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父亲发高烧那天是2022年12月13日，晚上8点时，他的体温已经烧到39度，一个半小时后，又升到40.8度，已经接近超高热（41度）。这是他这辈子最严重的一次高烧。

此前一周，老家全面放开新冠预防措施。放开后次日，村里做了最后一次全员核酸检测，结果有两人查出新冠阳性，其中之一是老年公寓一位80岁的老人，与我父亲同住在老年公寓三楼。

在给父亲量体温之前，我曾摸过他的额头，感觉并不烫，我误以为他是低烧。当看到体温计上的数字时，我很是吃了一惊。后来才发现，原来我本人当时也烧到了39度。

我和父亲几乎同时中招。后来我陪他住院时查抗原，均显示新冠阳性。

与一般新冠中招者不同，父亲是一位82岁的癌症晚期病人。

身患癌症，又遭新冠

父亲查出癌症是在此次高烧的两个月前。我带他去一所南方的医院，原本打算做个胆结石手术（父亲3个月前在我们当地医院查出胆结石和胆囊炎），不料检查报告单提示，他还患有胆囊癌，而且很可能已经广泛转移，到了晚期。这意味着已没有办法进行手术治疗。医生向我暗示，父亲还有三个月左右的时间。

父亲面临的问题还不仅仅是癌。医生跟我说，体内的胆结石以及因梗阻形成的高胆红素，也可以随时危及父亲的生命，为此建议做一个微创手术以排除隐患。但是医生同时也承认，对于82岁高龄且有各种基础疾病的父亲而言，手术存在一定风险。

经过权衡，我和弟弟决定放弃做这个微创手术——当时我们最担心的，是能否将他安全地带回老家。医生体谅我们的难处，并担心父亲可能随时随地因感染而发热，为此特意开了退烧药，以免父亲因体温升高而上不了飞机——当时的疫情管控措施还很严。

没想到回家之后，父亲又遭遇了新冠。

事实上，在12月13日那次发烧之前，父亲已经半个多月不能正常进食，此外他还觉得肚子胀——后来在医院查出他体内有大量腹水，以及，他还出现了明显的黄疸。这些症状通常意味着癌正在迅速发展。

父亲那晚的高烧至少持续了8小时。即使服用了布洛芬，到了次日凌晨4点时，体温仍然达39度以上。

不过，第二天早晨时，父亲的体温降下来了，一下降到36度。然而好景不长，4天之后，他再度发高烧，这次烧到了40.4度。

12月20日，父亲在老家医院的消化科病房住院。住院次日查血时发现，父亲的总胆红素数据已经升高到四级，也就是最严重级。是3周前那次查血时（当时已经超出最高正常值）的近5倍。

我从一位北京知名肿瘤内科医生所写的科普文章中读到，胆红素是衡量肝功能的重要指标，当癌症病人胆红素升高、出现黄疸时，可能是肝功能开始衰竭的表现。而父亲的转氨酶数据也显示，他的肝功能已经极不正常。

我在南方那家医院陪父亲就医时，医生告诉我：肝脏分泌的胆汁，正常情况下通过胆管输送至十二指肠，然而肿瘤的产生，导致胆道发生梗阻，胆汁受阻后，在压力之下逆流入血，导致血液内的胆红素数据升高。他打了一个比方：肿瘤如同在一个十字路口处制造了一起车祸，从而阻断了正常的交通。

严重的问题是，药物治疗对胆红素升高几乎无效，只能通过手术治疗。但以父亲的身体状况，恰恰又很难承受手术风险。

父亲查出癌症后，我曾联系北京那位肿瘤内科医生，并在他的建议下给父亲服用过一种化疗药，结果在发现胆红素升高后，不得不在他的建议下停药。

关于父亲的病，这位北京医生在2022年10月中旬就曾明确告诉我，最常见的情况，就是父亲会因肝脏衰竭出现黄疸，最终导致死亡。即使治疗，他的生命可能也只能延长几个月。

当时父亲的情况看起来似乎还好，我将信将疑。可是，仅仅两个月之后，北京医生的话就开始兑现。而且，雪上加霜的是，父亲还由于新冠发起了高烧。事实上，住院当晚，我和父亲就目睹了同病房一位感染新冠的癌症病人在输液时去世，据参与抢救的医生判断是心源性猝死。

同样是在住院当晚，父亲再度发起了高烧，这次烧到39.4度。医院当时没有退烧药，只能通过物理方法（肛门栓）给父亲降温。2

新冠高烧，因祸得福？

住院几天后，医生找我谈话，鉴于父亲的情况，我们很快达成了“不做任何介入性手术、仅对症治疗”的共识。此后，父亲在医院进行了常规输液治疗，主要是用了抗菌素、保肝药、利尿药和护胃药。此外还用了白蛋白和氨基酸，进行营养支持。

然而，神奇的事情发生了：住院一周后，父亲再次查血，发现胆红素指标降了很多，其中总胆红素由三百多降到两百多，直胆红素由两百多降到一百多。

这让上述肿瘤内科医生深感奇怪。“很少见。”他说，“什么都没有处理，就自行好转一些了？”

事实上，当看到父亲入院时的查血数据时，这位医生就认为难以好转了，按他的判断，如果不做介入手术，胆红素会继续升高，进而导致胆红素脑病，父亲会因此出现意识障碍，在昏迷中离开人世。

然而，更为神奇的是，继第二次查血仅仅4天后，父亲再度查血，这次的胆红素数据继续大幅下降，总胆红素指标已经由四级降至三级。

住院11天后，明显好转的父亲出院了。

对于父亲病情的好转，我的朋友陈医生并不感到意外，她认为是高烧起了作用——罕见的、持续的高烧杀死了父亲体内的癌细胞，导致肿瘤发生改变，胆管梗阻得以缓解，血液中的胆红素含量因此大大减少。

也就是说，新冠导致的高烧，恰恰让父亲因祸得福。

我在网上查了相关资料，发现确实有“高烧可杀死癌细胞”的报道，甚至还在某种程度上催生了多种癌症治疗方法——热疗。由于自己的母亲也曾患癌，陈医生曾深入了解过这一理论，并得知美国、日本均有通过人工方法升高体温治疗晚期癌症的成功案例。事实上，她本人曾尝试过通过这一方法给母亲治疗，但是没有成功——在她母亲借助药物将体温升高至39度时，不知情的护士在家属不在场时打了一支退烧针，从而前功尽弃。

不过，“高烧可杀死癌细胞”的理论在医疗界似乎没有得到太多认可。一种较为常见的观点认为，高温确实可以杀死癌细胞，但是人体通过发烧不可能达到足以杀死癌细胞的温度，因为若是那样，人体的正常细胞也会被杀死。

上述肿瘤内科医生告诉我，他见过非常多高热的患者，但能够杀死癌细胞的只有一例。不过，鉴于在父亲身上发生的事实，他认为不排除这一可能。

我联想起南方那家医院的医生给我打的比方，会不会存在这样一种可能：父亲体内由肿瘤制造的那起车祸，导致交通严重阻塞。然而新冠带来的高烧，如同洪水一样袭来，在让父亲受苦的同时，也在不经意间冲走了车祸造成的路障？

新冠“治愈”癌症并非个例

2021年《英国血液学杂志》（British Journal of Haematology）报道的一个案例，却让人感到神奇：一名罹患淋巴癌和肾脏病的61岁男子，此前确诊感染新冠肺炎，短暂住院后回家休养。四个月后他回到医院复查，结果发现体内的新冠病毒消失了，癌症居然也痊愈了。

据报道，男子患有严重的肾衰竭，需要长期进行透析治疗。三年前，他有幸得到合适的肾源，得以接受肾移植手术。然而天不遂人愿，他的这次手术失败了。
此后，男子停止了一切免疫治疗，带着病痛生活。2020年年中，男子的身体突然之间暴瘦，并且全身淋巴结肿大，他赶紧到医院检查，结果确诊罹患经典型霍奇淋巴瘤，PET-CT扫描提示疾病分期为3期。霍奇淋巴瘤是一种恶性肿瘤。也就是说，男子此时是一名癌症晚期患者。CT照片也显示，癌细胞扩散到了他身体的各个地方。

图中所示黑色部分为癌细胞，下同祸不单行，住院期间，他又出现了呼吸困难等症状。医院对其进行新冠病毒检测，同样呈阳性反应。

到此，男子的身上出现了三种疾病：末期肾衰竭，晚期癌变的霍奇金淋巴瘤，以及新冠肺炎。这任何一种疾病放在一位61岁老人的身上都是十分凶险的，不难想象他那时所承受的煎熬和病痛。住院11天后，男子的症状有所缓解，决定回家休养。或许在他看来，放弃治疗未尝不可。事实也是如此，男子在回到家后再也没有接受过任何皮质类固醇和免疫化疗。四个月后，男子回医院复查。PET-CT扫描却提示，他体内的大部分肿瘤竟然神奇地都消失了。更为夸张的是，与肿瘤有关的生物指标直接下降了约9成。反复检查后，医生们最终确认，男子的癌症痊愈了。

而他的新冠检测也显示为阴性，男子体内的新冠病毒也消失了。

发生在男子身上的状况让研究人员感到不可思议。目前，研究人员推测认为，有可能是新冠病毒触发了人体抗肿瘤的免疫反应，作用机制包含病原体特异性T细胞和肿瘤抗原的交叉反应，且染疫所产生的细胞活化了杀手细胞。说得直接一点，新冠感染激活了抗肿瘤的免疫反应，在杀灭病毒的同时，也杀死了癌细胞。

另一位患有艾滋病的40岁男性，在就诊前4周，右侧胸部出现了2cm的锁骨下肿块，后来被诊断为纤维结缔组织瘤。原本打算做手术切除的他，在手术前几天“不幸”感染了新冠，只好推迟手术，先使用对乙酰氨基酚和甲泼尼龙对症治疗。结果1个月后，医生触诊和CT检查发现，原有的肿块消失了。

话说回来，关于医学上“以毒攻毒”的发现早已有之。1910年，意大利的一名宫颈癌患者在感染狂犬病毒后，体内肿瘤缩小消退。从那时起，科学家们便意识到，病毒或许可以成为治疗和拯救患者的“帮手”。这些年很热门的溶瘤病毒，就是科学家们尝试着对一些对人体损害比较小的病毒进行基因改造，使这些病毒能够特异性地攻击、破坏癌细胞，而对正常细胞损伤较小。这种“以毒攻毒”的疗法能为人类通过开发免疫系统潜力治愈癌症，提供新思路吗？

转阴后癌症的反复发作

一位患有EBV阳性NK/T细胞淋巴瘤的20岁非洲男性，对K药、利妥昔单抗、L-天冬酰胺酶、SMILE方案等多种治疗方案耐药，十分难治。在感染新冠后，这位患者身上由淋巴瘤引发的症状也较为严重，但与此同时，他意外发现，自己的肿瘤却出现了明显的缓解。

遗憾的是，在核酸转阴后，他的淋巴瘤很快复发了，并再次出现了溶血性贫血、发热、脾肿大和NK细胞计数升高等症状。原本在感染新冠后快速下降的EBV-DNA拷贝数，也在新冠治好后又再次升高。

看了上面几个例子，不少癌症患者以为新冠病毒或许对肿瘤有一定效果，甚至有些人猜想，是不是可以去故意感染新冠病毒来治疗肿瘤。

但现实很残酷，这么做可能会有生命危险，却并不能保证对抗肿瘤有效，主要有以下几个原因：

病毒并不能杀死癌细胞

杀死癌细胞的并不是病毒，而是我们的免疫系统。由于感染了病毒一类的病原体可能激活了我们的免疫系统，把肿瘤细胞跟病原体一起杀死了。

新冠导致的高烧杀死癌细胞不可取

专家提醒：想要利用高烧来杀死肿瘤的做法无异于“杀敌一千，自损八百”。

癌细胞怕热不假，当达到一定温度范围，癌细胞的活性就会受到抑制并出现不可逆的热损伤。人体最高的耐受热约为 40.6～41.4 摄氏度。如果发烧达到 42 摄氏度，即便高烧持续时间很短，也极有可能导致永久性脑损伤、发生心肺功能衰竭，并有死亡风险。

新冠病毒对癌症患者生命威胁更大

并不是所有肿瘤患者感染了新冠病毒都像那几个病人会那么幸运。而且新冠病毒对肿瘤患者的威胁可能会更大。

根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第六版）》，新冠病毒致死的主要原因之一就是人体免疫系统过度激活，导致的细胞因子风暴。

在发生细胞因子风暴后，人体免疫系统全面激活，进而引发自杀式的行动，因此在消灭病原的过程中对自身也造成了非常大的伤害。

由此可见，新冠病毒给大部分的癌症患者带去的是厄运，而不是上述这两位患者的“好运”。

肿瘤患者阳了，抗肿瘤治疗怎么办？

一般来说，建议新冠病毒检测阳性的肿瘤患者推迟抗肿瘤治疗。阳性肿瘤患者推迟抗肿瘤治疗时间需根据新冠感染程度、抗肿瘤治疗迫切程度、抗肿瘤治疗方案强度、患者全身状态等多方面综合考量。（点击了解→肿瘤患者阳了，抗肿瘤治疗怎么办？发热需要去医院吗？）

一般来说，肿瘤患者感染新冠病毒后，如果是无症状，建议抗肿瘤治疗推迟10天，也就是在新冠确诊后10天左右重启抗肿瘤治疗；

如果是轻中度症状，建议抗肿瘤治疗推迟10-14天，等到症状明显改善，在不使用退烧药的情况下超过24小时没有出现发热症状，则可以考虑重启治疗；

如果是重症，还是要以新冠治疗为先，抗肿瘤治疗原则上推迟20天，20天后再根据实际情况考虑重启。

By 浙江省肿瘤医院、科普中国、会群

为什么生物技术行业尽管前景看好却未能达到预期？Gary Pisano 教授通过对该行业进行了尖锐的评论来回答这个问题。不仅揭示了生物技术问题的根本原因；他提供了迄今为止关于该行业运作方式的最详尽的分析。他还为寻求改善行业绩效的方法的公司、投资者和政策制定者提供了明确的处方。

如果你是大学教授/临床医生，正想转化一项自主研发的创新技术，可以读读此文；如果你是身在生物医药产业的从业者，无论是打工人还是老板，可以读读此文；如果你是专注生物医药产业的投资人，可以读读此文；如果你是医疗健康领域各监管部门的管理者和法律从业者，可以读读此文；

在其30年的历史中，生物技术产业已经吸引了超过3000亿美元的资本。这种投资大部分是基于生物技术可以改变医疗保健的信念。最初的承诺是，这一新科学，结合深度参与推进基础科学的新型创业企业，将在药物治疗领域引发一场革命。不受传统技术和老牌制药巨头组织的束缚，这些灵活、专注、以科学为基础的企业将打破基础科学和应用科学之间的壁垒，生产出大量新药；这些药物会产生巨大的利润；当然，投资者将获得丰厚的回报。到目前为止，主要还是承诺。

从金融角度来看，生物技术仍像是一个新兴行业。尽管像Amgen和Genentech这样的公司取得了商业上的成功，整个行业的收入也有惊人的增长，但大多数生物技术公司没有盈利。也没有证据表明他们的R&D项目比那些备受指责的制药行业巨头更有成效。这种令人失望的表现提出了一个问题:以获取利润和取悦股东的需要为动机的组织，能够成功地将基础科学研究作为核心活动吗？

30年来，关于“商业入侵基础科学（长期以来是大学和其他非营利研究机构的领域）是否限制了获得发现的机会，从而减缓了科学进步“的争论一直很激烈。但是，科学能否成为一门有利润的生意的问题—在很大程度上被忽视了。一如既往，制药业普遍认为，药物创新的革命将会成功，只是比预期的时间长一点。这可能是积极的想法。在过去的20年里，我对生物技术和制药行业的战略、组织、绩效和发展进行了广泛的研究。我了解到生物技术领域的“解剖学”——大部分借鉴了在软件、计算机、半导体和类似行业中运行良好的模式——存在根本性缺陷，因此无法满足基础科学和商业的需求。除非解剖结构发生巨大变化，否则生物技术将无法吸引实现其转变医疗保健潜力所需的投资和人才。

所谓“解剖”，我指的是：

（1）该领域的直接参与者(初创企业、老牌公司、非营利实验室、大学、投资者、客户)；

（2）连接这些参与者的制度安排(资本、知识产权和产品市场)；（3）管理和影响这些制度安排如何运作的规则(法规、公司治理、知识产权)。要使生物技术取得完全成功，它的解剖结构必须帮助参与者在三个方面出类拔萃:

（1）管理风险和奖励冒险行为；（2）整合存在于一系列学科和职能中的技能和能力；（3）从组织和行业层面推进关键知识。行业的各个“解剖”部分应该相互支持以应对各种挑战。

而在生物技术领域，他们（各个“解剖”部分）的工作目标往往不一致。例如，该行业管理和奖励风险的方式——企业的融资方式——与创造新药所需的漫长的R&D时间表相冲突。又例如，该行业的分散性，有许多跨越不同领域的小型专业参与者（机构/企业），本是管理和奖励冒险的潜在有用模式，但它也创造了阻碍关键知识整合的经验孤岛。又例如，生物技术的知识产权市场允许个体公司锁定基础科学知识的权利，这也限制了其他能够通过试错学习来发展这些知识的科学家数量。尽管所有这些听起来相当悲观，但这并不意味着该行业注定要失败。这并不意味着科学不能成为一门生意。但这确实意味着生物技术的结构需要改变——这项事业不仅会对药物R&D和医疗保健产生重大影响，还会对大学和政府资助的科学研究、从事基础科学的其他新兴产业以及美国经济产生重大影响。本文的目的是为上述提供一个框架理解并提供一些关于新的组织形式、机构安排和将需要的规则的想法。

Biotech 实验

以科学为基础的商业是一个相对较新的现象。我所说的“以科学为基础”是指它不仅试图利用现有的科学，还试图发展科学知识，并获取它所创造的知识的价值。这类企业的经济价值很大一部分最终取决于其科学质量。在biotech 出现之前，科学和商业在很大程度上是在不同的领域运作的。进行研究以扩展基础科学知识是大学、政府实验室和非营利机构的职责。将基础科学商业化——用它来开发产品和服务，从而获取其价值——是盈利性公司的主要任务。历史上，包括美国电话电报公司(贝尔实验室的母公司)、IBM、施乐(帕洛阿尔托研究中心的母公司)和通用电气在内的少数公司做了一些出色的研究，但它们是例外。总的来说，企业不从事基础科学，科学机构也不试图做生意。生物技术sector 融合了这两个领域，创造了一种纳米技术、先进材料和其他行业所采用的科学-商业模式。营利性企业现在经常自己进行基础科学研究，大学已经成为科学事业的积极参与者。他们为他们的发现申请专利；他们的技术转让办公室积极寻找商业伙伴来授权专利；他们与风险投资家合伙创办公司，将来自学术实验室的科学商业化。在许多情况下，大学和生物技术公司之间的界限是模糊的。大量生物技术公司的创始人包括教授(其中许多是世界知名的科学家)，他们向初创企业传授从大学获得的技术，通常以股权作为回报。这些公司经常与大学保持联系，在研究项目上与教师和博士后密切合作，有时还利用大学实验室。在许多情况下，创始科学家甚至保留了他们的教职。

科学事业诞生于1976年，当时第一家生物技术公司Genentech开发了重组DNA技术，这是一种工程细胞生产人类蛋白质的技术。它是由年轻的风险投资家Robert Swanson和旧金山加利福尼亚大学教授Herbert Boyer共同建立的。除了证明生物技术可以用来开发药物，基因泰克还创造了一个将知识产权货币化的模型，这一模型在塑造生物技术产业的面貌和表现方面被证明是非常强大的。该模型由三个相互关联的要素组成:

（1）通过创建新公司而不是出售给现有公司，将技术从大学转移到私营机构；

（2）风险资本和公共股权市场，在关键阶段提供资金，并为创始人——投资者、科学家和大学——承担的风险提供回报；

（3）一个专门技术市场，年轻公司向成熟企业提供知识产权以换取资金。

1978年，基因泰克与大型制药公司礼来公司达成协议。作为重组胰岛素生产和营销权的回报，礼来公司将资助该产品的开发，并向基因技术公司支付销售特许权使用费。该协议消除了新公司进入制药行业的主要障碍之一: 开发一种药物通常需要很长时间(10到12年)的巨额成本(按今天的美元计算为8亿到10亿美元)。这也是制药公司第一次将R&D项目外包给盈利性企业。从那以后，几乎每一家新的生物技术公司都与一家已建立的制药或化学公司建立了至少一种合同关系，大多数公司还建立了好几种合同关系。这个专门技术的市场鼓励风险资本家为初创企业提供种子资金。它还通过为投资者提供利润和收入之外的另一种价值衡量标准，帮助生物技术公司利用公开股票市场进行融资。基因泰克在1980年大获成功的首次公开募股表明，一个没有产品收入或收益的公司可以上市——这使得该行业对风险投资家更具吸引力。

前景

这种将知识产权货币化的体系的兴起，与对生物技术的厚望交织在一起。从20世纪80年代到90年代，该行业似乎为威胁老牌制药公司的R&D生产率危机提供了一个解决方案。面对管线中潜在畅销药物的短缺，这些公司大幅增加了R&D的开支，但无济于事。由于新药无法弥补那些失去专利保护的主要（畅销）药物，金融分析师质疑该行业利润的可持续性。在科学界和投资银行界拥护生物技术的从业者相信，生物技术将创造出大量有利润的新药。他们认为，相对于官僚的、纵向一体化的制药巨头，小型的、专业化的生物技术公司在研究方面具有相对优势；因此，大型制药公司应该专注于市场营销，将创新的R&D留给更接近科学的灵活的生物技术公司。甚至一些大型制药公司的高管似乎也相信这一点，他们决定逐步与生物技术公司结盟就是证明。因为第一波生物技术公司的产品（包括安进、百健艾迪、塞特斯、凯龙星、基因泰克和健赞）都是在人体中发现的蛋白质，参与该领域的科学家、管理者和投资银行家认为它们的失败率将比传统的化学药物低得多。较低的技术风险意味着较低的商业风险。

