已经救不了自身，最终只能选择破产。Kaleido Biosciences已经于今年4月停止运营，其首席执行官、首席财务官、首席营销官也相继离职，并且于纳斯达克退市。
值得注意的是，Kaleido与新冠疫苗明星公司Moderna“师出同门”，都是由知名风投公司Flagship Pioneering所孵化。并且也与Moderna一样，希望依靠新冠产品“发家致富”。但也正是因此，Kaleido遭到了致命一击。2021年9月，Kaleido收到了FDA的警示函，认为其在研产品KB109临床试验并不正当，因为并没有获得IND批准，但当时Kaleido辩称Kaleido是一种食品而非药物。据悉，KB109是一项一款治疗多重耐药性细菌感染的靶向聚糖，被开发用于治疗慢性阻塞性肺病，于2021年初用于新冠适应证的研发，Kaleido公司还曾发布KB109治疗新冠的积极结果。或许是由于长期没有产出成果的管线，或许是KB109收到警示函的致命一击，Kaleido在2021年11月的财报电话会议上报告称，其现金只够维持到2022年第二季度。而截至2021年底，该公司累计赤字高达3.645亿美元。最终该公司在2022年4月宣布了破产。Fierce Biotech整理出的名单也向业界展示出了濒临破产的Biotech们花样“求生”的方式。Exicure公司已经于今年9月宣布重组并裁员66%，而且停止了所有研发项目，其创始人兼CEO David Giljohann也早已离职。但此前，Exicure公司已经尝试过自救，在David Giljohann离职之时，该公司已经预感到了危机，结束两个在研项目并裁掉一半员工，但之后一项针对非人类灵长类动物的体内研究结果并未达到先前体外临床前研究中观察到的预期水平，研发失败致使该公司彻底陷入绝境。陷入绝境却并非无路可走，其投资公司CBI以540万美元的总价购买了总计3400000股普通股，拥有了Exicure公司的实控权。还有两家公司的“求生”路径选择了被并购或合并。
Orphazyme的核心产品arimoclomol接连在美国和欧洲遭到了拒绝批准，这迫使Orphazyme裁掉了一半员工。最终，Orphazyme公司被一家名为KemPharm的生物技术公司以不到1300万美元的价格收购，并雇用了该公司剩余的员工，并继续推进arimoclomol的研发。Bone Therapeutics也因现金流枯竭而陷入困境，但最终其被法国生物技术公司Medsenic合并，Bone公司的细胞疗法还作为保留资产之一继续推进临床试验。
虽然坏消息很多，但好消息也不是没有。卫材在今年7月宣布关停起肿瘤部门H3 Biomedicine，并将其并入母公司DHBL部门，该部门的研发工作也将在新的部门继续。据悉，卫材在宣布此消息的同时，还宣布了全球组织架构调整，新组织DHBL（Deep Human Biology Learning，人类生物学深度学习）将于2022年10月1日启动。