一些基因工程替代激素(胰岛素、人类生长激素和凝血因子VIII)治疗血友病的初步成功似乎证实了这一观点。人类基因组测序和所谓的工业化R&D技术的发明进一步支持了生物技术将产生突破性疗法并极大提高R&D生产力的预测。理由是，产生的大量生物数据将极大地有助于确定疾病的确切原因，而且诸如组合化学(用于创造新化合物)、高通量筛选(用于测试化合物的药用潜力)和计算化学(用于“合理设计”具有特定效果的药物)将大大提高候选药物的数量和质量。低效的、反复试验的、基于工艺的、一次一个分子的药物发现方法的日子被认为屈指可数了。

迄今取得的进展

对这些新兴技术的兴奋，生物技术初创企业的爆炸式增长(30年来约4000家)，以及该行业不断飙升的年收入(现在约为400亿美元)只是增强了这种乐观情绪。但是，如果这个行业的成功是通过盈利能力和革新R&D以产生大量突破性药物的进展来衡量的，一幅令人不安的画面就出现了。首先，只有极小一部分生物技术公司曾经盈利或产生正现金流，整个行业都在亏损。图中(见“图1 生物技术的无利润增长”)那些盈利的公司，只有少数精英老企业——包括安进、Biogen Idec、Genentech和Genzyme——产生了可观的利润，只有安进和基因泰克打入了老牌制药公司的联盟。

特别值得注意的是，基因泰克在开创了知识产权货币化系统之后，走上了一条不同的道路：与安进、Genzyme和其他一些公司一起，通过在制造和营销方面的大量投资进行垂直整合，同时继续建立内部科学创新能力。此外，基因泰克还与拥有其56%股份的瑞士制药巨头罗氏公司建立了长期合作关系。

「图1: biotech 的无利润增长：上市的生物技术公司的收入急剧增长，但它们的利润徘徊在接近于零。除了最大、最赚钱的公司安进，该行业一直很不佳 始终如一的赤字。如果将私营公司纳入数据池，其损失将会更大」

第二，没有迹象表明生物技术已经彻底改变了R&D制药的生产率，尽管许多人声称这是事实。生物技术公司推出的每种新药的平均R&D成本与大型制药公司推出的每种新药的平均成本没有显著差异。(见图2“生物技术没有在R&D生产率方面产生突破。”）工业化的R&D也没有显著增加大量的化合物进入了人体临床试验，更不用说进入市场了(见图3“生物技术产业化研发尚未实现”）。没有确凿的证据表明生物技术公司的非凡生产率是因为它们所承担的项目的复杂性和风险性。

「图2: biotech在研发生产力方面没有取得任何突破：生物技术公司推出的每种新药的平均研发成本与大型制药公司推出的每种新药的平均研发成本没有显著差异。 」

「图3:生物技术产业化研发尚未实现：…biotech开发的至少已经发展到人类临床试验的化合物数量并没有明显增加」也没有理由相信biotech 的生产率会随着时间的推移而提高。乐观主义者指出，生物技术公司在临床开发药物中所占的比例越来越大。这表明，我们应该期待未来会有大量的药物从生物技术管道中涌现出来。但是，尽管工业在R&D上的支出持续大幅增长，biotech 药物开发的损耗率也随着时间的推移而增长。因此，在R&D投资的生物技术的每一美元产出是否会显著提高是值得怀疑的。

最后，也许并不令人惊讶的是生物技术行业似乎正在从其在R&D极端激进和高风险的独特位置上撤退。自2001年基因组学泡沫破裂以来，初创企业的战略和风险投资家的偏好发生了显著变化。企业家和投资者开始寻找风险更低、回报更快的模式，比如许可其他公司的现有项目和产品，然后对其进行后续开发，而不是组建所谓的“从分子到市场的公司”(其第一批产品收入可能要在十多年后才能实现)。诸如有价值的新配方的改进和新的给药技术等。它们可以导致显著的治疗改进和扩大的治疗选择。也就是说，战略的变化引发了一个主要问题：如果年轻的生物技术公司不追求突破性科学技术，谁会关注提供潜在医学突破的高风险长期项目？从事生物技术的人长期以来一直认为该行业最终会繁荣发展。有些人仍然认为这只是时间和金钱的问题。其他人坚持认为技术将会拯救世界。基因组学、蛋白质组学、系统生物学和其他方面的进展将使在R&D过程的极早期阶段以高精度识别有前景的候选药物成为可能，这将使得研发失败率、周期时间和成本大幅降低。这种乐观假设在：该行业的基础结构是健康的，参与者的策略是合理的。我的研究表明并非如此。目前的结构和策略无法解决该行业面临的基本业务和科学挑战。

有缺陷的解剖

就像生命体一样，工业不是“反设计的”，而是有设计的。在生命体中，这些设计被称为解剖学。解剖学有助于我们理解特定物种的能力，以及为什么某些物种能在某些环境中茁壮成长，而在其他环境中却不能。解剖学解释了为什么猎豹能跑65英里每小时，而乌龟不能。解剖学与环境的契合在经济学中也很重要。生物技术行业的解剖结构看起来与软件和半导体等其他高科技行业非常相似。它涉及专注于R&D价值链特定部分的大学衍生的初创企业；风险资本和公共股票市场的作用；和技术市场。有些人可能会称之为硅谷经济学，这些在其他领域取得了惊人的成功。对生物技术的剖析是基于这样一个前提，即它将与它们非常相似。但是当谈到R&D 时，生物技术 在三个方面有很大的不同:

1. 深刻和持久的不确定性，根源于人类对生物系统和过程的有限知识，使药物R&D 具有高风险。

2. 药物开发的过程不能简单地分成几个部分，这意味着相关的学科必须以综合集成的方式工作。

3. 构成生物制药部门的不同学科中的许多知识都是直觉的或隐性的，这使得利用集体学习的任务变得特别艰巨。

与巨大的不确定性和风险作斗争

在大多数行业中，技术的基本可行性对R&D来说不是问题，在这些行业中，努力和资源主要用于开发已知技术上可行的概念。汽车设计师可能会努力解决与汽车相关的各种零件的工程问题，并担心设计是否可以制造，客户是否会购买车辆。但他们几乎可以肯定，在这个过程结束时，车辆将工作。即使在半导体、高性能计算机和飞机等高科技行业，通常也很清楚哪些商业R&D项目在科学上可行，哪些不可行。药物研发则不是这样。候选药物是否安全有效只能通过漫长的反复试验过程来确定。尽管在过去的几十年里遗传学和分子生物学取得了非凡的进展，科学家们仍然发现预测一个特定的新分子将如何在人类身上起作用极其困难。即使在今天，他们也可以假设，经过多年的努力，一个项目最有可能的结果是失败。从历史上看，大约6000种合成化合物中只有一种上市，只有10%到20%开始临床试验的药物最终被批准用于商业销售。基础科学的进步可能最终会提高这些几率。但是到目前为止(与预期相反)，生物技术实际上增加了药物研发的不确定性。尽管靶点(疾病的可能原因)、攻击它们的武器(疗法)以及识别新的潜在原因和治疗方法的新方法已经开发出来，但是对这些选项的了解仍然是肤浅的，迫使科学家进行更多的尝试和错误，而不是更少。因此，尽管生物技术的进步最终可能会降低R&D的技术风险，但迄今为止，它们却产生了相反的效果。深刻、持续的不确定性转化为长期的高风险。

乍一看，生物技术公司的知识产权货币化系统在管理这种风险方面似乎运行得相当好。新公司的迅速形成引发了过多的实验。股权所有权的诱惑鼓励科学企业家承担创办新公司固有的风险。风险资本家拥有必要的资金来管理早期风险，并通过建立投资组合来分散风险。然而，一项更细致的调查显示，该体系中隐藏的缺陷阻碍了该行业的整体业务表现。风险投资家对某一特定投资的时间跨度大约为3年——远不及大多数公司获得一种药物上市所需的10年或12年。此外，由于它们需要分散风险，即使是最大的基金也无法承担向任何一家初创企业投入巨额资金。

根据国家风险投资协会关于基金投资政策的数据，对一家生物技术公司的平均投资约为300万美元。平均最高金额为2000万美元——远远低于开发一种成功药物通常所需的8亿至10亿美元。生物技术公司依靠公共股权和战略联盟来缩小差距。然而，这些解决方案产生了其他问题。公共股票市场并不是为了应对仅从事研发的企业所面临的挑战，而仅从事研发的企业构成了大部分的生物技术sector。这些公司不能以盈利为基础进行估值，大部分都没有。他们的价值几乎完全取决于他们正在进行的R&D项目。但是，试图根据面临多年巨大的技术和商业不确定性的项目对它们进行估值几乎是不可能的。信息是不充分的。对于一般的无形资产，尤其是R&D项目，没有明确的披露和估价标准。公认会计原则(GAAP)通常不要求公司披露其R&D项目，尽管生物技术和制药公司必须披露其开发管道的状态信息，但这些要求是模糊的。

例如，公司可以自行决定提供给定产品的可能治疗用途、临床试验结果和进展以及未来发展计划的详细程度。如果没有足够的信息，即使是最复杂的估值技术，如实物期权和蒙特卡洛模拟，也是有限的。投资者面临的另一个挑战是解释公开宣布的临床试验结果。公司可以也确实以不同的方式解释这些结果。即使他们对它们的解释相似，他们也可能基于不同的风险偏好，对是否进入下一阶段做出不同的决定。公众投资者已经将目光投向市场，寻找填补这一信息缺口的诀窍。凭借他们多年的经验，和大批科学家、大型制药公司与生物技术公司达成交易的人肯定有评估项目的技术和商业前景的知识。因此，默克、诺华或礼来公司愿意投资一家生物技术公司的项目，应该表明它的前景是好的，对吗？不一定。制药公司经常在他们缺乏专业知识的领域结盟。此外，在许多情况下，他们在联盟上花费巨大，却收获甚微——或者已经放弃许可最终可能成为重磅药的早期药物。知识产权货币化制度存在缺陷的进一步证据是，总的来说，生物技术投资的长期回报与巨大的风险并不相称。虽然风险资本基金经历了一些辉煌的年份，个别生物技术股表现突出，但相对于风险而言，总体平均回报令人失望。

从1986年到2002年，风险资本基金产生了16.6%的平均年内部收益率。旧金山商业银行Burrill进行的一项分析发现，从1979年到2000年购买所有340只生物技术IPO股票并持有这些股票直到2001年1月(或直到一家公司被收购)的投资者将实现15%的平均年回报率。所有这些都可以解释为什么生物技术初创企业似乎在回避风险最高的项目。尽管很难得出结论，但有迹象表明投资者正变得越来越谨慎。

整合不同的学科

很大程度上由于生物技术产业的出现,“药物R&D”的工具箱变得更大、更多样化。在20世纪70年代中期，它被一门单一的学科所主导：药物化学。今天，它包括分子生物学、细胞生物学、遗传学、生物信息学、计算化学、蛋白质化学、组合化学、遗传工程、高通量筛选和许多其他学科。这些新工具带来了新的机会，但是每一种工具都只揭示一个非常复杂的难题的一部分。有效地发现和开发药物需要所有的部分走到一起。因此，跨不同科学、技术和功能领域的整合比以往任何时候都更加重要，如果生物技术的科学前景终将实现。整合的挑战不是药物所独有的。几乎所有的R&D都涉及解决多种类型的问题。不仅必须解决许多问题，而且这些解决方案最终必须作为一个整体共同发挥作用。在某些情况下——包括高度复杂的系统，如电子设备、汽车、软件和飞机——一个大的R&D问题可以分解成一组相对独立的子问题，独立解决，然后组合在一起。模块化使专门研究系统不同部分的不同组织之间的劳动分工成为可能，但它通常需要定义明确的接口和标准，这些接口和标准规定了系统的不同组件应该如何配合和一起工作。此外，模块化要求将知识产权编纂成文，并明确定义和保护知识产权。

药物开发缺乏这些要素

药物开发所涉及的众多功能和技术活动大多是高度相互依赖的。一个恰当的例子是确定药物发现的靶标。有待解决的大问题是这种疾病的潜在机制是什么，以及药物治疗可能在哪里进行干预。因为人类生物学非常复杂，目标识别也非常复杂。途径是什么？什么基因可能在起作用？他们是如何互动的？那些基因表达的蛋白质是什么，它们有什么作用？它们的结构是什么？他们中的一个或多个成为“成药性”目标的可能性有多大？回答这些问题需要不同学科的洞察力，包括结构基因组学、功能基因组学、细胞生物学、分子生物学和蛋白质化学，还需要广泛的方法，包括计算方法、高通量实验和传统 “wet” biology。同样的整合也必然发生在开发的更下游，但仍然与其他学科，如毒理学，工艺开发，配方设计，临床研究，生物统计学，法规事务和营销等。通过孤立地单独解决问题来成功开发一种药物是很困难的，如果不是完全不可能的话，因为每一个技术选择(你的靶标、你开发的分子、配方、临床试验的设计、目标患者群体的选择，以及制造工艺的选择)对其他人都有影响。找到解决方案需要不同学科的科学家反复交换大量信息。换句话说，它们必须以高度集成的方式一起工作。实现整合有两种基本方式。一种是让单个公司拥有拼图的所有必要部分(垂直整合)。另一种是依赖市场的网络，在这种网络中，独立的专家通过联盟、许可协议和合作来整合他们的工作。传统制药行业采用前者，生物技术行业采用后者。

大多数生物技术公司的成立是为了让高度敬业的科学家组成的小团队专注于开发一项特定的发现或一所大学发起的工作。结果是成百上千的专业知识孤岛。生物技术部门（sector） 严重依赖市场来获取连接这些知识孤岛的技术。然而，有迹象表明，市场并不能促进开发新药所需的信息流动和集体解决问题。为了以高效的方式运行，任何财产的市场——无论是房地产还是知识产权——都需要定义明确、受到良好保护的权利。强有力的知识产权保护通常存在于软件和半导体中。例如，一段软件代码是一个相当独特的实体，可以受到法律机制的保护，而且它的盗窃很容易被发现。在生物技术领域，知识产权制度更加复杂和模糊。人们通常不清楚什么可以申请专利，什么不可以。此外，最有价值的知识产权往往不是某个特定的分子，而是与该分子如何表现、能做什么、潜在问题是什么以及如何发展有关的数据、理解和见解。这种知识可能更难申请专利。

模糊的知识产权产生了两个问题：首先，它让其所有者对共有知识产权三思而后行；其次，它为围绕共享内容的合同纠纷提供了肥沃的土壤。Biotech 遭受到了两者的损失。前合伙人和合作者之间的诉讼相当普遍。事实上，基因泰克公司和礼来公司的重组胰岛素交易在许多方面成为该行业的样板，最终卷入了一场关于基因技术使用权的法律纠纷—生产人类生长激素的工程技术。在共同开发重组人促红细胞生成素(一种刺激人体产生红细胞的合成蛋白)后，安进和强生就营销权的划分进行了一场激烈的法律斗争。几年后，他们又一次争论这种药物的新版本是一种全新的产品还是原始药物的改进形式。共享信息的另一个巨大障碍是对药物研发至关重要的许多知识的隐性本质。这种知识无法以书面形式完全描述，因为技术或诀窍背后的因果原理尚未完全确定。这在新兴领域中很常见，但是正如我们将看到的，生物技术中隐性知识的数量阻碍了该领域的学习速度。

促进累积学习

学习对于以科学为基础的行业的长期健康发展的重要性怎么强调都不为过。笼罩着生物技术和药物R&D的深刻而持久的不确定性，意味着已知的东西与有待发现的东西相比相形见绌。新的假设和发现必须不断地被评估，并且必须决定哪些选择应该继续，哪些应该放弃。这些决定必须在有限的知识和经验的迷雾中做出。错误是常见的，不是因为人或公司不称职，而是因为他们总是在知识的边缘跳舞。当失败远比成功更常见时，就像药物开发一样，从失败中吸取教训的能力对取得进步至关重要。在一个系统或一个行业中，学习可以发生在多个层面上。例如，一个花了几十年时间研究细胞生长因子的科学家将积累了相当多的知识，他工作的实验室将从他的研究以及实验室其他人的研究中学到许多新东西。这种学习不仅是个人知识的集合，也是社区共享的见解。这些知识中的一部分将在组织的程序和方法中正式化，但大部分可能是隐性的。

尽管科学进步了，但是药物发现仍然有一种依赖判断的艺术，本能和经验。例如，单个科学家对一种分子、一种攻击疾病的生物靶标或一种药物在体内的行为的了解不能被编纂或简化为精确的规则——如果X，那么Y。来自实验的数据得到各种各样的解释和意见的影响。对一个研究人员来说，同样一个构成了潜在功效的强烈信号，可能也会让另一个研究人员踌躇不前。因此，在这样的环境中，分享长期的经验非常重要，分享的广度也非常重要。为了科学的进步，每个拥有解决问题所需专业知识的学科都必须能够利用集体智慧。

不幸的是，生物技术行业并没有从长期的经验中学习。它的知识产权货币化体系再次成为是罪魁祸首。通过刺激初创企业的发展，这一体系帮助创造了一个相对缺乏经验的企业组成的行业。典型的生物技术领域的年轻公司根本缺乏基因泰克进行了30年R&D 的过程中积累的经验和能力。新的企业也无法通过经验来学习。他们的金融资源有限，投资者不愿意给他们时间来完善他们的工艺。最后，专有技术市场阻碍了企业形成长期的学习关系。缺乏明确界定的知识产权是一个问题；联盟的短期合作是另一个问题。太多时候，优先考虑的是交易，而不是建立长期的联合能力。因此，大多数联盟都保持距离，而且相当短暂。根据哈佛商学院的Josh Lerner和斯坦福商学院的Ulrike Malmendier的研究，一份典型的合同的期限不到四年——比开发一种药物所需的时间要短得多。此外，这种关系通常以达到特定的短期里程碑为中心；如果缺少一个，联盟可能会终止。总而言之，行业内融合和学习的障碍是巨大的。鉴于这些障碍，生物技术遭遇生产率问题就不足为奇了。

更合适的解剖学

为了处理深刻的不确定性和高风险，允许密切相关的问题解决和利用整个行业学科的集体经验，biotech 需要一个新的解剖——一个涉及各种商业模式、组织形式和制度安排的解剖学。开发创新性更强的药物所需的方法与开发创新性较弱的药物所需的方法大不相同。一种尺寸不适合所有人。更合适的解剖可能包括以下要素：

更多的垂直整合。纵向一体化远未消亡，它在制药业的未来将扮演重要角色。这将是最有用的，在追求最科学的创新药物。垂直整合需要一定程度的规模，这意味着成熟的制药公司完全有能力成为整合者。但是这需要改变。大多数大型制药公司都在自己的公司范围内建立了自己的专业知识孤岛，这种存在严重问题的做法可能解释了它们在R&D生产率低下的原因。为了实现他们作为集成者的潜力，他们需要新的内部结构、系统和流程来连接技术和功能领域的专业知识。

更少、更紧密、更长期的合作。联盟将继续成为内部研发的重要补充。考虑到技术变革的广度和速度，没有外部机构——大学和较小的专业生物技术公司——的帮助，即使是最大的公司也无法探索R&D的方方面面。然而，它们之间的合作关系在形式和数量上将与目前在该领域占主导地位的合作关系大相径庭。对于科学或技术上新颖的项目，建立更少、更深的关系是有意义的。一家制药公司与其一年签40份协议，不如在任何一个时间，只参与五到六份持续五到十年、范围广泛的交易。例如，合作可以集中在特定的治疗领域或目标人群，而不是集中在特定的分子上。这种关系可能会带来更多的专有信息共享、更多的共同学习和更大、更有成效的投资。我们根本不能指望独立企业在专注于短期目标并强调大数法则而非承诺的业务发展框架内分享知识并进行真正的协作。

更少的独立生物技术公司。小型创业型生物技术公司将继续成为这一格局中的重要元素。但独立上市公司将会少得多。公众持股模式只对有收益的公司有效，允许投资者判断他们的前景；根据现有的信息披露惯例，纯粹的R&D企业不属于公共股本领域。

准公共（Quasi-public）公司。上市公司的一个可能的选择是准上市公司。它的股票上市，但一家具有长期战略利益的大公司拥有多数股权。这种关系将为一家公司提供比普通上市公司更强有力的监管，以及一种更长期的监管模式前瞻性和有保证的资金——所有这些都对药物研发至关重要。它还将允许该公司具有相当程度的独立性，并提供股票期权和其他激励措施 吸引和留住创业者。由罗氏公司拥有多数股权的基因泰克是现有的为数不多的例子之一。基因泰克的利润一直很高；它的R&D项目是业内最有成效的项目之一；尽管有所增长，它仍然保持了企业家精神和基于科学的文化。

大学的新重点

大学的心态和政策需要转变。他们应该主要关注对科学界贡献的最大化，而不是许可收入和等价回报的最大化。许多关于大学在科学领域活动的争论都集中在专利的影响上，并且提出了一个错误的问题：大学应该为他们的发现申请专利吗？核心问题是大学在多大程度上提供嵌入其专利的知识。他们应该更加谨慎地对基础科学发现授予排他性许可，并支持新公司的创建。将科学交给更多的探索者可能会加快进步的步伐。“开放”许可使上游发现在合理的经济条件下广泛可用，当技术所讨论的是广泛适用的工具、技术或概念，它们有许多潜在的(但不确定的)开发途径。如果重组DNA、单克隆抗体和其他基本的基因工程技术被一家公司独占，那么生物技术的进步就会大大减慢。当所涉及的技术是特定的，并处于其发展的下游，其价值随着获得技术的机会的增加而下降，并且需要某些补充资产和能力来充分利用该技术时，向现有公司授予独家许可是必要的。例如，如果将一种新的癌症疗法授权给一个在开发癌症药物以及设计和管理临床试验方面都有经验的组织，这种疗法可能会得到更充分的开发。但是，如果这种疗法也被许可给竞争者，那家公司就不愿意投资开发了。只有当技术差异非常巨大，以至于现有公司缺乏开发技术的必要能力时，授予初创企业独家许可才有意义。例如，在一家能够从零开始建立基本能力的新公司内部孵化一项高度新颖的技术，如组织工程，可能是有意义的。

更多跨学科的学术研究

在药物商业化开发中，知识库被分割成高度专业化的领域是整合的主要障碍。比如说，在化学和基因组学方面有很深的知识，但是关于它们之间的联系的知识却少得多。这部分是因为每个学科都有自己的焦点问题、语言、智力目标、理论、公认的方法、出版物以及评估研究的标准。一些困难可能在于大学用来授予研究基金的同行评审过程。这一过程在确保决策基于科学价值方面做得很好，但是评审者倾向于授予他们自己学科范围内的项目。为了解决这个问题，一些大学在过去的十年里建立了跨学科的研究所，将来自生物学、化学、数学、计算机科学、物理学、工程学和医学的科学家聚集在一起。布罗德研究所是一个研究合作机构，成员包括哈佛大学和麻省理工学院的教师、专业人员和学生，就是一个例子。这种合作是朝着正确方向迈出的一步。

更多的转化研究

顾名思义，这种研究将基本的科学发现和概念转化为具体的产品机会。它将早期基础研究与临床试验联系起来，包括诸如靶标识别和验证、体外和体内筛选等活动，并可能进行一些早期人类临床试验。努力理解干细胞如何分裂和特化是基础科学研究的一个例子。开发关于使用干细胞治疗糖尿病的假设和见解是转化研究的一个例子。从历史上看，转化研究的问题在于，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和其他资助基础研究的政府机构将转化研究视为应用科学，而风险资本者则认为转化研究风险太大、时间太长。此外，进行转化研究需要对知识产权进行投资，例如新的动物模型，这可能很难商业化，甚至很难保护。转化研究可以通过两种方式获得资助。首先是将政府资助的范围延伸到下游。随着美国NIH医学研究路线图的推出，这种情况已经开始发生，该机构的主任发起了一项倡议，以确定和解决生物医学研究中的主要机会和差距。

第二种是通过更多的私人资金。最大的制药公司可以增加对他们自己或与大学合作进行的转化研究的支持。例如，诺华公司一直在追求这两种策略。风险投资也有希望。这些组织往往是私人资助的非营利机构，专注于推进特定疾病的治疗。一些例子是比尔和梅林达盖茨基金会(用于发展中国家的艾滋病和传染病研究)、迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会、多发性骨髓瘤研究基金会和前列腺癌基金会。这些组织在融资和管理与传统的盈利性风险投资家非常相似，但有几个很大的不同:他们有长远的眼光，他们的目标是在治疗上有所作为，而不是在三到五年内将利润返还给有限合伙人。

有了这样的组织形式和制度安排，科学可以成为一门生意。认为生物技术的结构会发生如此彻底的变化，这现实吗？是的，有两个原因。一是我列举的许多元素已经存在，虽然它们仍是例外，它们的成功无疑会吸引追随者。另一个是，进化是商业的常态。重大技术创新的时代伴随着工业设计的转型创新。例如，铁路和电报系统的发展，需要巨大的投资和复杂性的运营管理，产生了现代公司，它将所有权(股东)和经营权(受薪专业人士)分开。在过去的一个世纪里，现代公司一直在不断发展。例如，20世纪下半叶，风险资本在美国的出现，帮助产生了在半导体、软件、计算机和通信领域发挥关键作用的企业组织。我们可以希望，biotech 也能得到类似的发展，并像纳米技术等基于科学的新兴企业一样创造一个模式。经过30年的实验，很明显，biotech 并不仅仅只是另一个高科技产业。它需要一种与众不同的解剖学——一种既能满足科学需求又能满足商业需求的解剖学。只有到那时，它才能实现彻底改革药物开发、征服最棘手的疾病并创造巨大的经济财富的目标。

By 青白视角

国内放开新冠管控，农村首当其冲成为大众担心的焦点，老龄化严重，药品、医疗器械、医护医生啥都缺。

如今全国不少农村都过了高峰期，居然没有听说出现大规模死亡事件，反而是一线城市的火葬场不够用。

今天局长看到一个帖子，好像找到的原因。

帖子大概就是说全国的赤脚医生先声夺人，一上来就四件套“抗病毒+抗生素+地塞米松（激素）+退烧药”招待冠爷。

早期当肺炎治，一顿乱拳打死老师傅，农村才会还没有出现大问题。

大城市都按照所谓科学方法医治，只是一味在家里死抗，也不敢用抗生素和激素，结果火葬场都不够用。

结合个人的经验。

我爸妈因为及时去了诊所打针，过程全程轻松，还能活蹦乱跳去上班。

局长信了网红专家的话，能抗就抗，39度之前不轻易去医院，至今弱不禁风，气喘吁吁，咳嗽不止，预后极差。

那么问题来了，抗生素对付的是细菌，怎么对病毒有效？

局长看到一些机构给出的大数据：接近90%新冠阳性患者混合有其它病原体检出(如肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、曲霉菌等)。

如果该数据真实，所有逻辑就自洽了。

新冠+细菌感染，合在一起形成感染风暴，才会把北京人整那么惨。

因为新冠破坏了免疫系统，相当于病毒为细菌打开一条康庄大道，什么刀片喉、白肺、牙疼都出来了。

同样逻辑，也可以解释为什么上海方舱内人员症状比较轻，因为方舱内时时刻刻都在扫荡式消毒，啥病菌都给灭了。这样单独感染新冠，杀伤力有限，症状才轻。

另外，局长看了北京协和处方的，必要时真的上抗生素。

当然抗生素也有副作用，只能说两害取其轻，硬熬出各种炎症真的会死人的。

这轮疫情，赤脚医生功不可没。

为城市减轻压力，方便农民就近就医，以及用他们的自己的经验学说，成功打赢了一场逆风局，至少大大降低了新冠死亡率。

更重要的是，农村农民之所以在这次大流行的过程中，没有造成的恐慌，完全是赤脚医生坐镇在前。

那些网红专家吹起牛来上天入地，国际国内云山雾罩，一旦行动起来啥都不会，反而赤脚医生一顿乱拳也有机会打死老师傅。

局长看到专家还在指责他们滥用抗生素，真的典型的何不吃肉糜。

要是有特效药，又何必被逼走向滥用抗生素之路，这是无奈中的无奈啊。

有钱人有自己生存法则，他们有辉瑞特效药。

穷人有地塞米松，抗生素，不听专家瞎逼逼，小地方也有自己的生存之道，这与美国“红脖子神药”羟氯喹与伊维菌素如出一辙。

辉瑞神药能被仿制吗

随着国内的感染病例、讣告数量的与日俱增，国家抱着对人民生命负责的态度，批准了美国辉瑞的新冠治疗药物Paxlovid的使用。首批在北京地区的一些社区试用，扣除医保后只要230元。

尽管Paxlovid的有效性饱受国内舆论质疑，但不可否认的是，新冠三年，能获得世卫组织、“柳叶刀”、“新英格兰医学”同时认可的治疗药物，也就是Paxlovid了。多个权威机构证实，Paxlovid能让重症和死亡的风险降低89%。而且这个药也是被国家卫健委、北京协和、国药集团认可并引进的。就连大V饶毅教授，也是选择一口吞下。

专家可能很坏，但绝对不傻，无相君无意于和一些阴谋论做辩解。但这个药确确实实卖得挺贵，2300元的官方指导价，到了市场上3000元都难抢到，已经有茅台那个味了。一名上海市民受采访者表示，她前段时间从黄牛手中买到了一盒Paxlovid，价格为9500元。随后，记者也联系了一名黄牛，黄牛直接要价1.5万元。Paxlovid为什么卖给中国那么贵，为什么印度可以仿制，而我们不可以？

Paxlovid2300元一盒，贵吗？那要看和谁比较。有人说，第二颗药的成本只有一美元，但是第一颗的成本却是几十亿美元。Paxlovid由辉瑞巨资研发，当然是想捞回成本的。目前，Paxlovid在美国采购价为每盒529美元（约人民币3300元），欧洲采购价为每盒600-700美元（约人民币3800-4400元）不等，澳大利亚市场售价为1159澳币（约人民币5470元），中国台湾采购价每盒700美元左右（约人民币4880元）。我们是2300元的医保支付价，相比之下，算是比较便宜的了！此外，昨天国家还进一步压低药价，将2300元/盒下调至1890元/盒，又砍了一刀。

当然了，欧美一些国家有医保，老百姓可以报销，所以Paxlovid就像是不要钱一样。但大家也知道，这几年我们做核酸花了不少钱，医保全部报销的压力很大，国家目前能做的，就是尽力降低药价，并逐步扩大供应了。不过，也有人提出，为什么我们不能像印度那样，搞“盗版”（仿制）呢？其实paxlovid这个药，是开放专利的，只要是授权的制药商，都可以产生其仿制药。免费让穷国仿制，不赚钱了吗？
可能辉瑞的考量不一定是人道主义，也可能是为了赚得口碑，方便以后卖别的药物，亦或是抬升股价，方便资本市场融资。毕竟穷国也没多少人消费得起高价药，与其被指责黑心药，还不如搞点名利双收的事。

而印度作为仿制药大国，也是摩拳擦掌，第一时间就推出了定价为每粒35卢比（约0.4223美元）的仿制药。不过流到中国市场的印度仿制药价格，已经被炒到1300元左右。

当然，中国的复星医药、博瑞医药、华海药业、迪赛诺等公司，也是拿到了辉瑞的授权。只不过我们的仿制药搞得还比较慢，有些还处于临床检测阶段，没有拿到国家允许销售的批文。临床试验是一个烧钱的事，需要收集大量临床资料，动辄耗时三到五年。还有就是受到辉瑞的售卖地区限制，不让卖（允许生产和允许销售是两回事）。

当生命的救治压力越来越大，我们需要正视国内医药研发、仿制的一些问题。现在，很多网友把Paxlovid描述成“洪水猛兽”，这大可不必，人命关天，什么药对自己有用就吃什么好了。药物研究是一个持续时间很长的过程，研究出来一种新药，需要雄厚的资本、优秀的人才支持。不得不承认，美国在这方面，确实搞得不错。而我们由于本土药企长期创新能力不足，要在短时间内赶上他国制药水准，还需要时间。

此外，医药价格、审批领域也是腐败发生的重灾区。比如有的药企就喜欢打着弘扬中医药的幌子，利用制度的保护/漏洞，绕过严苛的临床试验过程，花样吃老本。还有的会通过贿赂地方卫健委，让自己的药物/疫苗快速过审并推广，尤其是这几年，相信大家已经从不少新闻上看到相关人士的落马新闻了。而在仿制药方面，我们也不像印度的法律那么宽松。在2005年以前，印度不授予药品以产品专利保护，间接鼓励盗版盛行，所以印度有了一批善于仿制的药企。2005年之后，印度接受了药品专利申请。然而，印度法律又规定：因公共利益、公共健康等原因，政府可对专利实施强制许可。

即国家可依法授权第三人使用受专利保护的技术，并允许仿制药可出口至无相关生产能力的地区和国家。正是因为如此宽松的环境，印度境内光有美国FDA认证的药厂，就有120家左右，可向其出口约900种药品及制药原料，出口至200多个国家。不知道大家记得不记得《我不是药神》这部电影，电影中的印度仿制药格列卫，相当便宜。本来这个药的专利保护期已经到了，中国也是可以仿制的，但由于繁杂的仿制药审核机制及混乱的评价体系，正规的流程需要花费1000万左右才能走完，而且在上市后仍非平价。

在实践中，仅仅是对审批手续、专利权或者医保报销范围的一次细微修改，对患者来说，可能都是生死之别。希望新冠仿制药的春天早日来到！

By 无相财经、贩财局

美国传染病研究所所长安东尼·福奇，在感染新冠病毒并服用辉瑞公司的Paxlovid药物三天转阴，第四天他再次复阳，并且症状反而更严重了。

Paxlovid我们并不陌生，它是许多国家公认的治疗新冠的“良药”，迄今已在大部分国家投入使用，并在抗击新冠的过程中治愈了很多人。

但近日种种逃逸性极强的新变异株的出现以及最新研究表明，病毒已经开始朝着产生耐药性的方向变异，这意味着医生可能很快就会失去抗击新冠肺炎的最佳疗法之一。

当新病毒产生耐药性时，Paxlovid还能坚守多久？

01Paxlovid处方的激增加速病毒变异？

在美国，Paxlovid是迄今为止用于治疗新冠的口服抗病毒药中，使用最为广泛的一种。它主要用于治疗轻中度感染，并有发展为重症高风险因素的新冠肺炎成年患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。

并且Paxlovid已被证明可以减少新冠病毒感染引起的严重疾病，这对许多新冠肺炎患者来说无疑是个好消息。

但是近期一系列新的研究表明，Paxlovid使用量的增长对病毒施加了选择性压力，这有利于帮助病毒在药物的存在下向着能够存活的方向进行突变。为此《科学》杂志专门写了一篇报道进行介绍。

更令人担忧的是，由于每个感染者都会产生数万亿个新冠病毒副本，所以该病毒有很多机会在复制时利用不同的突变来测试其存活能力，也就是说，冠状病毒可以在复制的过程中通过不断地突变来达到进化的目的以使其不易受到药物的影响。

并且研究人员发现其中一些变异已经在感染者中流行，这也引发了新的担忧——医生可能很快就会失去对抗新冠肺炎的最佳疗法之一。

Paxlovid处方的激增，也意味着给了病毒更多的变异机会。

02耐药突变会产生吗？专家们众说纷纭

针对这个问题，许多专家都给出了自己的观点。

哥伦比亚大学的病毒学家何大一（David Ho）表示，“当你对病毒施加压力时，它就会逃逃逸”。

何大一虽然没有直接参与到这一系列新的研究当中，但其是3年前最早记录HIV耐药性突变的人之一，并且目前正在对新冠病毒进行类似的研究。因此，面对冠状病毒突变可能性的问题，何大一和其他科学家都认为这只是时间问题。

其中不乏一些科学家已经找到了病毒突变的端倪：

1.比利时鲁汶大学病毒学家Dirk Jochmans和哥本哈根大学免疫学家Judith Margarete Gottwein均在各自所领导的研究中发现了潜在的耐药突变；

2.加州大学河滨分校的生物信息学专家Adam Godzik在研究工作中发现一些突变已经存在于感染冠状病毒的人身；

3.罗格斯大学的药物化学家Jun Wang及其同事更是在发表于bioRxiv预印本平台上发表论文，证实了潜在的抗性突变正在不断增加。

如果Paxlovid的耐药变异只是时间问题，那么为什么它还没有发生呢？“一种可能性是还没有足够多的人服用Paxlovid来迫使病毒发生变异。”Wang表示，“另一种解释是，耐药性的产生可能需要多个突变，才能使病毒能绕过Paxlovid的同时，保持功能齐全且易于传播。”

到目前为止，梅奥诊所的传染病专家Aditya Shah补充说，研究表明，患者中症状反弹的情况只发生在服用该药物的人群中的2%甚至更少，反弹似乎并不是由于耐药性的突变。“如果是这样那么就令人放心，”Shah说，但也不能证明病毒最终不会绕过药物。

03如何解决特效药的耐药性问题

对此，辉瑞公司的负责人表示，其Paxlovid方案可能会阻止病毒产生耐药性。公司发言人Kit Longley说，患者只在短时间内服用这种药物，并且通常获得的可用剂量比防止病毒在细胞中复制所需的剂量“高出许多倍”，从而最大限度地减少病毒变异的机会。

何大一认为，给患者服用多种抗病毒药物可以帮助预防耐药性，使病毒难以同时围绕不同化合物进化，这种策略已被证明在治疗其他病毒（包括HIV和丙型肝炎）方面非常有效。

目前，两种主流的新冠抗病毒药物在美国均获得授权，但它们各有其缺点。一些科学家警告，“口服药物Molnupiravir已被证明比Paxlovid有效得多，但是引起了安全性问题，因为它在病毒中会诱导随机的基因突变——这通常会阻止病毒的复制，但也可能会产生危险的新变异。”

而Paxlovid能干扰病毒复制其基因组的能力，但它必须静脉注射。最近，在bioRxiv上发布的一份预印本表明，与单独给予抗病毒药物相比，在小鼠中将molnupiravir和nirmatrelvir联合使用在对抗新冠感染方面更有效。但这一策略尚未得到医生的广泛接受。

目前，制药公司正在竞相完成其他新冠抗病毒药物的临床试验，其中一些能针对在不同的地点所产生的病毒，但这些新药尚不可用。包括非营利组织“被忽视疾病药物倡议”（Drugs for Neglected Diseases Initiative）的代表在内的许多研究人员抱怨说，辉瑞公司没有让Paxlovid用于联合疗法的试验。尽管该公司表示计划进行这些研究，有些人对此是持怀疑态度的。

不可置否的是，在更多抗病毒药物上市之前，Paxlovid 将基本上保持其现有的新冠“良药”地位，但其迟早会失去作用、产生耐药性，这一问题难免让人担心。

疫情导致超级细菌感染

近日，美国疾控中心发布的一份报告显示，在新冠肺炎疫情影响下，美国“超级细菌”感染病例激增，死亡人数也大幅增加。主要原因是新冠疫情爆发初期，医护人员对新冠病毒了解有限。一些医生给高烧的病患大量服用抗生素，但这对病毒无效，反而促使致病细菌产生耐药性，加速其扩散，成为“超级细菌”。

“超级细菌”并非耸人听闻。事实上，包括中国在内，世界各地均有报告。滥用抗生素正在加速“超级细菌”的产生，全世界的抗生素耐药性已经攀升到高危水平。

然而，更加令人担忧的是，人类目前的对抗手段十分有限，自1987年达托霉素发现以来，已有30余年未出现新机理抗生素。如此，真的要“无药可救”了吗？

1 耐药问题日益严重

“超级细菌”不是特指某一种细菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌，它的准确称呼应该是“多重耐药性细菌”。这类细菌能对抗生素有强大的抵抗作用，能逃避被杀灭的危险。

之前引起特别关注的“超级细菌”包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、多重耐药性结核杆菌（MDR-TB）、携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌以及多重耐药鲍曼不动杆菌（MRAB）等等。

细菌在接触抗生素之前，就已存在具有耐药性的突变株。而抗生素的滥用，实际上是对细菌进行了一次强制选择，在绝大多数普通细菌被杀死后，消灭了竞争性细菌，原先只占极小比例、具有耐药性的“超级细菌”存留下来开始大量繁衍，并占据主导地位，使得抗生素使用剂量越来越大，而失效的抗生素也越来越多。

世界卫生组织列出 12 种对人类产生最大威胁的多重耐药细菌，来源：WHO官网

世界卫生组织指出，抗生素耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一。据估计，到2030年，对常用抗生素的耐药率在某些国家可能超过40%-60%，如不采取行动，到2050年因抗生素耐药性而死亡的人数将达1000万人，届时可能超过因癌症死亡的人数。

我国滥用抗生素的现象曾经非常严重。统计表明，2014年10月至2018年4月期间，在超过1.7亿次门诊中，共开出了近1885万次（10.9%）抗生素处方。

在所有这些抗生素处方中，有51.4%不合理，28.4%可能合理，15.3%合理，4.8%与任何诊断均无关。

兽用抗生素的滥用则更加触目惊心。据统计，全球有近四分之三的抗生素被用于农场动物养殖，以预防动物患群体性疾病，或促进动物快速生长。2021年9月，《Nature》杂志刊登了一篇关于亚洲水产养殖和渔业抗微生物药物耐药的20年趋势的文章。在水产养殖业，食源性病原体对抗生素的耐药性超过50%。研究者发现，这些病原体对青霉素（60.4%）、大环内酯类（34.2%）、磺胺类（32.9%）和四环素类（21.5%）的耐药性最高。

好在我国已经认识了到问题的严重性，并在限制抗生素的使用上做了很多努力。2012年，《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施，当时被人们称为“史上最严限抗令”；2016年，国家卫生计生委、发展改革委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》，不断提高抗菌药物使用门槛和监管力度。

即便如此，细菌耐药性的问题依然日益严重，“限抗”只能延缓，研发新型的抗生素才是根本解决之道。

2 “刚需”市场多大？

抗生素在上世纪的黄金发展期中，诞生了众多的药物类型，例如常见的氟喹诺酮类、青霉素类、头孢类、碳青霉烯类、大环内酯类、氨基糖苷类等。在新药研发的历史上，总是通过新一代产品的推出，来解决原有产品有效性和安全性的问题，不断提高临床获益。

但如前文所述，目前已有30余年未出现新机理抗生素。现有的抗生素已无法满足治疗需求，全新机理和全新靶点抗生素研发难度大，抗生素的发现处于真空期。

造成这种局面主要有三大原因：一是近百年现代抗菌药研发进行了大量的天然产物和合成化合物库的筛选，易于发现的靶点和先导物明显减少；二是针对现有药物的有效性和安全性进行改造，需要对行业的长期积累和精准设计，但随着整个制药行业研究热点的转移，传统抗菌药领域的人才和研发资源大大减少；三是监管机构对抗菌新药的开发多采取谨慎态度，提出更高的临床试验要求，增加了企业的开发成本。

但事实上，由于对抗多重耐药性细菌是一种“刚性需求”，多重耐药抗菌药市场是个极为可观的细分市场。

多重耐药抗菌药市场主要由多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场和多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场组成。

多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场方面，2020年中国该市场规模达到41亿元，预计将在2030年达到108亿元；总治疗天数从2016年的787.1万天增长至2020年的1124.1万天，复合年增长率为9.3%，预计到2030年将达到2140万天。

2016年至2030年，中国治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药治疗天数趋势，来源：弗若斯特沙利文报告

中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物包括万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、去甲万古霉素、达托霉素、康替唑胺和奥玛环素。目前市场上占据较高份额的两类抗菌药物为万古霉素和利奈唑胺。相较于美国，头孢洛林、达巴万星、特地唑胺、奥利万星、德拉沙星、奥玛环素、依拉环素和Lefamulin均尚未在中国销售。

目前在已上市的治疗多重耐药性革兰阳性菌抗菌药产品中，万古霉素、替考拉宁以及利奈唑胺属于较为成熟的抗菌药，市场占有率较高。

2016至2020年中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物市场规模，来源：盟科药业招股书

截至2021年底，中国共有4款治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药处于临床在研阶段。目前共有2个药品处于申请上市阶段，其中Lefamulin已在美国获批。

国内治疗多重耐药革兰阳性菌感染抗菌药研发管线，来源：盟科药业招股书

多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场方面，中国该市场保持稳定增长，从2016年的140亿元增至2020年的189亿元，复合年增长率为7.9％，预计2030年将达到422亿元。

因革兰阴性菌具有细胞壁结构与保护外膜（革兰阳性菌所不具有），该特殊细胞结构特点使目前大多数现有药物对革兰阴性菌效果不佳或无效，这也导致了研发多重耐药革兰阴性菌抗菌药具有极高的技术壁垒。

中国治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药市场规模，来源：弗若斯特沙利文报告

多黏菌素类抗菌药在20世纪50年代就已上市，是临床治疗革兰阴性菌感染的经典药物，但由于上市时间较早，没有经过完整的现代药物开发流程的验证，具有较严重的肾毒性。

β-内酰胺类抗生素等安全性更高的抗菌药被广泛使用后，多黏菌素类抗菌药的临床地位曾一度下降。但进入21世纪后，由于耐碳青霉烯的细菌感染在世界范围内广泛出现，多黏菌素类药物被加入联合疗法以降低细菌耐药的发生率。

多黏菌素类药物口服不吸收，目前在已上市的用于全身治疗的多黏菌素类产品包括注射用硫酸多黏菌素B、注射用硫酸黏菌素和注射用多黏菌素E甲磺酸钠。注射用多黏菌素类药物虽然能有效对抗多重耐药绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌及肠科杆菌等细菌，然而其可能引起严重及一般肾及神经肌肉毒性。

截至2021年底，中国共有4个治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药处于临床阶段。其中，云顶新耀的依拉环素和VNRX-5133及再鼎医药的ETX2514SUL均为License-in，中国自主研发的治疗多重耐药革兰阴性菌的创新抗菌药缺乏临床进展后期的产品管线。

国内治疗多重耐药革兰阴性菌感染研发管线，来源：盟科药业招股书

结语

新冠很可能是人类目前为止最大的医疗难题，清零还是躺平之争恐怕只是开始，新冠带来的各种后遗症不仅已经在个人层面爆发，也在社会层面用人们意想不到的方式爆发，因为新冠不仅是一种疾病，更是很多疾病的组合。我们如果想要战胜无知，必须先停止自己的傲慢。

By 药渡、深究科学

诺奖光环在冰冷数字面前也只能褪去颜色。

当地时间11月18日，由2020年诺贝尔化学奖得主詹妮弗·杜德娜和中国华人科学家张锋共同创办的基因编辑公司Editas Medicine（EDIT.us）传来一则不好的消息——公司将停止在其进展最迅速的基因编辑疗法临床试验中招募新患者，并寻找合作伙伴继续开发基于CRISPR的疗法。

简单理解就是他们的临床试验失败了，公司不得不将其腰斩，除非有公司愿意出钱让该研究得以继续。

早在2018年11月，美国FDA接受了EDIT-101的IND申请，允许Editas Medicine开展使用CRISPR基因编辑手段治疗LCA10的临床试验。

彼时，Editas曾表示：“EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法。”此项研究一旦成功，人类将实现利用工具在人体内实现基因编辑愿景，并通过编辑致病基因治疗相关疾病。

如今，被寄予厚望的首款研究终究没能走出“襁褓”，折戟于技术和商业化之间的“死亡之谷”。

终止试验的原因很简单——结果低于预期，该试验测试了14名遗传性失明患者的治疗效果，14名研究参与者中只有3名符合Editas对治疗效果的预期，而其他人的数据显示不一致或可忽略不计。

当天上午，公司股价下跌超过 15%，当日收盘价格为10.06美元/股。

技术光环普照万物，过去由股市书写的资本故事更是锦上添花，但即便有技术、有“闲钱”，也没能阻止明星公司的CRISPR技术疯狂奔向失败的牢笼。

研发受阻

获得2020年诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna是创新基因组学研究所创始人、加州大学伯克利分校生物化学家，与同事Emmanuelle Charpentier共同开发了CRISPR-Cas9，希望基因组编辑能彻底改变生物医学的发展。

Editas是继获得诺贝尔奖的研究之后成立的几家生物技术公司之一，研究将CRISPR技术当作强大工具，主要试验疗法EDIT-101是第一种基于CRISPR的药物，用于修复人体内损坏的基因，旨在治疗一种称为“Leber”的先天性黑蒙症10的退行性视网膜疾病。

但Editas在之后的研发道路上却屡屡受阻。

在2019年7月，当Editas试验达到里程碑后，行业巨头公司艾伯维（AbbVie）通过收购艾尔建（Allergan）继承了与Editas的研究合作关系，此后，艾尔建和Editas开始了为期一年的合作。但到了2020年，艾尔建却对外声称“终止合作关系”，原因是希望让自家公司Allergan能够继续发展。

描述十分含蓄，但仿佛在用含蓄的表达背刺Editas——和你合作是没有前途的。

从那以后，Editas经历了多次人员变动。先后两次更换CEO，聘请又解雇了一名首席医疗官，负责公司财务和科学的高层管理人员近年来也相继离职。 核心技术人员以及高层管理者的不稳定，对一家以研发为导向的科技企业来说，是致命的。

2021年9月，在研究进行两年多后，Editas终于公布了EDIT-101试验的初步结果。数据来自该研究的前六名参与者，虽然公司表明治疗效果总体上是安全的，但对视力的影响仍然无法明确予以解释。

直到上周四，该公司更新了更全面的信息，再次证明了上述结果。据披露，截至目前临床试验共招募了14名研究参与者，包括12名成人和2名儿童。其中仅有三名患者的矫正视力得到了具有临床意义的改善。除此之外，其他人的数据可忽略不计。这种不尽人意加深了业内对该疗法效果的怀疑。

据估计，美国约有1500人患有LCA10，再加上Editas的这项疗法，主要针对LCA10特定突变的患者，这个数量更是少之又少。从患者数量不难看出，这一疾病是一种罕见病。

投入巨大、研发受阻再加之受众数量寥寥。理想很丰满，现实很骨感。如果一意孤行继续研究，即便药物成功上市，公司也将面临入不敷出的销售前景。

身上的诺奖光环，也让Editas进退两难。

“含着金钥匙出生”的Editas

前沿医疗技术的研发十分“烧钱”，这是不争的事实，但头顶诺奖光环的Editas似乎是其中最“不为金钱折腰”的公司之一。

它从不缺少技术和科学家的背书，而回顾过去几年生物科学领域的新技术热门，CRISPR-Cas9工具当仁不让。

资本最喜欢这样的故事。

1987年，日本科学家在大肠杆菌的基因体发现一段古怪的规律序列，某一小段DNA（Repeat）会一直重复，重复片段之间又有一样长的间隔 （Spacer），用途不明，科学家把这段序列叫做 CRISPR （clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats）。后来发现，许多细菌都有CRISPR，它是细菌免疫系统的一种机制，可以记忆曾经来犯的病毒。

彼时的科学家可能想不到，这个看似不起眼的DNA片段，将会引爆基因编辑的大狂潮。

故事是这么开始的：当病毒入侵细菌，会把自己的DNA注入到细菌中，企图霸占细菌工厂的资源，复制新病毒。但细菌也不会乖乖挨打，它们的免疫系统可以辨识、摧毁病毒的DNA。

这是一场微观世界的闪电战，细菌的反击必须够快、够准，才有机会存活。

有些细菌侥幸存活后，会挑选一段病毒的DNA碎片，插入自己的 CRISPR序列 （增加一段Spacer），就像为病毒建立“罪犯资料库”。当病毒第二次入侵，细菌就能依靠CRISPR 序列快速认出这种病毒，第一时间反杀，提高存活率。

细菌又是如何认出病毒的呢？

首先，细菌会用旧病毒的DNA片段 （Spacer)）当模板，打造一条互补的引导RNA，例如病毒DNA的硷基是 T、RNA是A；DNA是G、RNA是C，或是互相颠倒。引导 RNA 再利用这种互补关係，比对新病毒DNA片段，如果可以互补，表示新旧病毒相同。

接著，细菌体内的武装警察──可以切割DNA的活性酶（例如某些细菌里的Cas9）会抓住这段引导RNA（嫌犯资料），“盘查”新病毒的 DNA，看看有没有与引导RNA互补的段落。这一次反过来，RNA是A，DNA是T；RNA是C，DNA是G，或是互相颠倒。

一旦找到了，Cas9立刻剪开“被认出” DNA 片段。DNA被剪断摧毁，病毒就没戏唱了，这种细菌的免疫机制，称为CRISPR。

所以CRISPR一经问世，立刻铺天盖地应用在细菌、真菌、动物、植物、人类医学等领域。2010年有关CRISP的论文不到50篇，到了2015年，已暴增到1100篇。

但这一技术并不完美。

基因编辑的过程中，Cas9酶负责在修改之前、在整个浩瀚的基因组中搜索并锁定有问题的、或待编辑的目标DNA片段（称为基因靶向定位）。但有时靶向定位可能不够精准，或会在基因组非目标的位置修改了DNA，造成脱靶编辑。

这种意外改变可能导致严重的后果，如引发癌症。因此，要令CRISPR-Cas9能够对基因组进行精准的“分子手术”成为了重中之重。

现时CRISPR基因编辑技术中常用的Cas9酶有两种版本：SpCas9（来自化脓性链球菌的Cas9核酸酶）和SaCas9（来自金黄色葡萄球菌的Cas9核酸酶）。在一定程度上，两者都会出现不精准或出现脱靶效应（即偏离目标）的情形。

先前研究人员已改良了SpCas9，设计出SpCas9变体，提高其靶向精准度。可是，这种SpCas9变体的体积太大，不易被装入常用于传递体内基因治疗、而容量细小的腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）载体中。

相反，SaCas9的体积比SpCas9小得多，很容易被装入负载能力有限的AAV载体中，以便在体内传递基因编辑的“分子手术刀”。然而，其问题也很明显，就是准确度，至今仍未有基因组靶向准确性高的SaCas9。

CRISPR-Cas9基因编辑示意图

科学界目前尚未找到两全的办法，既能使其体积小，又能保证其靶向的精准度。

2018年以来，CRISPR-Cas9工具总会时不时被爆出“问题”——脱靶、特异性低等等，“不成熟”的特点逐渐显现，但目前仍未找到解决方案。我们离“随心所欲编辑基因”还很遥远。

基因编辑工具的三个主要目标维度

哈佛医学院 Dana Farber Cancer Institute的科研人员告诉虎嗅，CRISPR工具确面临的瓶颈主要聚焦在两个方面，是否安全，是否高效。

递送过程和靶点选择能否能保证安全性，以及是否可以通过分子调控，准确影响疾病状态。这些都有值得商榷的进步空间。

今次，Editas就承担着技术不完美带来的后果。

金钱不是万能的

相比于其他同类公司，Editas已经是最“不差钱”的那一个，至少不会在研发经费上犯难。

资本从未对基因编辑技术热情消退。

2015年，第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9荣登著名学术期刊《科学》杂志十大科学突破榜首。在金融界，以基因测序、癌症肿瘤疗法为代表的生物科技股已雄冠全球资本市场多年，其中，达安基因、迪安诊断2015年度股价涨幅高达146.41%和105.93%。

仅在过去的一年半中，就至少有11项基因编辑研发项目在美国、欧盟进入临床开发阶段，其中有6项基于CRISPR基因编辑系统。据投资界统计，仅在2021年，国内已有至少11家相关企业获得融资。

同时，据第三方研究机构Reports and Data的最新报告，预计到2030年，全球基因编辑市场规模将达到302.3亿美元，预测期内的复合年增长率为18.2%。

除此之外，根据世界经济论坛的报告，截至2022年年中，全球有2000多种基因疗法正在开发中，从早期研究到后期临床测试，比2019年增加了一倍。

全球基因治疗市场预计将从2022年的53.3亿美元增至2027年的198.8亿美元。2017-2019年，诺华、罗氏、礼来和BMS等大型药企均通过并购方式加快进入细胞和基因疗法领域，并购交易金额居高不下。

目前的发展情况

目前，美欧前十大药企中的90%都已部署基因治疗药物的研发，美国食品药品监督管理局预测，从2050年开始，每年将至少许可10种细胞和基因治疗产品；到2030年，将有60多种基因疗法获批。

但随着如今头部公司重点项目遭遇腰斩，海外的不少分析师开始重新审视这一技术。

Editas公布消息之后，美国医疗行业分析师在接受外媒采访时也提出了自己的观点，他们认为，行驶在资本快车道上的基因编辑技术面临罕见病市场、技术和伦理问题，似乎到了需要慢下来的时候了。

对于这一观点，前述研究人员也表示，业内研发过程是一个流动的状态，业内人士仍然对该技术充满信心，但资本关注度确实降温了。“目前FDA对基因编辑技术的审批也抱着偏‘保守’的态度，主要原因还是那两个点，安全和有效，这是永恒的核心。”他说。

生物制药投资 —— 十年生死两茫茫

尘封十年之久，一份名为“生物技术公司‘坟墓’”的名单再度开启。裁员、破发、退市、砍管线、抛售资产、终止临床试验……寒冬之下，不论是大洋彼岸的纳斯达克，还是港股或科创板，Biotech的悬顶之剑已摇摇欲坠，为了活的更久，Biotech为了实现自救，可以说已经使出浑身解数。在生死存亡之际，所有的努力都为了一个目标：先活下去。被列入2022年进入坟墓的7家公司也不例外。为了能够活下去，他们并非没有努力过，但不能回避的问题是，当断臂求生依然无法实现自救时，退市、破产、被收购也不再遥远。融资窗口变窄带来的开源不畅，开始节流的第一步往往就是裁员。

自2021年下半年开始Biotech密集的裁员已经持续一年多，但在FierceBiotech看来，这可能仅仅是开端。就在这份走进“坟墓”的生物技术公司名单出炉之际，仅仅在纳斯达克就还有数十家公司正在进行裁员，以避免走向消亡。回看十年前消失在产业中的Biotech，不乏曾经入选Fierce 15的企业，但竞争力不足、核心产品研发失败以及全球金融危机带来的融资困局都加剧了Biotech的消亡。距离上一次发布走入坟墓的生物技术公司名单已经过去整整十年，是什么让FierceBiotech选择重启这份名单？但可以明确的是，这份榜单的发布并非“唱衰”Biotech，而更像一种警示。大洋彼岸美国Biotech所面临的困境何尝不是萦绕在国内Biotech头顶的阴霾？全球Biotech都开始了断臂求生的自救之路，或许对于还在寒冬中挣扎的国内Biotech来说，从这份已经或几乎迈进坟墓的Biotech公司名单中，能够找到一些熬过寒冬的办法。

“死”于十年前的37家Biotech

2008年金融危机影响之下，生物医药行业未能幸免遇难，大量Biotech受到冲击，因融资艰难而倒闭。彼时，“生物技术公司墓地”名单连发四年，共有37家公司在金融危机的波及下从此消失在产业中。纵观2009年到2012年FierceBiotech“生物技术公司墓地”榜单，梳理期间没落乃至销声匿迹的37家Biotech，破产原因无外乎：外部经济环境状况不佳，一旦Biotech核心竞争力不足或产品研发遭遇失败，便容易深陷“无法筹集资金”等困境。有的风暴来临之际，便被大浪吹走，有的挣扎坚挺了两三年，但未能走过更多年头。彼时，“强者生存下来，弱者因无法在信贷紧缩期间筹集现金而消失”逐渐成为共识。不过，仍然能够看到一个向好的信息。总体来看，随着时间的后移及外部经济逐渐恢复，从2009年的16家，到2010年及2011年折半仅8家，再到2012年只剩5家，破产的Biotech数量明显减少。以号称生物技术公司“墓地丛生”的2009年为例，当时，全球经济情况自2008年金融危机后一度“乌云压顶”，不少企业“破产”只差临门一脚，而“糟糕的临床数据”对于其更是雪上加霜。在2009年初，破产和清算来得又快又猛，几乎每个星期都会传出有Biotech“崩溃”的消息。在2009年统计的16家破产Biotech中，安全性、临床失败等问题压倒了一批Biotech。如彼时20多岁的Northfield Labs花费多年时间试图开发一种血液替代品Polyheme，但在烧掉2.2亿美元后，FDA出于安全原因拒绝Polyheme上市，Northfield Labs无奈于2009年6月破产清算。与Northfield Labs一样因研发失败从而加速走向没落的企业不在少数。Akesis因其唯一开发产品AKP-020存在“安全性问题”，现金状况和经济状况使其迈入破产行列；Biopure血液替代品Hemopure亦因未满足FDA安全问题，于2009年8月正式倒闭。“核心竞争力不足”从而难以筹集资金也加速了一批Biotech破产，如Argolyn是一家早期公司，开发用于治疗精神病、疼痛和其他疾病和紊乱的候选肽药物。不过，其止痛药的临床前研究表明“鉴于疼痛市场的竞争激烈，产品不够有效”，Argolyn最后亦难逃“破产”命运。到了2010年，情况有所改变，倒闭公司数量大幅下降，仅为2009年的一半，有8家生物技术公司无力承担运营所需资金。彼时，这被认为是一个令人鼓舞的迹象，表明许多Biotech已经度过了风暴。而倒在2011年的Biotech大多也是自2008年、2009年就问题频生没能坚挺到底的企业。如Advanced Life Sciences自2009年资金开始变得紧张，选择裁员30%自救，于2011年5月初由于缺乏足够的资金选择暂停运营。值得一提的是，ARYx曾被选为2004年Fierce 15冠军，于2007年上市，但麻烦缠身的第一个迹象出现在2008年，当时宝洁公司放弃了其开发慢性便秘和消化不良疗法的协议；另一个大打击发生在2009年，当时ARYx的实验性凝血药物替卡法林在II/III期试验中无法显示出优于华法林，经历了裁员等措施，ARYx仍于2011年7月被迫清算其资产。2012年——也是这份名单戛然而止在十年前的年份。这一年，更少的公司倒闭，仅5家上榜，有益普生曾资金支持的Inspiration Biopharmaceuticals，专注于血友病研发；也有大胆尝试新疗法、专注于神经科学领域的Neurologix等。而今，十年后，新一轮Biotech大浪淘沙又开始了。

谁在2022迈进“坟墓”

不论是十年前还是十年后，走向消亡的biotech公司中，向来不缺乏明星企业。FierceBiotech一共盘点出7家已经破产或是即将破产的生物技术公司，他们都有各自的经营不善的原因，但绝非缺乏共性。“找不到投资者”几乎是大多数名单里公司都遇到的问题。Diffusion Pharmaceuticals并没有完全破产，甚至公司的管理者还打算继续推进其疗法的研发，但该公司正在进行一项战略评估，如果迟迟未找到投资者该公司将面临裁员、出售业务甚至是整个公司的破产。据悉，Diffusion公司的中报显示截至今年6月30日，公司的现金流为2850万美元，预计可以用到2024年第一季度。Diffusion公司正在开发一种名为TSC的缺氧疗法。该疗法的目的是改善氧气扩散到体内低水平区域的情况，并且还在肺炎、贫血和实体瘤等多种适应证中有望得到发展。该公司曾公开表示，TSC疗法可以作为缺氧性实体肿瘤（如多形性胶质母细胞瘤）的辅助治疗。但值得注意的是，早在今年8月份，Diffusion公司就宣布了TSC的第二阶段试验正在进行中，预计将在今年年底启动。但在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的临床试验追踪系统中，Diffusion公司相关的所有研究都被列为已终止或已完成，因此，如果这项研究确实在进行，那么年底的时间表似乎有所延误。Fierce Biotech分析如果能找到感兴趣的投资人，也许这项研究将继续进行。Diffusion公司面临的情况并不算最糟糕，有Biotech已经面临现金流枯竭。Genocea公司在今年4月宣布裁员65%，并且从纳斯达克市场退市。该公司拥有自己的细胞疗法平台和专利技术，针对肿瘤细胞上的突变抗原（称为新抗原），以驱动更强的免疫应答。在宣布裁员的几周前，该公司还公布了其细胞疗法GEN-011的早期临床数据，该疗法在五名接受治疗的患者中显示出抗肿瘤活性。但不幸的是，Genocea公司2022年初时手头有3710万美元的现金，却累积了4亿美元的财务赤字。该公司已经由于股价低于1美元，被迫在纳斯达克市场退市。该公司在其2021年年报中表示，“如果我们无法在需要时筹集到足够的资金，我们可能会被要求实施成本削减战略，包括停止GEN-011的开发。”相较于即将破产的其他Biotech公司，Diffusion公司和Genocea公司至少还有可以继续研发的管线，未来可能还有“翻身”的机会，但有一些Biotech公司由于临床研发失利，裁员、砍管线已经救不了自身，最终只能选择破产。Kaleido Biosciences已经于今年4月停止运营，其首席执行官、首席财务官、首席营销官也相继离职，并且于纳斯达克退市。

值得注意的是，Kaleido与新冠疫苗明星公司Moderna“师出同门”，都是由知名风投公司Flagship Pioneering所孵化。并且也与Moderna一样，希望依靠新冠产品“发家致富”。但也正是因此，Kaleido遭到了致命一击。2021年9月，Kaleido收到了FDA的警示函，认为其在研产品KB109临床试验并不正当，因为并没有获得IND批准，但当时Kaleido辩称Kaleido是一种食品而非药物。据悉，KB109是一项一款治疗多重耐药性细菌感染的靶向聚糖，被开发用于治疗慢性阻塞性肺病，于2021年初用于新冠适应证的研发，Kaleido公司还曾发布KB109治疗新冠的积极结果。或许是由于长期没有产出成果的管线，或许是KB109收到警示函的致命一击，Kaleido在2021年11月的财报电话会议上报告称，其现金只够维持到2022年第二季度。而截至2021年底，该公司累计赤字高达3.645亿美元。最终该公司在2022年4月宣布了破产。Fierce Biotech整理出的名单也向业界展示出了濒临破产的Biotech们花样“求生”的方式。Exicure公司已经于今年9月宣布重组并裁员66%，而且停止了所有研发项目，其创始人兼CEO David Giljohann也早已离职。但此前，Exicure公司已经尝试过自救，在David Giljohann离职之时，该公司已经预感到了危机，结束两个在研项目并裁掉一半员工，但之后一项针对非人类灵长类动物的体内研究结果并未达到先前体外临床前研究中观察到的预期水平，研发失败致使该公司彻底陷入绝境。陷入绝境却并非无路可走，其投资公司CBI以540万美元的总价购买了总计3400000股普通股，拥有了Exicure公司的实控权。还有两家公司的“求生”路径选择了被并购或合并。

Orphazyme的核心产品arimoclomol接连在美国和欧洲遭到了拒绝批准，这迫使Orphazyme裁掉了一半员工。最终，Orphazyme公司被一家名为KemPharm的生物技术公司以不到1300万美元的价格收购，并雇用了该公司剩余的员工，并继续推进arimoclomol的研发。Bone Therapeutics也因现金流枯竭而陷入困境，但最终其被法国生物技术公司Medsenic合并，Bone公司的细胞疗法还作为保留资产之一继续推进临床试验。

虽然坏消息很多，但好消息也不是没有。卫材在今年7月宣布关停起肿瘤部门H3 Biomedicine，并将其并入母公司DHBL部门，该部门的研发工作也将在新的部门继续。据悉，卫材在宣布此消息的同时，还宣布了全球组织架构调整，新组织DHBL（Deep Human Biology Learning，人类生物学深度学习）将于2022年10月1日启动。

By 虎嗅、E药经理人

留学生活非常不易，遇到变态的导师，毁你所有不说，更是要你命的催命鬼，所以同学们在申请美国学校的时候眼睛要擦亮，不要学业无成，反而白白牺牲生命。变态的导师，有的是手段整治你，因为美国的博士是导师决定制，导师有所有的权利决定学生的一切，美国导师都有普遍虐待学生的倾向和行为，只是多跟少，程度不同，其原因是因为导师的权利无限大，没有任何监督导致的人性恶的肆无忌惮的释放。极端变态者，那就是杀人犯，杀人于无形中，有的是手段对付你，毁掉你前途，用冷暴力可以逼到你生无可恋的程度。当一个导师想使用他手中的权利尝试一下逼死人的欲望时，这是轻而易举就能做到的事。因为没有监督，没有惩处，导师只要不对学生进行暴力侵犯就没事，但留学生们可能不清楚，除了肢体暴力，导师有的是冷暴力和手段把你逼向绝路。所以留学要慎重，要考察清楚，要不然毁掉你的一生。导师可以逼到你什么都不能做，做什么都是错的程度，除非给他一直做牛做马做奴隶。他可以让你绝望，让你承受不住，频临累死，只剩自杀一条解脱的路。因为反抗没用，学校不会为你说话，学校只考虑导师的利益和立场，学校里有的也是导师的人脉，而不是你这个飘萍一样的中国留学生。他们对的你的痛苦充耳不闻，视而不见，只会拖着事情不了了之。

有研究对5616个人的终身数据进行分析，这些人都经历了性侵犯，肢体暴力，和冷暴力包括语言暴力，心理暴力等。那些遭受威胁、侮辱等语言暴力的，自杀率竟然和遭肢体暴力、性侵犯而自杀的相当！其中，语言暴力受害者抑郁症，焦虑症发病率是最高！

昨天，刚听一个朋友口述，他认识的一个犹太人导师，公开说，电死一个学生马上能再招，坏一台仪器却要好几年才能补上。做为一个该为人师表的导师，敢这样明目张胆表述观点，陈述现实，只能说明，学生的命真的太贱，学生的分量太轻，对付一个学太容易，学生出事，导师也不会有事。他只是把很多导师心中所想表达出来罢了，行业规则和特性，决定了他们的张狂和肆无忌惮。

有同学在底下留言说，有些导师可能都退休了，的确虽然有些例子很老，但这没有改变美国学术圈中国留学生劣势的生存现状和环境，闹剧继续上演，不可挽回的悲剧重复发生。这一切都让我们悲愤，所以有必要旧事重提，以史为鉴，给想远渡重洋留学的孩子们一些借鉴，保护自己，珍爱生命，不能进时，别忘了退。有人对你们的无奈可能无法理解，但别忘了，还有很多能理解你们的人！
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下面这些就是一些美国特别变态导师列表，都来自于是同学的亲身经历。

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（1）Jafar Saniie （伊朗人）

Chair of the Department of Electrical and Computer Engineering

Professor Electrical and Computer Engineering Department

Illinois Institute of Technology

用自己系主任的职位招很多没有奖学金博士生，学生读博没有钱，他只有TA，一门课的TA有7，8个他的博士生等着抢。对招进来的学生从来都没有主动要关心过他们的死活，另一方面又不停的许诺和忽悠新的同学进他的实验室；大部分的学生，学费要自己出，更不用说自己生活费了。他实验室招收的PHD的新生，有一半是离开的。如果我失踪了，我甚至不会有像唐晓琳的一样的lab mate为我发寻人启事，因为实验室从不缺学生，少一个学生，实验室留下的学生就少一个人竞争，多一份争到TA的补贴的机会。他也从来不缺学生，有的是学生被忽悠进组。

习惯性的撒谎。欺骗，做过的承诺一文不值，出尔反尔，所以就成了，我越付出，他就越吊着你，付出越多，放手越不甘心，让你生不如死。

自己习惯性论文造假，却要诬告你毕业论文剽窃。这些都有证据，看我的证据系列。

抢学生的成果，idea，数据，结果都不是他的，他就是要第一作者，抢你东西。

一边压着你的论文不给你发表，一边说你没论文达不到他毕业的要求，逼着你不停的干活。不给你毕业申请签字，新学期注册不给你交钱，让你不停的给他交学费，养着他。我博士5年，我们学校72个学分博士可以毕业，我都84个学分了，早就超了博士毕业要求的学分了，他就是不给毕业，跟他说了，他要什么，我统统给，结果，论文，你都拿着，你愿意给我三作就三作，给你那个什么也没做的伊朗学生二作，你让我毕业，他回答说不行，你就是不能毕业。 我给他我的毕业申请表要求签字，他说我不能直接拿这些表格给他，他是我导师，是系主任，我不拿给他要拿给谁？不拿表格给他，要拿什么给他？命吗？什么都是我一个人在单方面付出，钱，时间，成果，我的idea。公式，是我解释给他听的，所有的都是我自己一个人在努力，他作为一个本该给学生指导的导师，除了给我加工作，他从没给过我指导，他也没能力指导，他从没有给我认真检查过一篇论文。他除了检查论文的acknowledgement部分外, 论文的正文正眼都没看过一眼，提的要求也是我的acknowledgement，要我改这改那，明明从没有对我那么好过，要编造的加到我论文的acknowledgement上，说他对我多好多好，真妈他不要脸，明明是往死里压榨，还要我对他歌功颂德，粉饰他的罪孽。5年博士期间，他没给过我一分钱，我们系很多硕士生都拿了奖学金和TA的职位，他们的待遇比我这个博士生好上很多。而我，全都是我单方面的付出，我苦苦支撑，而他理所当然的认为我就是该给他当牛做马做奴隶的。他态度和做法，就是逼我要么死在他实验室里，否则就毁掉我。 利用他的职权迫使我不停的给他交学费，不断给他出论文结果，你越想要博士学位，你越付出，他就越吊着你，就是不给你，把你的钱榨光光，让你负债累累，把你的idea，成果抢光光，你什么都没有，但他可以功成名就，名利双收！压着我前面一个学期的成绩不给批，威胁我，敢反抗，就给fail掉。他fail掉我最后两个学期的成绩，一个学期8个学分，一个学分$1300左右，学杂费共计$13000左右，还有生活费，都是我自己出。两个学期，两个fail，你的学术生涯就到此为止了，因为你申请其他学校，两个fail的成绩单只会被扔到垃圾桶里, 没有任何一个学校会接受这样的学生，我导师为了控制我，或者毁掉我，煞费苦心。fail 掉我之后，他跟学校的教务处长说，他不要再当我导师了，照他的逻辑，杀人犯，杀了人之后，跟法官说，我不要做人了，就可以逃脱法律的制裁了。杀人不用刀！

压着论文不发，如果你自己去发，他就告你剽窃，整死你！ 他把我告到学校的研究生院和教务处，说我毕业论文剽窃后，我就把一篇本原本不打算发的会议论文自己出钱发了，我发前还问了他意见，问要不要把他名字加进去，他没回信。结果转眼人家就把我告到了IEEE会议主席那里，说我论文有错误，不能发表， 并且跟会议主席说我的论文还涉及剽窃别人的成果。接着再次把我告到学校的教务处，说我再次剽窃。目的还是一个，就是要开除我。 现在我那篇论文还没加到IEEE Xplore上，去年4月份的一篇会议论文，快一年了，还没发表，其他人的论文早就已经加到IEEE 数据库中去了，IEEE会议主席说已经把我论文送过去了，就是还要点时间加到数据库中，5个月过去了，我到现在还没看到自己的论文。我不知道他们玩的是哪一出，在他们的眼里，我是可以被随便就捏死的小人物，生死都掌握在他们手里，他们可以对我的焦虑和请求视而不见。他们要怎么做全凭他们的良心。可悲的是，这些人中，很多人都不怎么高尚。

毕业论文的acknowledgement部分要照着他的得意学生的acknowledgement写，给你打印出来，逼着你照着抄，不同意，就不给你答辩。然后，跟他的秘书一起，误导你申请OPT，然后跟他秘书联合说OPT没经过他同意就申请，明着以系里的名义给你一个学术不诚信，背地里早就已经把你告上了研究生院，说你论文剽窃，目的就是要把你开除。

让你workhard, day and night。给你大量的任务，让你短时间内必须完成。经常被逼的为赶任务连着好几天不能睡觉，就怕惹他不开心，继续卡着不让你毕业，完全把你当狗耍，在虐待学生的过程中享受变态的快感。

删除你学校邮箱中的邮件，我有几封关键邮件都被删除掉了，里面是我向他解释公式的推导还有他联合他的另一个学生在短时间内逼我完成大量工作的证据，我的email里，就这几封没了，没得恰到好处。如果我不是早有备份，我今天也不用活着在这里把我经历的这些都写出来了，心中的冤屈都能把我憋死。大家看我下面列出的证据系列的链接，里面都有详细的说明。

学校对你的反映无动于衷，毫无作为，拖着不解决，对你的处罚该怎样的还是怎样，对导师却没有任何一点影响。该当系主任的还是当他的系主任。

如果唐晓琳的导师跟我的导师一样变态，我很理解她为什么会选择自杀，完全是逼死人变态，导师完全可以从精神上折磨你到奔溃，让你看不到一丝活下去的动力和希望，把你的前途和路全部都堵死，让你有口不能言，有理无处诉。可恨的是她死后却没人为她声张正义，寂静无声！全世界的人都以为她是自杀死的，而我坚定的认为她是被杀死的，杀死她的就是他的导师，还有学校这个袖手旁观，无视学生利益，任凭学生窒息挣扎而死的帮凶。

现在我已经离开了学校，跟教务处长联系也没有任何反馈。心中的怨气越积越多，无法排解，付出太多，却因为导师人为因素，滥用职权，没有一丁点做人的底线和标准，使我浪费了很多钱，时间，精力，整天气的肝区疼痛，满腔愤怒，有时就觉得怒气压不住了，憋在胸腔里要爆炸，做什么都是错，无路可走，除非继续妥协，继续给他当牛做马做奴隶，死在他实验室里，他就可以说我是努力的学生，为博士学位奋斗而死，然后发动学校给我开一个风光的追悼会。他取消我毕业答辩时跟我说，我做的东西还远远不够达到毕业的要求，全部要新开题重头开始做，才能让我毕业，那一刻真的觉得世界末日到了，我及我的家人为了这个博士学位付出的实在是已经太多太多了，我也达到了我所能付出的极限，当时真恨不得一口咬死他！他的小蜜Murphy也在场，他把他的小蜜刻意叫在那里，让她做见证。他经常对我说的一句话就是 work hard , day and night。 有次实在忍不住了，问他，你敢不敢对其他学生也说这样的话，他没啃声。他抢我第一篇论文时候，气得一个晚上没睡，浑身发冷汗。后来拖着我不给毕业，我气得不行就摔鼠标，鼠标都摔烂了。如果不是想着我爹娘非常非常辛苦的为了支持我为做的牺牲和付出，我真的活不下来。我欠我娘的我这辈子都还不了了。

你们一定会去找他的网页，好奇他发论文的状况，你们搜索这篇文章，Bilinear Time-frequency Distributions for Ultrasonic Signal Processing and NDE Applications。 我老板第一作者，我二作。idea是我的，数据是我的，关键的公式是我的，结果是我的，一点商量都没有，就被他给抢走了。这篇文章是我到美国后发的第一篇文章。他说结果很好，让我把所有的东西都写出来，结果写出来后他说要第一作者。他通知我的那个晚上，整个晚上都没睡着，浑身发冷汗。他这篇文章里是有错误的，我给他结果是对的，是他自己连抄都不会，结论跟数据对错了位置。

各种证据请看以下证据系列

《美国导师下作手段之证据全集 英文版-The Fire from the Hell!》

《美国导师下作手段的证据（一）- 官官相护》

《美国导师下作手段的证据（二）- 短时间内逼你完成大量任务，被删除的邮件》

《美国导师下作手段的证据（三）- 表面一套，背里一刀，公然撒谎，贼喊捉贼！》

《美国导师下作手段的证据（四）- 自己论文造假，却告你剽窃，脸不要，皮不要，倒打一耙毁掉你！》。

《美国导师下作手段的证据（五）- 抢夺你的成果，杀死你对学术的热情》。

《美国导师下作手段的证据（六）- 联合小蜜对你申请OPT下套子，明着给你一个学术不诚信，背着告你学术剽窃》。

余下的会后续发布。。。

（2）Saveez Saffarian （伊朗人）

Associate Professor of Physics & Astronomy
and Adjunct Assistant Professor of Biology

University of Utah

2017年10月逼死了北大毕业生唐晓琳。博士7年，6篇论文都没毕业，结果导致唐晓琳跳金门桥自杀身亡。他老婆也同时犹他大学老师，也有逼一个美国学生走上法庭对峙过。

(NEW)

今天写信给你，是想要举报我以前的导师，并希望你能帮我把他的信息也加进去。我是之前一所德国大学的硕士毕业生，毕业后在学校找到了念博士的机会，但没想到变态同事骚扰了很多女生，教授也是保全同事恐吓我们的态势。再加上后来逐渐听说其他博士生收到教授恐吓等不公正待遇，我不得不放弃了这边的博士工作。此事对我本人和其他的写硕士论文收到骚扰的女生都有很大的影响。随着国内有越来越多的人来德国留学，希望你也可以把我的这个投诉加入到列表中。希望能够让国内的同学不要再次收到刺激。非常感谢你！

信息如下，

Prof Dr Juergen Geist

Chair of Aquatic Systems Biology

Technical University of Munich 德国慕尼黑工业大学

此人撒谎和泼脏水信手拈来，善于各种和其他官员和教授勾结。组里博士后级别有很多奇葩，组里的上下级关系也很分明很恐怖。教授对于组里出现的各种骚扰和员工的薪水问题，向来都是用谎话敷衍学生和员工和用恐吓来逼迫我们不要向别人讲。近几年，这个组几乎就没有从头跟到尾和他毕业的博士生。

组里ecotoxicology方向的博后SB，曾经言语、信息和肢体骚扰了组里不同国家的博士生和硕士生。之前一名德国硕士生曾和我是邻居，在和SB写论文期间曾经哭着回家。两年后我们再见面，才发现是遭受了组里博后的骚扰。而教授在过去的时间并没有作为，也没有让博后得到相应的惩罚。

我和另外一名外国女生也遭受了这名同事的肢体骚扰和言语以及暴力的人身攻击，警告过这名同事后他开始串通教授在工作上排挤我。同时知道我想要举报他之后，他和另一名博后诽谤我自杀并把我送进了精神病院了一天。和医生完全沟通后，医生建议我回来直接举报这名同事。抱着对教授的信赖，我和他沟通了博后长期骚扰的案例。经过几次谈话后，他不仅没有支持我，反而表现出了博后对他更重要和要保护博后的意思。他不仅告诉我说，我们所经受的都是文化差异，博后对你说fxxk you总比要当着十个学生的面前骂你要好很多等等。

后来教授联系博后和我一同见面，表面上说是调和帮我找到解决方案，实际上是最后恐吓我不要把骚扰的事情说出去。整个过程历时很长，但很明显看到教授非常无理，完全在保护那一名骚扰别人的博后同事。

和很多过去在本组的同事和硕士生姑娘联系后，发现大家都有收到这名博后不同程度的骚扰和拒绝后的职场霸凌。于是我们准备通过先找学校获取建议。目前教授和学校串通，进展也很缓慢。

另外几年前，还有一名德国硕士生因为不堪组里的压力，也很遗憾的自杀了。

因为组里这些年的问题颇多，2017年来的两名博士生都离职了。因为欧盟项目要报告具体的进展，而博士生已经离职没有人负责这个欧盟项目，所以教授为了伪造项目还在进行的假象获取项目款。让另一名德国男孩博士生伪造项目进展并进行签字，这名男生说要考虑考虑并咨询同为教授的父母，于是教授又开始了恐吓，如果你今天不签字的话，那我们要考虑你接下来的funding可能会有问题了。

还有一名慕尼黑的姑娘，当时博士期间持续一两年教授都拿着funding不给她，她一直都没有合法的工作合同。最后也是教授歇斯底里地把这个女生吼走了，事后和她联系，她也收到了很大的刺激，低迷了很久的一段时间。

另外还有我们组一名很棒的澳洲大哥，经过了一年的工作发了文章后，他刚刚签了工作合同准备念博士，他因为帮助一个硕士生去野外采样，回来的路上不小心不柴油车加成了汽油，造成了很大一笔费用。所以老板就千方百计排挤这名澳洲哥，导致他后来不得不离开了学校。

在我和学校研究生院投诉的过程中，还得知了大约七八年前我教授刚当上教授的时候就曾经有一个很大的争议。那名女生最后也没有得以继续。教授本人和校长好像也有关系。另外听以前别的研究组的秘书讲，Geist当上教授也是走了特殊程序，不是很干净的。

这名教授在和别人接触时，会表现得非常和善。他和国内也有合作项目。但是此人谎言信手拈来，说话也是天花乱坠。但是实际上很阴险和狡诈，并且借口多多，为人非常不正直。随着国内这个专业逐渐受重视，来念博士的同学也越来越多。但是请同学们擦亮眼睛。

请楼主一定要把这个教授列出来，不要再误人子弟

（New）

作者：矢量场

链接：https://www.zhihu.com/question/270719461/answer/361146268

来源：知乎

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Rutgers大学物理系的一个犹太女人Eva Andrei。

事情是这样的。当时是15年，我大二。这个犹太女人来川大开讲座。讲的是石墨烯超导之类的。我当时算是本科生助教。然后我们和这个女教授一起吃饭。我当时其实是准备和教授套近乎。当时那个教授问了我以后的人生规划。当时知道我准备出国读书。我当时其实还不知道勃学和劝退。聊了我一些爱好，其实根本就是和教授套近乎用的，我当时只是想拿个推荐信罢了；结果那个教授当时非常严厉的说“As a phd, you have no time for your hobbies.”我当时有点惊讶，就多留了个心眼。我后来用手机百度了她的主页，赫然发现，lab一共三个人，两个中国人，其中当时一个是06年去她那里读博的。。。貌似现在组里人稍微多了一些。

另外一个就是那个OSU bio的正步哥，让学生在走廊里踢正步的Suo Zucai。这个人也来过川大。长得很像雷政富。当时我们在下面就拿手机百度他来着，果然发现了一堆光荣事迹。估计骗不到清北复交的就来我们这种学校骗人。

夺路而逃都来不及，还要什么推荐信？

@Tiao Shu 大哥说，朋友圈子里真有在这个女人手下读博厚的，吭哧吭哧干了七八年，只有3万美金的工资。

（3）韩伟强

原ucb 海龟，布鲁克海文实验室科学家，国家千人，曾于中科院任职，后转至浙江大学教授。

为人两面三刀，招人时许诺众多课题及前景，之后对学生漠不关心，经常在组会或背地中辱骂学生。甚至会以“你的毕业签字权在我手里”来要挟学生，不准学生正常合理的求职，拉学生延毕或者读博后，继续为其卖命。

（4） Catherine K. Kuo

Associate Professor of Biomedical Engineering

Associate Professor of Orthopaedics

Center for Musculoskeletal Research

Genetics, Development and Stem Cells Program

Materials Science Graduate Program

PhD in Biomaterials and Macromolecular Science
and Engineering, University of Michigan

著名华人美女，目前还没逼死人，冬天早晨六点让学生来学校开组会，最早的校车是7点半，冬天寒假的时候罗村的温度恐怕有零下十几到二十度，于是学生只能走过去。

和所有的薄厚都闹翻了，现在两个博士全是中国人，还都是女生。

（5）英国赫特福德大学12届毕业的博士生郭靖，因为要求他不要每天凌晨两点多洗澡打扰别人休息，居然威胁说要给功课和考卷上打低分。还有一个是赫特福德大学商学院的老师余扬（不知是不是这个扬）英文名Leo，经常喝酒，还会殴打室友，室友报警，对警察各种撒谎。本人所说句句属实，有相关证据，在此只是希望提醒大家，望各位转发，不要让其他人受害。

（6）此条按爆料者要求，删除！导师向学生道了歉。

（7）Wei Yang [存疑]

Associate professor

Department of Anesthesiology Duke University Medical Center

做stroke和cardiac arrest. 此人为人非常变态刻薄，对实验室的人非常push. 平常在实验室办公，监视着实验室所有人的一举一动，实验室的气氛非常压抑。要求实验室的人平常及周末必须加班，如果做不到就常以fire掉或不续工作合同相威胁；甚至周末去超市买个菜，都得向他请假。常有博后来之前，他催着人家赶紧入职，来了之后干不了两个月对人不满意又要赶人走，毁人前途，他实验室从来没有博后干超过两年的，走了后都骂他是个变态神经病。一定不要去此变态 实验室。

有自称是该导师的人联系我们，说被冤枉，所以标上[存疑]标签，具体见以下链接：

这个实验导师有人举报，博士后善于威胁恐吓别人，连访学的家属都是善于威胁的高手，一路货色，看这：

举报变态导师列表中的第七个杨巍导师的同学和杨巍导师请你们这里发言！

（8）Weibin Zhou,

Assistant Professor

Department of communicable Disease

University of Michigan Medical School

做zebrafish podocyte biology的，mean，节操碎一地。三年中换了不少于12个tec。对一个刚来的中国postdoc，每天一大早吼骂。想开别人HR不同意，三个月后忽悠别人说学校把你开了以后别来了。一个印度posdtoc几乎每天生活在恐惧当中，经常被威胁说“I will give you ome more month/two more weeks/one more week”之类的话。一个跟他忍气吞声的干了三年的postdoc，发了一篇JASN一篇AJP-renal Physiology，走后还被他坑了。尼玛邮件里跟人说“I will give you of any help”，结果推荐信里是”If you are looking for an independent researcher, XXX is not such kind of person. If you are looking for someone can do good experiment, XXX can do it”。尼玛还找别人访问学者要training fee，据说要人家5万$别人没给，后来他回国收了人家5万RMB放腰包了。 也难怪他老婆在他刚当PI就跟他闹离婚，跟他结婚8年没没生娃，离婚后立马给人生娃了。

（9）Beth Israel Deaness Medical Center

属于哈佛医学院的教学医院。但实际是个独立法人医院，跟哈佛本身没有任何关系。这个医院和brigham and women’s hospital一样，待遇极差，入职没有正式offer letter，不给H1B，J1必须用5年才给waive，工资不遵守NIH guidelines。 病毒学和疫苗研究中心CVVR里面PI都是变态，尤其是几个助理教授，让几个博后做一个课题。同事之间关系极差，互相陷害，老板都睁一只眼闭一只眼。白人种族歧视非常严重，欺负亚裔。白人博后可以辱骂中国博后，各种侮辱。老板JW从不跟博士后谈课题，让博士后给白人博士后打工当奴隶。一定不要去。

（10）UBC David 拍润 此人让少数族裔博士晚毕业，不给发工资。博士天天在系里骂他！

（11）Christine Payne

School of chemistry and biochemistry

Georgia tech

化学系三大女魔头之一。实验室做的是三流实验，此人水平低，经常拿着老data招摇撞骗骗funding。paper有重复不出来然后被withdraw的。变态老板，刚进组的时候对你很nice，不久后就本性毕露。对待博后态度非常差，就像对待slave一样，还经常出言侮辱。博后经常都是待一会就走。因为组内课题少，经常把phd和博后放在同一个课题竞争。组内的phd因为要文章毕业，都在背后对博后使坏。因为人员流动很大，组的size非常小，此人经常找了一些high student来充数拍照挂网上。此人当了十年的PI，最后只毕业了2个phd，可想而知中间有多少人受不了quit掉的。

（12）UCSD的Zhang教授

做眼科genetics的，从utah大学转去ucsd。刚进组对你还算不错，等半年露出本质。周五给你一堆任务，让你周一给结果，这样的比比皆是。对中国学生极端藐视，各种低贱的词语层出不穷。对外国学生一副哈巴狗的样子。

（13）（学生一般至少7年毕业, 一半学生中途换组 对中国学生特别狠）此条删除。导师提供各种详细证据证明爆料者所列的三条都与爆料事实不符。经跟原爆料者联系，爆料者，立场不坚定，言辞闪烁，左右而言他，没有提供进一步更详细一点的说明，更没有证据，并且表明，删不删是我的事，鉴于双方的态度和他们为维护自己的名誉或权益所尽的努力和意愿，本条删除。

（14）Weibo Luo

AP, medical center, UT southwestern
德国毕业。7days/week, 晚上12点前别想回，已有很多人离开，postdoc招聘信息常年不断。

（15） Cheng-Ming Chiang，台湾人，据说逼死过postdoc。

（16）James Brugarolas，50多未婚，一群人聚在一起生活，变态，UT出了名。

（17）RZ，Professor of Neurology in UCB 犹太人，在UCB恶名远扬，十年没有一个学生愿意到他的实验室。找的都是中国，东欧 的薄厚。

多年前一个美国女生在他的实验室非常用功，实验做到背痛，后来 quit science，转行做了针灸师。

一个中国薄厚四年间三篇J Neurosci, 两篇NEURON；找工作是得到的推荐信是”If you are looking for a star, XXX is not such kind of person. If you are looking for someone can do good experiment, XXX can do it”.
一个意大利薄厚两年间发了一篇SCIENCE，J Physiology；回意大利找fauclty位置，得到的推荐信是：此人没有科研头脑，不适合于做科研。最后这位前辈只好到电视台当scientific editor。

（18）Gerardo R. Vasta
Professor Department of Microbiology and Immunology University of Maryland School of Medicine IMET/UMBI 有拖延学生13年毕业的历史。扣着文章不发，中途让学生完全放弃论文的项目。不负学生工资学费。用身份问题要挟学生。对女性雇员尤其苛刻。

（19）Michael Geoff Rosenfeld,

HHMI at UCSD 把几个博后扔进一个课题搞竞争

（20）Xugang Xia

Jefferson Medical College

夫妻店，一周工作6天半，谄上欺下.

（21）Roger (Yuguang) Shi

Department of Cellular & Molecular
Physiology Penn State Univ.
Department of Biochemistry and McGill Cancer Centre,

McGill University, Canada

开除了5个博士和博后

（22）Songhai Shi 时松海 （Sloan kettering 斯隆-凯特林癌症研究中心）

1996年清华大学生物系本科 Assistant Professor in Sloan-Kettering Cancer Center, NY

他规定博后每周的工作时间不得底于75小时。博后不得随意去听研究所组织的讲座，除非事先得到他的许可。 他手下有两个白人研究生。但规定只对中国博后。理由：两个白人是研究生，可以自己决定。不鼓励在实验室看文献，时间应该用在做实验上，文献回家去看。白人每年都要去度假，对中国博后的休假要求就百般阻挠。理由：中国人从来没有度假的习惯，要保持劳动人民的本色。有什么好处都会落到那两个老外头上。他会让中国博后带轮转的学生帮那个白人做实验。为了把那个白人弄成中国博后文章的第二作者，硬要加上那个白人的一个实验。搞的那个白人也很嚣张。经常要指导中国博后的工作，还会在组会的时候跳出说我让你做的实验你怎么没做，如何如何。他规定实验室里不许说中文。好象他和老婆（中国博后）之间也是英语交流。实验室开张没多久，博后，研究生和技术员都逃了一轮。

时松海的PhD是在CSHL读的，变态上边也颇得那里的真传。 总体上来说Cold Spring Hell就是一个变态集中营， asshole比比皆是，有把自己的学生送进监狱的，有把postdoc逼得自杀的，有抢postdoc的工作给ws的学生的，有逼自己的学生做一个做不出来的东西做了七年，最后不给人毕业，还说你毕业以后要免费给我把这个东西做出来才可以走，否则我不在你的毕业论文上签字，偷别人的data, idea都是小意思了，反正有偷了别人data拿了Nobel的老祖宗在那里供着。 我以前的老板，不光没有周末，他每次度假之前还都给我布置一堆的事情让我做，我跟他请假回家带父母看病，他说什么，人都要死的，你干嘛要管你父母。 逼我做全世界没有人做的出来的实验，我说做不出来，他说 you didnt make it work. 我要毕业，他让他的姘头去系里讲我的坏话，说我的工作都是他做的，我的paper也是他给的，我自从有了paper整天晃荡什么都不做。我周日下午做实验，他还跑过来冲我吼，你为什么不把离心的十分钟利用起来，你凭什么拿PhD,你就配拿个master滚蛋。我的comittee同意我毕业之后，表面上说给我写推荐信，让我找postdoc,背地里打电话说我的坏话，推荐信也根本没写。 他那个姘头，狗屁不懂，就是靠到处卖B上位。两个变态还一起在我的defense上诬陷我，坏事做绝。

（23）Dorina Avram Albany Medical College 来自罗马尼亚的女老板，对手下人特别Mean, 尤其是女生，已经把实验室无数人骂哭，学生都跑光了，博后也都不久。但她在招人或Rotation的时候都装的特nice, 一旦定下来就完全另一幅嘴脸。搞到不但自己系里人（包括系主任）都怕她，别的系里只要和她有交道打的都见她都躲。而且有学术作假方面的rumor。

（24）Bing Xu

原来在香港科技大学 现在Brandeis univ., Chem Dept. 不让学生毕业导致学 生自杀

（25）David X. Liu

Department of Neural and Behavioral Science
Penn State Univ.

Two postdoc were fired after working for Dr.
Liu only for 2 months because theydid not obtain the expected experimental
results.

更新名单：

Albany Medical College

Dorina Avram

来自罗马尼亚的女老板，对手下人特别Mean, 尤其是女生，已经把实验室无数人骂哭，学生都跑光了，博后也都不久。

但她在招人或Rotation的时候都装的特nice, 一旦定下来就完全另一幅嘴脸。搞到不但自己系里（包括系主任）都怕她，别的系里只要和她有交道打的都见她都躲。而且有学术作假方面的rumor。Never go to her lab, otherwise your life will be miserable and destroyed.

CIT

Caltech Varsavsky Uniquin功能的发现者，很多重要技术的创造者，好像包括Chip，以前是诺贝尔奖的热门人物，上次Ubiquitin发奖居然没有他，现在我觉得戏不大了。

给postdoc位置不interview，去他实验室看不给报销，结果我正好路过，所以还是去看了。见面的印象很好，文质彬彬，风度特别象个老贵族。但手底下的人集体向我爆料：他对手下人不好。你做得越好越不让走人。必须有一篇第一作者才给绿卡写推荐信。

以前显然是天才，现在的idea又多又差，不断的提供层出不穷的坏主意还非做不可，绝对不准自己选择的方向。走人的时候要签协定什么project都不许带走。本来都是准教主级的人物了，根本不提携手下。你可以去看看他实验室出来的人都到哪里去。

早期的倒可以去好学校，越晚去的学校越差。哪怕是发了好几篇CNS的人。

他手下的人很不忿，聚集在一起强烈的告诫我不要去。现在对他们心里还很感激。

对了不是什么project都不许带走，而是他感兴趣的project不许带走。有个哥们跟他为这个闹翻了，结果走人的时候notebook, plasmid之类都不许带。

另一方面他感兴趣的project比较偏，象Ubiquitin在那么多方向上搞得那么热火朝天，他只感兴趣没其他人搞的amino acid rule。这也是他实验室的人相当痛苦的地方。

COLUMNBIA UNIVERSITY

Eric Kandel Neurosciences

如果别人问那个老板怎么样，别人说 If you want his support and a stong reference letter, he is not this kind of person, but if you are looking for someone that can give you some Neurons, he is.

学生/postdoc辛辛苦苦工作，老板拿funding/salary, 好处都是老板的，学生跟postdoc拿的不过是糊口的工资，从老板那里能拿到的不过是一纸文凭跟一封推荐信，对于辛苦工作表现很好的学生/postdoc不给毕业不给写很好的推荐信那就是mean. 其实有些变态老板写这些恶心的东西，不是因为手底下的人不好，而是因为他们很好，还想留下来继续剥削。

Cornell University

Dr. Xingen Lei

把自己的博后送进监狱的不就是此人吗？

Lab director Xingen Lei testified Thursday that Yin was paid $24,000 to help assist Cornell scientists in the development of the enzyme

Lei noted that every researcher hired by Cornell must sign a patent waiver, acknowledging that all research work and material are university property. The contract signed by Yin was entered as evidence.

我知道这个人10年前就到四川到处去搞钱，基本属于骗的那种。现在又在四川一学校搞了个长江讲座，两头吃

DUKE

1. Duke Biochemistry Homme Hellinga should be added to the list.

He is pure AH.

据《自然》网站消息，美国杜克大学生物化学教授Homme Hellinga因涉嫌学术不端，校方对其展开了一项长达2年的内部调查。

2008年，因研究结论无法重现遭到质疑，Hellinga撤销了发表在《科学》杂志和《分子生物学期刊》

（Journal of Molecular Biology）上的两篇文章。Hellinga指控其以前的一个研究生有学术不端行为，才致使这两篇文章被撤销，但校方在随后的调查中为这名研究生作出澄清。

2009年，Hellinga发表在《自然》杂志和美国《国家科学院院刊》（PNAS）上的文章也因同样的原因遭到同行质疑，校方再次介入调查。

据悉，校方于12月13日称已完成了整个内部调查，但拒绝对外公布结果。“根据学校的政策程序，这次调查的细节被要求保密”，杜克大学负责人Michael Schoenfeld表示。而Hellinga也通过学校对外称：“只有政府介入的学术不端行为调查结果才会被公开。因此，我不会就此事发表更多声明，学校亦是如此。”

2、阿根廷人。Department of Molecular genetics andMicrobiology.

Alejandro Aballay, PhD

Associate Professor

听说赶走过一个美国博士生。这个美国学生后来在系主任实验室完成剩下的学业。另外，据说和实验室的人关系也很不好，只关心实验数据，非常PUSH。

FSU

Choogon Lee, FSU,韩国老板，满嘴谎言，性格怪异。他说实验该怎么做就要怎么做，他说实验该出什么样的结果就一定要出什么样的结果

Georgia State University

Chun Jiang Department of Biology, 作假

Indiana University

Rubeun kapur

Wells Center, Department of Pediatrics, Indiana University

School of medicine

VERY BIAN TAI!

Johns Hopkins

1. Michael K Lee Department of pathology, division of Neuropathology

人粗鲁，蛮横，嘴边常挂着FXXX，SXXX,，欺软怕硬，反复无常，有歧视中国人的倾向，实验催得很紧，非常挑剔苛刻（作实验也很严谨，这是优点），压着数据不发表文章，不愿听不同意见（作实验方面，所以post-doc实际上是他的technician），脾气火爆，因一句话不合就解雇人已经发生过几次了，而且拒绝写推荐信。

Michael K Lee now is in University of Minnesota.–he was a famious crap in Hopkins for years.

2. Norman J. Haughey, Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine. –A big crap as Michael Lee. He always yelled students, tech,postdocs

He prefers to hire female chinese postdocs since they are easy to

be controlled.

Medical University of South Carolina

Carola Neumann, M.D.

Assistant Professor

Cell and Molecular Pharmacology

德国女人，离婚，养四个孩子，自己从不做实验，逼着实验室的外国人卖命包括周末和节假日，一个实验重复无数遍，最后还有可能不用辛辛苦苦做出来的数据，而且Projet之前没有计划，经常改方向，总想发大paper.手下走掉两个 postdoc.

此人善于撒谎，一个postdoc 因为家庭原因要move, 此女设法阻拦，表面求你做完文章，呆到什么时候再走的话，她会帮你写很好的推荐信，提前走人会得不到你文章的第一作者，即使你完成大部分工作。为了不破坏关系，这个postdoc答应留下来到她同意的时间。

可是等到找工作要推荐信的时候，此女一再推迟，或者拒绝回复别人的reference request，要是你请假，他会打电话到你可能去的地方，告诉别人你没经过她的同意在外面present 她实验室的机密数据，然后说很多坏话让别人不接受你，等你回去，她一脚就把你踹了，然后写一大堆牢骚让你签，并且让你从来不要在外面讲在她实验室的工作。

同胞们，她在把中国人往死里整啊，她让你哪也去不了！

NYU

Chuangshu Huang

Professor; Environmental Medicine Deputy Director

Departments of Environmental Medicine and Pharmacology

夫妻黑店，专骗国内想出国的人，去了才发现人间地狱

Penn State

1. David X. Liu

Department of Neural and Behavioral Science

2 postdoc were fired after working for Dr. Liu only for 2 months because they did not obtain the expected experimental results.

2. Roger (Yuguang) Shi

Department of Cellular & Molecular Physiology Penn State Univ.

Fired 5 Chinese student and postdocs. Ask security staff to monitor the postdocs to leave the lab

University of Pennsylvania

1. Alan Diehl

经常通过骂人的方式“Motivate”手下的人。

2.

Songhai Shi

他规定博后每周的工作时间不得底于75小时。

2博后不得随意去听研究所组织的讲座，除非事先得到他的许可。 他手下有两个白人研究生。但规定只对中国博后。理由：两个白人是研究生，可以自己决定。

不鼓励在实验室看文献，时间应该用在做实验上，文献回家去看。

白人每年都要去度假，对中国博后的休假要求就百般阻挠。理由：中国人从来没有度假的习惯，要保持劳动人民的本色。

有什么好处都会落到那两个老外头上。他会让中国博后带轮转的学生帮那个白人做实验。为了把那个白人弄成中国博后文章的第二作者，硬要加上那个白人的一个实验。

搞的那个白人也很嚣张。经常要指导中国博后的工作，还会在组会的时候跳出说我让你做的实验你怎么没做，如何如何。

他规定实验室里不许说中文。好象他和老婆（中国博后）之间也是英语交流。

CSHL

1. Leemor Joshua-To CSHL

冷泉港的，做结构的，女的，犹太人

还是HHMI

I can give you one sample. I know someone who knows nothing about science，even do not know how to solve the structure of protein from the X-ray result。All she know is to sell her pxxxx around. She had tons of CNS papers ( : stealed from her parter’s students and postdocs). She is now a HHMI : investigator and has been listed as one of the best strutural biologists : here. I do not see any difficulty in structural biology if a **can make it.

时松海的PhD是在CSHL读的，变态上边也颇得那里的真传。 总体上来说Cold SpringHell就是一个变态集中营， asshole比比皆是，有把自己的学生送进监狱的，有把postdoc逼得自杀的，有抢postdoc

的工作给ws的学生的，有逼自己的学生做一个做不出来的东西做了七年，最后不给人毕业，还说你毕业以后要免费给我把这个东西做出来才可以走，否则我不在你的毕业论文上签字，偷别人的data, idea都是小意思了，反正有偷了别人data拿了Nobel的老祖宗在那里供着。 我以前的老板，不光没有周末，他每次度假之前还都给我布置一堆的事情让我做，我跟他请假回家带父母看病，他说什么，人都要死的，你干嘛要管你父母。 逼我做全世界没有人做的出来的实验，我说做不出来，他说 you didn’t make it work.

Texas A & M University

Thomas K. Wood

网页上的实验室人员基本都不在了，跑光

postdoc基本上做不多久就跑掉，此君实验室的postdoc能撑上一年的就算忍者神龟了，最短的呆了不到一个礼拜就跑掉了。

通常不给onsite interview,哪怕候选人在美国。没进实验室的时候表现的super nice,进去以后就本性毕露。

此君特别善于做秀。有人interview之前给全体实验室的人打招呼，说候选人不加入实验室的话唯大家是问。实验室里有亲信举报其余人一举一动，所以面试的时候他不在场也没人敢说半句不利的话。

网站上很多lab party的照片，真相是party当天早上要求一大早出发，几小时照了一堆照片后回实验室继续干活并要求补上party所耗时间。他还不时半夜回实验室查岗看谁在干活，出差的时候每天打电话和所有人一一通话查问试验进度。

以上都还可以忍受，最过分的是接手project之前要立军令状，要你保证will never fail him，项目不work的时候扣帽子说你是liar，

let him down. 在有一个postdoc跑掉以后要其他所有人一个一个当着他的面发誓说不知道该postdoc要跳槽，并发毒誓绝不主动跳槽。还打电话到该postdoc的新老板那里去骂人家偷他的人，要求人家赔偿他付给该博后的工资。经常性的yell at people，实验室女生除了他最喜欢的以外几乎都被骂哭过。

更多的变态导师名单大家可以去导师评价网，或者海天经政论坛(一个海外华人论坛)，或者这里：tosia0/the_other_stories

By 高才科技、彬彬

前不久，一个家长通过后台问我，她的一对同卵双胞胎，二宝有着明显的自闭症症状，问我大宝目前稍稍落后于同龄人，但又比二宝好得太多，担心会不会也发展成为自闭症。

我回复她说，自闭症是种基因性障碍，同卵双胞胎的话，如果二宝确诊自闭症，大宝一定有自闭特质。但为什么一个典型，一个却又不明显呢？

要回答这个问题，先要来看看自闭症到底是怎么形成的？

1943年，自闭症被发现以来，其成因就一直是个谜。它不是疾病，因为它找不到病灶；它也不是单一的基因缺陷，目前已知与自闭相关的基因多达102个。这些都颠覆了我们对传统疾病的认知，那么自闭症究竟是什么呢？

我先给出我的答案：自闭症是处于稳态的自闭基因携带者繁衍遗传时，出现了偏差而造成的障碍。

这里用大白话翻译一下，就是父母中至少一位是看着和普通人没有差异的自闭特质携带者，但是在怀孕妊娠的过程中出现了意外，导致孩子成为一名典型自闭症患者。

长久以来，中外医学界一直将自闭症看成一种病症，认为典型自闭症是一种病，高功能和阿斯伯格是轻度自闭症，也就是较轻的病。

要点梳理：传统自闭症研究是以典型自闭症为锚定物。

但这条路走了那么多年，似乎发现走不通了。因为自闭症是公认的基因性疾病，严重时生活不能自理，按理说如此恶性的基因疾病应该是发生率极低的，因为这会阻碍相关基因的遗传。比如渐冻人的发生率就只是十万分之一，而自闭症反其道而行之，今年美国公布最新数据为1/54，完全违背固有逻辑。

即然病症研究这条路走不通了，那不妨换个研究思路，先来看看邹小兵教授是怎么说的。

▲ 自闭症即然是基因问题，自然存在遗传性

邹教授表示，他在诊疗中发现那些被确诊为自闭症的孩子往往会有个类似症状的爸爸。这个说法并不意外，因为基因就是天然具有遗传属性的。但问题来了，如果孩子爸爸也是自闭症，他是如何学习成长，娶妻生子的呢？

这里就要引用邹教授提出的另一个概念：稳态。

稳态，意思是自闭特质携带者可以融入社会的稳定状态。我们通常提到的爱因斯坦、牛顿、乔布斯等，他们虽然有着非常明显的自闭症特征，却可以融入社会甚至取得成就，这就是稳态。自闭症的稳态主要有高功能和阿斯伯格两类。

即然稳态可以融入社会，那就不妨将社会学融合基因学研究自闭症，只是研究的对象不再是典型自闭症，而是高功能与阿斯伯格。

要点梳理：社会学融合基因学研究是以高功能和阿斯伯格为锚定物。

作为一名自闭特质携带者，我的优势便是能在自闭症家庭中轻松发现与我一样的“同类”。在与这部分家长的对话过程中，我发现他们的职业分布是有规律的。

这里我就不展开具体有哪些工作，之后我会单独做一期，这里我只说结论：高功能的工作主要为一线的工艺操作技师；阿斯伯格的工作主要集中于科研领域的高端人才。所以我将高功能称为工匠型人格，阿斯伯格称为学者型人格，而这两类人都被社会所需要。

那么这两类人格有什么共同点呢？这两类人格都能长期专注某个领域或专注某项工作。

来，让我们补补课！还记得之前我描述自闭特质最核心的问题是什么吗？

对，就是高专注度！

▲ 对感兴趣的事物耐心是普遍特征

高专注度的背后其实是大脑的高占比。我举个例子，一个普通人下围棋，70%的大脑计算棋局，剩余的30%保持对周围环境的观察；而一个自闭特质携带者，则可以用90%的大脑计算，在两人智力水平相同的情况下，你认为谁的赢面更大？答案是不言而喻的。

这种大脑的相对优势会体现在学习工作上，所以自闭症基因也被认为是种高知基因，这方面优势充分体现在阿斯伯格上。

2019年《南都健康大讲堂》的演讲中，邹小兵教授就表示自闭症曾被看成一种富贵病。因为高知人群更容易获得事业上的成功，也更偏向聚居在城市中，因此自闭症的城市发病率也高于农村。

2020年年初，北京协和医院副教授秋爸爸在抖音发布视频，表示自闭症的发病可能和正常甚至是优势的基因有关。

▲ 国外研究发现自闭基因部分为优势基因

有了两位大咖的观点支撑，我的研究发现，大脑的高占比就是自闭症基因的核心优势。（如果你对“大脑的高占比”保持怀疑，点击这段文字跳转相关论述）

或许有人要问，大脑的高占比应该只对应一个基因，那102个基因又如何解释？

这就得说说人类演化的神奇之处。所谓适者生存，就是只要这个特征符合社会需要，基因就会遵循优势最大化的演化理念匹配其他特质。

所以为了放大大脑高占比的优势，基因都做了哪些努力呢？

专注于感兴趣的工作

高功能和阿斯伯格在做自己喜欢擅长的事情时，投入而专注。这种特质得益于他们的规则偏好，而规则偏好就是刻板行为和兴趣狭隘的根本原因。换个角度说，如果孩子兴趣狭隘和刻板行为的方向是学习，是不是就不那么别扭了。而我做解读自闭症的动机，也是因为研究自闭成为了我的刻板行为。

避免不必要的社交

人的精力是有限的。一个人若想在某个领域取得成功，必须学会管理好自己的时间。自闭症的基因会破坏负责语言的布洛卡区和韦尼克区，损伤社交能力，从而避免不必要的社交，好将精力专注于自己的事业。取得成绩的同时，基因携带者成家立业，更有利于繁衍自己的基因。有没有发现大部分技术人员真的不太喜欢应酬。

不擅长体育运动

古代时，如果一个人既聪明，运动能力又好，他很有可能被征兵送往前线。这种情况下，他的基因更难被传承下去。于是当基因给了你高智商，就需要配套运动障碍，好让基因携带者依靠智力优势生存。这就是为什么我会认为感官失调是因，本体觉失调是果。时间到了现代，基因给你一个卓越的大脑，可不是让你去搬砖或搞体育的，它通过剥夺你的运动协调能力，逼迫你从事技术性或智力性工作，从而实现优势最大化，这就是为什么自闭症患者总是伴有本体觉失调。

多动症机制打断深度沉浸

很多人搞不明白，自闭症为什么容易伴生多动症？而且自闭症越是严重，多动症的发生概率越高。我的观点是，高专注度容易让人陷入深度沉浸，而自闭特质越是严重这种沉浸越是难以打破，于是大脑匹配了多动症。多动症类似一个突发的强烈信号，可以打破高专注度的深度沉浸状态，所以相当于基因为深度沉浸匹配了一种生理机制。

看到这里你或许已经反应过来了。

核心观点：自闭症很多所谓的障碍，其实都是为了服务大脑的高占比优势而配套的症状。

即然自闭症是所谓的优势基因，那为什么有的孩子就发展成典型自闭症呢？

我们先来看下这组表格，这是我观察的高功能与阿斯伯格的差异：

高功能，1项以内感官失调、轻度自闭特质、智力普通

阿斯伯格，2项感统失调、中度自闭特质、智力卓越

通过观察发现，自闭特质与智力水平成正相关的关系，从大脑高占比的解释来看，自闭基因似乎会拉高智力水平。

▲ 自闭特质与自闭症程度的关系

也就是说，自闭症想要发展成稳态，智力水平必须要压过自闭特质，且自闭特质不能过重。

所以，构成典型自闭症的主要分为两种情况：

低重典

这类孩子由于智力不足以克服刻板行为和兴趣狭隘，一旦陷入深度沉浸状态，缺乏打断机制和整体意识，加之理解力差，造成对外界新鲜事物充满恐惧，进一步加深自我沉浸。困扰他们的还有严重的断片现象，行为受此影响而支离破碎，生活自理能力也被瓦解。（如果你不理解“断片”，点击这段文字跳转相关论述）

《海洋天堂》里文章饰演的王大福就是典型的低重典。但智力水平是呈线性分布的，《雨人》里达斯汀·霍夫曼饰演的雷蒙就是智力就略高于王大福。而雷蒙之所以拥有超强的记忆能力，是因为他同时伴有严重的逻辑思维切换障碍。（如果你不理解“逻辑思维切换障碍”，点击这段文字跳转相关论述）

▲ 低重典在于即便拿掉自闭还有智力问题

有个说法是70%的自闭症存在智力低下。这里我们换个角度，一部分人先天具有自闭症基因，他们的孩子原本应该发展为稳态，但因为智力不足最终发展成为自闭症，而这类情况占据了自闭症的70%。这样是不是更符合逻辑。另外，剩下的30%又是什么情况？

高重典

这是另一类典型自闭症，其根本原因是自闭特质中某些负面障碍过重，其中最为典型的是多动症及情绪抑制障碍。此时即便患者的智力水平较高，但其严重的行为问题使其无法顺利融入社会。

高重典的典型代表人物是东田直树，他可以写书出书，但因为过度敏感的感官及情绪控制能力，导致他的行为模式怪异而无法融入社会。我曾提到的陈景润则介于中重度阿斯伯格和高中典之间。

▲ 高专注度状态下无视环境的过度兴奋

核心观点：高功能和阿斯伯格根本不是病，他们就是自闭症基因试图塑造的完美形态，典型自闭症只是这个过程的意外。

有没有被我的观点颠覆到，我再来梳理一下关于自闭症的真相：

我的观点是，高功能和阿斯伯格并不是所谓的轻度自闭症，他们只是人类发展过程中，演化出的一类在大脑利用率方面具有相对优势的普通人。当他们处于智力水平和自闭特质的稳定状态时，他们就像普通人一样可以融入我们的社会，以至于大部分人意识不到他们其实也是“自闭症”。最典型的就是自闭症孩子的家长，他们和我一样在儿童时期都没有接受特殊教育，却最终也融入了社会生活，这部分人就是邹小兵教授所说的稳态，或者称之为神经多样性。

我们传统认为自闭症的问题及障碍，其中大部分是基因为了发挥大脑高占比的优势最大化而匹配的生理机制。但当最核心的智力因素不匹配，或是自闭特质中某些问题过度严重，打破了这个平衡，就会发展为公众所熟知的典型自闭症。

关于102个基因，我们看到感统失调就包括视觉、听觉、触觉、味觉、嗅觉，它们都有各自对应的基因。加上前面我提到的，自闭症分为高重典和低重典，他们的核心差异是不同的，而且像多动症和情绪控制障碍都是可以单独存在的病症，这也就解释了自闭症多基因和千人千面的说法。

过去十年间，美国的自闭症出生率会从2004年的1/166上升至如今2020年1/54，并非是自闭症发病率明显升高，而是随着对自闭症的研究越来越深入，越来越多处于稳态的孩子在幼年儿童期被发现。对于这个数据，大家可以反问下自己，如果说54个人中就有一个自闭症，是不是54个人就有一个人生活不能自理？这个答案够简单了吧。

▲ 逐年走高和社会对自闭的了解有关

据我观察，很多高功能和阿斯伯格在1岁半至2岁期间，由于智力尚未完全展现，很多孩子仅表现出典型的自闭特征。这种情况下，原本可以发展为稳态的孩子可能会被认为成典型自闭症，这也是为什么很多孩子需要等到3岁后才能确诊。

看到这里，你应该理解脱帽的概念其实是个伪概念。因为至今没人定义这个帽子究竟是自闭症的帽子，还是自闭特质的帽子。有些家长说自己的孩子摘帽了，其实只是摘掉了自闭症的帽子，但自闭特质却依然存在，只是孩子发展为稳态，前途一片光明。当孩子成家立业那天，帽子又有什么意义呢？

我们熟知陈锦鸿、方静的孩子能完成大学学业其实都属于这种情况。而过去太多生活不能自理的病例，其实是早期对自闭症认知不全面，仅反映出中重度的自闭症的生活状态罢了。

关于未来，随着数字科技不断深入，越来越多的岗位需要高专注度和高计算力的数码人才。具有自闭基因的人或将在社会竞争中发挥优势，从而获得更多的优质岗位和婚育条件。因此我大胆预测，未来数年中自闭症出生率还将进一步升高，而高功能和阿斯伯格才是真正的NT，不是Neurotypical（一般精神状态的人)，而是Newtype（新人类）。

你以为到了这里就结束了？

别急！前面双胞胎的案例还没分析呢？因为这关系到究竟是什么原因造成了自闭症的易感性。

那位家长告诉我，两个孩子出生时二宝全身通红，医生诊断孩子患有胎儿溶血症。我百度了下，胎儿溶血症大概是指母子血型不符合，胎儿红细胞进入母体超过0.5毫升后，引起的免疫反应。

我猜测这类免疫反应可能造成了轻微的脑损伤，但由于这种损伤非外伤性的，所以核磁共振也无法检测出来，但事实造成二宝的智力轻微低下。因为自闭特质的稳态要求极高，智力不一定要达到低下才会发病，哪怕是稍低一些导致智力水平无法压制自闭特质就会表现出典型的自闭症症状，而大宝则处于稳态。换个角度看，如果没有胎儿溶血症，或许两个孩子都将成为稳态。

这里我引用一组数据，同卵双胞胎中，如果一个患有自闭症，另一个同样是自闭症的概率高达90%，而剩余的10%多数就是上面这种状况。

我们将自闭症定义为一种先天疾病，即出生前就决定了孩子的命运。但在怀孕至妊娠的过程中存在太多的不确定性，可能一次感染一次撞击，都可能造成胎儿智力上的偏差。

邹小兵教授曾公开表示妈妈的生育年龄过高或与自闭症存在关联，我的说法恰恰解释了这一现象。

▲ 一个打岔就可能忘记之前的事

如果家长带有自闭基因，可能会诞生一个稳态的孩子。但妈妈由于年纪偏大，子宫的环境更加不稳定，更容易出现缺氧、缺血、血溶症等症状，一旦上述问题造成孩子智力受损，打破稳态，就容易发展为典型自闭症。

说到这里，你还会认为自闭症和疫苗接种有关吗？

▲ 没人比川普更懂疫苗……

这里科普个知识，疫苗不可能在无炎症的情况下损伤大脑，如脑膜炎。但现在的疫苗都相当稳定安全，尤其是灭活疫苗不具备从接种点转移到大脑的危险，反而是不接种疫苗，万一得病引发严重的高烧可能会损伤孩子的智力。

所以优生优育，避免风险要素，即便迎来的小生命是高功能或阿斯伯格，从社会学的角度来看，他们都是完美的，只是和普通孩子有所不同罢了。

写在最后，这篇文章不仅解释了自闭症的病因，更重要的是重新定义了自闭症。

自闭基因的目标就是塑造一个成功的高功能和阿斯伯格。一旦他们发展为稳态，他们就是天选之人，而不是病人。很多携带自闭特质的家长，从未思考过自己与其他人是否存在不同，更发现不了自己的问题，所以才会将自闭症看成一种灾难而不是天赋。

By 读星星的少年

我们身体有一套精密的调控系统，使血糖水平维持在一个较小的波动区间，让身体正常运行。胰岛素和胰高血糖素在内的内分泌系统对这种调节起着主要作用。

基本概念与机理

碳水化合物——单糖或多糖组成的化合物，包括糖、淀粉、糖原和纤维

葡萄糖——能够直接被身体利用、提供能量的单糖

胰岛素——胰腺β细胞分泌的具有降低血糖、合成脂肪功能的激素

胰高血糖素——胰腺α细胞分泌的具有分解脂肪功能的激素

糖原——储存在肌肉和肝脏中的葡萄糖，必要时能够立即被身体动员利用

唯一降糖的激素——胰岛素

我们需要更详细地介绍一下胰岛素和胰高血糖素。

胰岛素是身体分泌的唯一能降低血糖的激素，同时促进身体囤积脂肪。

胰岛素通过促进血中葡萄糖向肌肉、肝脏和脂肪细胞转移，来达到降低血糖的目的。人进食后，即使是最微小的血糖升高，都会刺激胰岛素的分泌。大量进食高碳水化合物的时候，血糖飙升得很快，这时候β细胞分泌的胰岛素也是惊人的。

葡萄糖能够穿过大脑的屏障进入大脑组织，直接被大脑利用；身体的其他组织不能直接利用葡萄糖，需要利用胰岛素的葡萄糖转运功能，与细胞表面的胰岛素受体结合，吸引葡萄糖转运蛋白（例如GLUT4）将葡萄糖转运到其他地方。

转运至细胞内的葡萄糖，被身体直接利用，或者以糖原或脂肪形式储存起来备身体必需时使用。胰岛素的另一个重要作用是抑制脂肪的分解。

也就是说，高胰岛素水平不仅迅速将葡萄糖转化为脂肪，而且像海绵吸水一样，迅速地储存脂肪，还抑制脂肪的分解；对于一个很容易长胖、难以减肥的人，高胰岛素水平是很重要的原因。

胰高血糖素

我们身体的每一个调节系统都有正反两方面的调节机制；对抗胰岛素效应的激素就是胰高血糖素。

胰高血糖素是由胰腺α细胞产生并分泌；食物中的蛋白质刺激胰高血糖素的分泌，碳水化合物则抑制它的分泌。

因此，在我们摄入大量高血糖指数食物后，血液中的胰岛素水平很快增高，而胰高血糖素水平会下降。反之，如果摄入低升糖指数的碳水化合物、蛋白质及脂肪比例得当的食物，胰岛素和胰高血糖素水平会维持在一个正常的“健康区间”。

高血糖和低血糖

我们知道，高GI指数食物如精白面包、土豆等淀粉丰富的根茎类，进食后血糖急速增高，甚至比直接吃糖引起的血糖增高要快得多。低GI指数的食物，如豆类、水果、蔬菜和含纤维较高的粗杂粮等，不会引起血糖急速增高。

在一顿饱含高碳水化合物的大餐后，血糖很快增高，随即引起胰岛素的大量释放，同时抑制胰高血糖素的释放。

不幸的是，血糖的下降速度和上升速度一样快，在大量胰岛素的作用下，血糖经常会快速下降到正常的空腹血糖水平以下，这就是我们所知的“低血糖区间”。

胰岛素抵抗来了

胰岛素大量分泌会引起血糖急速下降；为了维持血糖的相对稳定，身体内一些反调节激素，上述说过的胰高血糖素之外，其他的如皮质醇（身体的压力激素）、肾上腺素（身体的“战斗”或者“逃跑”激素）、生长激素等等都被释放出来。

这个过程被称为“反调节”，主要目的是让血糖恢复到适当的范围。

经历了这个反调节后，虽然血糖不低于空腹水平了，但是一种“不可抑制的饥饿感”使得我们想吃很多东西（也称食欲过盛）。这个时候，许多人用高糖分的精致甜点、油炸的零食甚至直接一个正餐来满足自己的食欲。

如此循环往复，这种食欲过盛的状态通常维持很久，有时甚至是几个小时。血糖不断上下波动，身体不得不时刻分泌胰岛素，不断将身体中多余的葡萄糖转化为脂肪。

不再对糖上瘾 不再饥肠辘辘

如果我们适量摄入碳水，配合优质的蛋白质和好的脂肪，让血糖缓慢升高，以更平衡自然的方式刺激胰岛素和胰高血糖素的释放。葡萄糖大部分（正常为85%-90%）被肌肉吸收，其余的被脂肪细胞和肝脏利用。

当身体中胰岛素和胰高血糖素处于相对平衡状态的时候，脂肪分解的速度与其合成的速度大致相同，就是说，我们的体重不会增加。

胰高血糖素是分解脂肪的激素，如果你总是吃高血糖指数的碳水化合物，只会不断刺激胰岛素而抑制胰高血糖素的分泌。当我们饮食均衡，胰岛素水平就会降低，胰高血糖素水平随之增高。

由于血糖水平不会升高得过高、过快，异常的脂肪蓄积不会发生。同时，胰高血糖素和胰岛素的比例合理，使得脂肪分解与合成相当，甚至强于后者，血糖能够缓慢回落空腹血糖水平，而不至于出现低血糖情况。

这种稳定状态亦不会引起反调节激素的释放，我们就不会总感到饥肠辘辘，不再对高血糖指数食物上瘾。

减肥的误区

在知识不断更新的今天，还存在许多旧的要更新的知识，比如：在减脂过程中用热量来控制体重的方法。这种方法的问题没有考虑到身体激素对人体的作用。这是一个最关键的因素，激素能够调节你的饥饿、代谢率、食物的喜好、身体的能量水平。我们今天着重解释激素和身体成分之间的复杂关系，来看看对身体成分至关重要的激素：胰岛素。

热量和激素之间的关系

现在国内热衷的媒体在减肥上大多使用热量第一定律的原理，即能量的平衡。你要想减掉多余的脂肪就要创造负负平衡，就是摄入的能量要比消耗的能量少，这样才能让你的脂肪减少。但是你身体消耗的能量和摄入的热量是不稳定的，是个经常变动的变量。例如：食物的热效应对身体的消化吸收和消耗起到决定作用。当你吃一顿纯蛋白含量很高的食物时，你的身体会多消耗25%的热量用于消化，而同等等量的脂肪又有0%-3%，碳水化合物为5%-15%。

此外，你食物中碳水化合物、脂肪和蛋白质的组成会影响你的下一顿的食欲和摄入量。最简单的道理，蛋白质的食物非常腻，它会引起减少肠胃激素的释放，让你降低饥饿感。同时蛋白质减少胰岛素的不稳定性，带来的好处就是血糖的平稳。也会减少饥饿感。

在此要特别注意的是，能量的消耗也会影响你的饥饿感，会让你吃的更多。一个非常简单的例子就是，人们为了减肥而去积极的锻炼，最后的结果是他们摄入了更多的卡路里，相关研究表明这是人类为了保持体内热量的平衡，在进行高体力活动后会释放信号让你补充消耗的能量。

那么，这一切的发生和胰岛素有什么关系吗？胰岛素和其他代谢类激素，如：瘦素、胰高血糖素、生长素，这些都会直接影响你吃什么和身体代谢（燃烧）热量的比例。如果你有良好健康的代谢表现，胰岛素敏感就会让你消耗的热量比摄入的热量更多，更容易保证身体成分的合理性。

胰岛素的重要性

胰岛素是由胰腺分泌的激素。它的主要作用是调节的营养物质在血液中循环量。比如：在你吃饭的时候，你的血液里的糖 （葡萄糖） 的数量就会增加。胰腺察觉到血液中糖的含量增加了就会释放胰岛素进入血液。胰岛素绑定你的细胞糖原 （肌肉的能量来源） 或把糖原转化为脂肪储存起来。身体首先会补充肌肉所需的能量，多余的脂肪变成脂肪储存起来。这就是锻炼的好处，能够增加你身体的肌肉含量，改善身体成分，改善胰岛素敏感性，让你减去身体脂肪的原因之一。

在各种不利因素的干扰下，细胞开始抵抗胰岛素，这意味着它们不容易是绑定到血液里面的糖。当发生这种情况时，身体就会分泌出更多的胰岛素，使血糖水平下降。因为血液中含糖量很高会给身体带来很多负面影响，造成损害器官，导致昏迷不醒或可能死亡。

当你身体处于高血糖时，胰腺未必能跟得上了。就会造成胰腺细胞损坏，从而导致降低的胰岛素生产。当你的胰岛素分泌减少，你的血糖水平就会高居不下，这会导致糖尿病和长期的健康问题。

什么原因胰岛素抵抗？

很多人错误地将这个问题回答”精制的碳水化合物 ！”。要是真有这么简单就好了。在现实中，一些相互关联的因素有助产生于胰岛素抵抗。研究一致表明，当你的血液中有大量的游离脂肪酸时，细胞就会停止对胰岛素做出正确的反应。科学家们认为这由几个不同的因素造成︰

摄入过多的热量：这是造成胰岛素抵抗最主要的原因之首，这会造成过多的脂肪会存入他们的身体，使血液中存在大量的游离脂肪酸。

增加的腹部脂肪：腹部脂肪是危险的脂肪。它会包裹在器官周围并释放防止胰岛素与细胞有效结合的化学信号。

缺乏和运动和低肌肉量：在体内，肌肉比其他组织需要更多的葡萄糖。通常情况下，肌肉会主动燃烧储存的能量为人体提供生活所需的动力，这能够帮助我们保持血糖水平的平衡。此外，当你进行肌肉训练时，你会自动增加胰岛素敏感性。这是为什么锻炼尤其是保证一定强度的训练，如举重或间歇训练，都可以对糖尿病患者产生逆转作用。

压力和升高的皮质醇：皮质醇是一种在身体和心理应激反应时释放的激素。它影响着你的身体调节血糖的能力。当你的身体感受到来自外界和体内的压力时，皮质醇将释放储存的葡萄糖给你提供能量来对抗压力。当你长时间的处在应激环境下你的身体就会持续分泌皮质醇，使你一整天都处在高血糖的环境下，胰岛素也相应升高。当长时间的发生这种情况时，就可以造成胰岛素抵抗。

炎症：能量过剩 （定期摄入太多的卡路里） 会导致胰岛素抵抗，此外它还会提高体内的氧化反应，提升自由基水平，导致体内产生炎症反应，从而激活体内抑制胰岛素信号，导致胰岛素不敏感。

有害的肠道细菌：你胃肠道内细菌在为你健康提供了哪些帮助？。不幸的是，某些菌株可以让你的大脑做出错误的指示，让你的身体感觉需要更多的能量，从而增加你的能量摄入的食物。这些细菌也同时激活了炎症通路，从而胰岛素抵抗和代谢问题。

饮食如何影响胰岛素抵抗

因为低碳水化合物饮食经常被用作治疗 2 型糖尿病，所以大众往往错误地认为，吃太多的碳水化合物是导致胰岛素问题的第一位。这是逻辑错误，虽然低碳水化合物饮食能提高代谢生化指标和恢复胰岛素的敏感性，这并不意味着高碳水化合物的摄入就会导致胰岛素抵抗。

那么，真实的情况时如何呢？罪魁祸首应该是高精度加工的碳水化合物和过量的摄入才是引发血糖飙升的真凶。此外，脂肪摄入的大量增加也是帮凶之一，因为他们是能量密集食物。这些食物相比复合碳水化合物或蛋白质的热效应更低，会让人觉得疲乏，没有动力，从而自发地减少体力活动，导致他们在一天内燃烧更少的热量。

通过胰岛素敏感性预测脂肪损失

新的研究表明你提升胰岛素敏感性的饮食也可用于减脂。

例如，最近的一项针对增加女性”胰岛素抵抗”或”胰岛素敏感”的研究显示 ，低碳水化合物饮食不需要限制热量的摄入，妇女在这组自然摄入的热量更少，在提高了胰岛素敏感性同时，她们减少身体脂肪平均数为 2.3%。

我们可以从这项研究得出以下几个结论︰

1） 如果你患有胰岛素抵抗，要是遵循传统的”减肥”的方法，就是限制热量摄入，高碳水化合物会实际上破坏你减掉身体脂肪的能力。

2） 如果你是胰岛素抵抗，降低碳水化合物的摄入，你的血糖负荷可能不会有任何变化。你需要一个更激进的方法，重置你的新陈代谢。

3)对于胰岛素敏感的人群来说，最关键的是要优化胰岛素的敏感性，从饮食着手更容易接受也更具灵活性。

神药二甲双胍能帮助减肥吗？

这是一个盛产网红的时代，而在抗击糖尿病的药物中，也有一个超级大网红，它的名字叫二甲双胍。

二甲双胍以其价格亲民、控糖效果良好、安全性较高等优势，在短短几十年里，成功跻身世界名药的行列，并成为2型糖尿病患者的首选用药，比胰岛素还受欢迎。

而且，不止控糖，它还被发现可以改善多囊卵巢综合症，甚至于能延缓衰老抗击癌症，更有小女生居然吃它来减肥（对肥胖的糖尿病患者，它确实有一定的减重效果）……

在众人的追捧中，它毫无疑问的成为了口口相传的“神药”，甚至有些人常年以二甲双胍为伴，并且被医生告知可能要终身服用。

你一定想知道，二甲双胍到底为什么这么神奇？这还得从它几经沉浮的“传奇身世”来说起：

几经波折成为控糖神药

中国人自古对草药情有独钟，也因此它们频频亮相武侠小说或者影视剧，比如主角受了重伤，在机缘巧合的情况下吃了某种草药，结果非但没有死，反而功力大增，从此平步青云，所向无敌，称霸武林。

二甲双胍的前身，也算是草药的一种，名叫法国紫丁香。↓

中世纪的时候，法国人就发现，这种紫丁香，可以治疗多尿症（糖尿病的典型症状之一）。

到1929年，Slotta 和 Tschesche 发现以它为原料之一，合成的药物二甲双胍可以降低兔子的血糖。

但是，当时抗击糖尿病的网红药物是“胰岛素”，它并没有吸引大众的注意力。

到1957年，法国糖尿病专家发表研究，表示二甲双胍在临床上的降糖效果非常好，这时候它才开始崭露头角。

不过， 它的全面上市却一波三折，被推迟了30多年，只因同门师兄弟苯乙双胍（苯乙双胍降糖效果明显，但是副作用极大，易引起乳酸性酸中毒，造成极高的死亡率）的牵连。

二甲双胍用沉浮的身世，凸显了自己的不平凡，从1995年以后，它就开始大放光彩，走上了药生巅峰。

它便宜有效，且不像胰岛素那样直接降低血糖，而是非常“高明”的采取迂回战术，在身体中慢慢发挥控糖作用：▽

→ 刺激胰腺，提高其敏感性
→ 减少肝脏生产和释放葡萄糖的量
→ 影响消化系统，抑制对碳水化合物的吸收

在2002年的一项研究中（受试者均为高风险前驱糖尿病患者），科学家发现，与安慰剂组相比，单纯接受二甲双胍治疗的患者，2型糖尿病的发生率降低了31%。①

是的，二甲双胍效果非常好，也有了越来越多的神器效果，比如说长寿。

但是除了传奇之外，你必须要知道的是，所有的一切，都不能为它的副作用开脱：

二甲双胍诸多副作用

→胃肠道紊乱

二甲双胍抑制了消化系统对碳水化合物的正常吸收，那么，多多少少会对肠胃产生一些影响，这也是它最常见的副作用，占比30%。

最明显的症状包括恶心、腹泻、胃痉挛、腹部肿胀、消化不良、屁多等等。

国外有网友服用二甲双胍之后每天5次水样腹泻，图片来自drugs

其实，这些问题倒不是很严重，如果遇到这种情况，可以通过如下2种方式来调整：

1、调整二甲双胍的剂量-可以从更小的剂量开始吃，逐渐增加
2、吃饭的同时服药，而不是空腹-这样药物就可以在血糖升高的时候起作用，减少副作用的产生

如果还是持续出现肠胃不适，就要寻求医生的帮助了。

干扰对维生素B12和叶酸的吸收

已经有研究显示，服用二甲双胍的患者中，有高达30%的人产生了B12缺乏症。②

缺乏维生素B12，比较典型的一个症状就是疲劳，因为B12可以帮助身体携带氧气到各个器官，没有足够的氧气的话，人很容易就会疲乏，甚至感到肌肉无力。

此外，长期缺乏B12，会对神经造成一定程度的损伤，进而导致经常感觉头晕、手脚发麻，这会增加糖尿病患者的神经系统病变。

严重的话，还会出现诸如记忆力下降、头晕、痴呆等状况。

另一种重要营养素是叶酸，缺少它一般身体症状不大明显，但是，叶酸对预防胎儿畸形非常重要。

乳酸性酸中毒

乳酸性酸中毒，是服用二甲双胍比较少见的副作用，但是极为危险，出现这种情况可能会致命。

正常情况下，大部分的乳酸是可以通过肝脏异生作用，转化为葡萄糖，给人体功能，小部分乳酸则通过肾脏排出。

但是，二甲双胍本身有抑制乳酸转化为葡萄糖的作用，就会导致体内乳酸含量过高，累积过多的时候，最终会改变身体自然状态，导致乳酸性酸中毒。

所以，肾功能不全的患者，是不能使用二甲双胍的，他们排泄乳酸的能力本身就比较差。

增加认知障碍的风险

在对7000多名阿尔兹海默症患者的一项研究中，科学家发现，长期服用二甲双胍的人，患有认知障碍的风险略高。③

具体原因不得而知，但科学家解释，这可能和长期服用它所造成的微量营养素缺乏有关。

诱发低血糖

二甲双胍本身不会导致低血糖，但是如果与其他药物一起使用，或者服药者曾经剧烈运动，或者吃得太少的话，极有可能最终诱发低血糖。

轻微低血糖症状表现在头晕、出汗、心率快、颤抖等等，严重的话可能会休克，甚至死亡。

强行科普：可能与二甲双胍相互作用的药物在服用二甲双胍之前，一定要告诉医生你目前正在服用的所有药物，以避免药物相互作用带来的负面影响，一般包括：▪糖尿病药物▪降压药▪胆固醇药物

▪青光眼药物

▪托吡酯

▪苯妥英钠

▪肠胃药

▪吩噻嗪

▪激素类药物

▪结核病药物

▪甲状腺药物

每个人的体质和耐受度都不一样，所以，这些副作用在每个人的身上，表现形式也不一样，不过还有一个“副作用”我没有说。

这个“副作用”，对于每位在吃二甲双胍的糖尿病患者，心里一定要清楚。

降糖药，降压药，降脂药，等等，这些药物，可能会让你产生心理依赖。

这些药物的危害，我在之前的文章中提到过→英国资深医生：这些药，害人不浅…..

糖尿病患者千万不要对它有心理依赖，你必须要知道，二甲双胍并没有根治你的病。

二甲双胍，不能治愈糖尿病

二甲双胍可以控制血糖，从长远来看，它还能降低糖尿病并发症的风险，但是，它发挥的作用也仅仅是控制和缓解而已，并没有从根源上去治疗糖尿病。

2型糖尿病和糖尿病前期的基本特征都是，血糖太高，身体内完全充满了糖。

假想下身体里一直有一个糖碗，小时候，这个糖碗几乎是空的，并没有多少糖，几十年下来，如果不断摄入太多高糖食物，比如碳酸饮料、大米小米、面包、面条……

糖碗里面的糖就会不断堆积，直到完全充满，再然后就超过负荷溢出，溢到血液里，溢到肌肉里、器官里……

血糖的长期高水平，给身体的代谢增加压力，随后会发展为2型糖尿病，这个时候，医生就会给你开降糖药，比如二甲双胍，但是二甲双胍可以让你的血糖暂时稳定，并不能阻止你继续给糖碗加糖。

说直白一点就是，它根本没有在解决问题，因此可能过了很长一段时间后，你会发现，相同剂量的药物起到的作用不是很大了。

这个时候，医生可能会给你换一种药物，再过一段时间，再次出现相同的情况，那么好吧，再换一种药，再然后就是注射胰岛素，如此往复，不断恶性循环。

这就好比一个人边吃着毒药，另外一边又大口吃着解药一样，即便你吃再多的解药，只要不停止吃毒药，身体就会一直处于非健康状态，长此以往的折腾，就必然会爆发更多更复杂的问题。

所以要逆转糖尿病，如何从根源上治愈才是你最该考虑的，把糖碗中的糖减半，甚至减掉更多，或许很多症状都会迎刃而解。

关键要点

前面说到过，在2002年的一项研究中（受试者均为高风险前驱糖尿病患者），科学家发现，与安慰剂组相比，单纯接受二甲双胍治疗的患者，2型糖尿病的发生率降低了31%。

在同样的研究中，研究者还发现，与安慰剂组相比，生活方式改变，使糖尿病发病率降低了58％。

是的，它比药物效果还要好，而且不止治表还治根。

所以，如果把二甲双胍和改变生活方式结合起来，并且在后期实现停药，完全靠改变生活方式逆转糖尿病，岂不是更好？

事实上，确实有人这么做到了，给大家看近期一个网友给我的留言，为TA高兴：

我并不反对吃二甲双胍，短时间内控制病情，可以发挥很大作用的，但是改变饮食习惯，改变生活习惯，用最自然的方式，管控血糖，并且从根源上实现逆转，这才是正确的治病思路。

By 瘦龙健康、刘旸

中国病人，哪怕是感冒发烧割阑尾，都会选择大城市的大医院，因为他会下意识地觉得身边的社区医院或是乡村医院，让自己不够放心。

同样是一位因常见病求医的欧美病人，社区的家庭医生多半是他的第一选项，因为他知道，与大城市的大医生，自己的家庭医生也许水平有差别，但面对常见病时，后者却足够保证一个基本的治疗水平。

这信任的源头便是住院医师的规范化培训的制度。

在欧美发达国家，这套被医生们简称为“规培”的短则3年，长则5年的培训项目，让一个医学生在被安全保护着的环境中，一步步成长为一名独当一面的医生。也让患者可以放心地把自己交给任何一个完成规培的医生，而不需要因为一些小病而去大医院或是医学院的附属医院去看病。

为了“推动医疗服务均等化，缓解大医院始终处于’战时状态’”，2009年，一份国务院印发的文件首次明确提出了中国要“建立住院医师规范化培训制度”。

2013年，《关于建立住院医师规范化培训制度的指导意见》正式下发。这份文件给出了时间表：到2020年，中国基本建立住院医师规范化培训制度，所有新进医疗岗位的本科及以上学历临床医师均接受住院医师规范化培训。

2015年，全国全面启动住院医师规范化培训工作。到今天，全国已有三批次，超千家国家级规培基地，中国的医生几乎是跑步进入了规培时代。然而，一片凯歌之中，反对声也越来越大了。

基层医院抱怨，本来就缺人，还需要规培后才能上岗；有医学生撰文提到：自己写病历、干杂活，和作为廉价劳动力的三年规培之后，“对医学的热爱一点一点地消失了……”更有《人民日报》文章追问：以追求医疗同质化为初衷的规培，规培生们“有没有学到真功夫”却仍然存疑……

那么，这个在很多国家、地区都被证明行之有效的医生培养体系，究竟怎么了？

规培医生，中产还是贫困线？

规培，意味着一个医学生毕业后不能直接参加工作，而是需要以住院医师的身份在培训医院接受系统性的临床训练。这段时间里，通常已近而立的他们，不再是学生，却仍不是医院职工，因而尚无法得到一份正常的工资收入。顶着这样尴尬的身份，他们需要经历三年。“贫困、讥讽与歧视是绝大多数规培医师在这三年里要面临的困境。”一位规培医师告诉八点健闻。

“稳定的低收入维持日常基本所需，每个月不敢有额外的开销。”一位医生这样吐槽自己的规培时代。

在丁香园的规培天地里，有人提出：“规培中，实在太穷了，副业送外卖可行吗？”

收入和待遇，几乎是规培制度在中国全面推开以来，最为规培医师们诟病的问题。

2020年，丁香园曾对3020名规培医生进行过一次调查，发现近三成规培医生（27.5%）表示每月收入在1000元以下，其中8%的人表示规培期间“没有收入”，每月收入在 3000 元以上的占32.3%。

哪怕是在这些每月收入在3000元以上的人员中，50.6%的是社会人规培，44.9%的单位人规培——这也意味着，这些前来规培的医生多数已不再是学生，这些超过3000元的收入，有可能需要养家糊口。

靠规培收入养家糊口？在发达国家，这并不是天方夜谭。

一位美国的医学教育专家告诉八点健闻，规培收入足以“令他们在规培阶段就可以实现按揭买房……”

在中国协和医科大学出版社出版的一本《赴美行医》中曾介绍，在美国，虽然规培医生的收入比独立行医的主治医师要低很多，却大多能够达到所在地区个人中位收入水平。印第安纳州的胃肠肝脏科医师余劼总结道：在美国，依靠一个规培医生的收入，“一个人的话可以活得随意潇洒，一家人的话基本可达小康水平。”

然而，在中国，一位东部某省会城市的年轻规培医生向八点健闻提到，自己的规培收入，“大约1300元一个月，够吃了”。在那位规培生所在的城市，近年的社平工资超过5000元，政府规定的最低工资也超过了2200元。

尽管有医生教育专家向八点健闻提醒道：规培生们与其盯着每个月发的“工资”，不如将目光放长远，展望规培结束后的未来发展。一个不能改变的事实却是：三年规培的严峻收入形势，正在造成了年轻医学生的流失。

昆明医科大学公共卫生学院张艳梅等对云南省6个规培基地的规培医师进行调查后发现：收入过低甚至成了一些规培人员决定退出规培的重要原因。在有退培打算的人员中，退培原因第一、第二位分别为“住培时间太长”和“家庭经济压力大”。

“规培就像离婚冷静期”，让我发现了医院不适合自己，一位网友在丁香园的“规培天地”中这样留言，他觉得自己大概率不会做医生了。

很多规培生向八点健闻表示，自己辛辛苦苦读了5年、8年甚至12年的书，毕业后却还要进行3年低收入状态的规范化培训，反观同龄人则早在职场上打拼多年，买房买车，结婚生子，而自己甚至连解决温饱都很难做到，这种反差属实让人难以接受。

然而，对于规培本身，同样有多名医生，甚至医学生也向八点健闻表达了它的必要性。前述医学教育专家就提到：从学校毕业的医学生，无论是什么学历，本质上都是“半成品”医生，甚至达不到“基本线”这个标准，想要掌握基本的临床技能，成为一个合格的医生，就必须要经过规范化培训。

问题出在投入上。

2014年，中国正式启动住院医师规范化培训制度建设工作时，原国家卫计委曾明确中央财政将自2014年起对住院医师规范化培训提供专项资金支持，资金补助标准为3万元/人·年。补助资金2/3用于补助参培住院医师，1/3用于补助基地和师资。

那一年，中国居民人均可支配收入为20167元。从全国均值上来看，规培医生的补助与正常的城镇居民可支配收入差距并不大。然而，这种一刀切的政策，却并没有考虑到中国地区差异巨大的事实。

反观国外，规培医生的收入是以当地中位数的收入水平为基准的，根据那本《赴美行医》中提供的数据，在伊利诺伊州，全州个人中位收入税前是4万多，规培医生的年薪便在4万多。而到了芝加哥，规培医生的平均年薪便随着当地中位收入涨到了5万；到了纽约，规培医生的年薪甚至水涨船高达到了6万。

除此外，在中国，自2014年确定补助标准后，7年来，这3万元的中央财政补助标准并没有任何增加，只是个人部分的获得比例稍有调整。现如今，在许多省份，3万元的80%将被用于补助参培医师，也就是从过去的约2万元/人·年提升到了2.4万元/人·年。

但这个有限的提升，早已被几乎翻倍的居民收入远远甩在了身后。根据国家统计局最新统计数据，2021年全国居民人均可支配收入为35128元，城镇居民人均可支配收入则为47412元。

一位医学教育专家告诉八点健闻，在美国，住院医师的培训费用主要由美国的联邦医疗保险资助，来自联邦退伍军人医疗系统以及各种其他项目的自筹资助也会贡献一部分，而考虑到中国各地经济发展水平差异巨大，期待财政来承担全部规范化培训的个人补助存在一定难度，只有实现政府、基地和社会一起参与的多元投入，才有可能真正提高规培医师的收入水平。

然而，基地与社会的投入从哪里来，以什么标准进行投入，却并没有一个可以学习的范本。

目前，除了中央财政补助，各省级财政也会对规培医师进行补助。但是基于各地财政能力和实力，这部分的补助金额差异明显，且数量有限。在一些补助较多的发达省份，这笔来自省级财政的补助能达到1.8万元/人·年；而在另一些偏远省份，这笔资助只有0.33万元/人·年。

除此外，八点健闻也了解到，大部分规培基地也会对规培医师给予一定的补助。但基于各种原因，基地层面给予规培医师的补助金额差异也很明显。

作为中国规培制度的创立者和推动者，华西医院麻醉中心主任刘进，也总会因为这个问题被攻击和批评。实际上，刘进不是没有意识到这个问题，在2003年至2013年，持续十年向全国人大提交建立规培制度的建议的时候，他就希望能为规培生争取到每年12万的薪酬。

2021年，65岁生日当天，刘进将一笔一亿元的科研转化奖金捐出，用于设立华西医院专项规培发展基金。而在同年接受《中国卫生杂志》访谈时，刘进稍稍调低了心中的预期。

他表示，要争取每年为每位规培医生补贴10万元。

写病历，干杂活，能培养真正的医生吗？

对收入的抱怨之外，来自规培医生的另一个抱怨则是：学不到东西，甚至成为了轮转科室打杂的“廉价劳动力”。

一位某地级市规培医院的规培医生向八点健闻抱怨：每天的工作是写病历；参与查房只是形式主义；很少的几次病例讨论，主要是为了拍照宣传用。

他有时甚至会担心，自己作为一个极少参与过接诊、下医嘱的规培医生，三年的规培结束后怎么去行医？

而另一方面，规培医生学不到东西的，受损的不仅是规培医生们。根据规培制度的初衷，规培的目标是培养可以独当一面的合格医生，而如果这一点没有达到，被损害的，也许是所有患者的利益。

“医生这个职业，你要是做得不对，是要出人命的。”华西厦门医院党委书记廖志林强调。

规培，要培养能独立、规范地承担本专业常见病多发病诊疗工作的临床医师。要做到这一点，反复观察和练习必不可少，这也是规培基地医院安排规培医师参与科室轮转和日常工作的目的。

通过了有一定淘汰率的规培招生考核后，从学校毕业的医学生们，进入他们的规培阶段。三年时间内，这些规培医师们需要在各个科室轮转学习，学习时间从2个月到数个月不等，其间最重要的是，在轮转学习过程中掌握对应科室基础病和多发病的诊疗技巧。

在美国，《赴美行医》中提到，在内科和儿科，规培医生会在高年住院医的帮助管理患者，第一年10个，第二年20个，到了第三年，他们几乎成了半个主治医师。

根据《中国肺癌杂志》上的一篇综述，美国一些科室的规培医生，到了第三年，就要主刀中等以上手术如胆囊切除、乳房切除等，并开始做急诊会诊工作。最终，一位5年的美国普外科住院医师培训结束后，一个医学院校毕业生将成为能够独立工作的普外科医师，可以基本胜任普外科的临床工作，能够独立完成普外科的常规手术。

然而，在中国，规培医生们的情况，却往往是另一个样子。

多名规培医师告诉八点健闻，在规培期间，如果是在临床科室轮转，写病历常常需要占据他们半天甚至半天以上的时间。虽然写病历是医生的基本功，但因为比较容易快速上手熟练，长期将时间用在这里，感觉就成了一个流水线上的工人，每天只是机械化劳动，带来不了多少提升。

而整个诊疗环节里，最能体现医生能力的接诊、处置和下医嘱，规培医生们却往往接触得并不多，甚至，在不少规培基地在培养规培医师时，几乎不给接触的机会。

重要的医疗诊治工作，却不敢让规培医生参加，这是有原因的。

规培医师在医院内没有独立工号和身份，所有行为的落款人和负责人均为带教老师。这带来的问题是，一旦规培医师在诊疗环节出现了什么问题，并且未能及时察觉酿成不良后果，直接负责人就是带教老师。

换言之，学生行为，带教负责。为了尽可能的规避医疗事故风险，一些带教老师和规培机构会倾向于让规培医师尽量参与风险更低的相对低质劳动——如写病历、送检查样本、取检查报告等，远离诊疗活动中的核心工作。

一位规培学生表示，能不能参与诊断等核心工作，带教老师之间的差异显著。也不是没有愿意和敢于承担责任的带教老师，如果认可了规培医师的能力成长，带教老师也会愿意在监督下放手让规培医师诊断和处置。

另一方面，带教老师本身也是临床大夫，他们不仅要负责教学，也要负责病人的诊疗工作，这是带教老师和学校全职老师的根本差别。在比较热门的大型规培基地医院，有些科室本就人手严重不足，极度繁忙。在这种前提下，对带教老师提出过高的期待，可能本身就不够合理。

多名规培医师告诉八点健闻，在整个规培过程中，自己都是主动学习为主，带教老师们只能做到“偶尔”跟自己交流。

一名医学教育专家告诉八点健闻，还有一个更心照不宣的问题在于，规培医师轮转一个科室最长不过数月，部分带教老师在潜意识里也不会把这部分规培医师当作“自己人”来培养，在教学时本身也会有所保留，“教会徒弟，饿死师傅”的思想至今仍然存在。

规培医师的能力成长究竟如何？北京大学人民医院继续教育处曾庆奇等选取了全国310所住培基地2018年至2020年期间一直承担住院医师带教工作的15830位带教教师为调查对象，试图评价规培对规培医师胜任力的影响。

结果显示，经过住培，住院医师的胜任力有了显著提升，但无论住培初期还是住培结束时，其效果都低于预期。

紧急上马的规培基地，能培养合格的规培医师吗？

2020 年，所有新进医疗岗位本科及以上学历临床医师均接受住院医师规范化培训，中国正式进入了一个无规培不行医的时代。

而这背后，是迅速扩张的规培基地建设。

自2013年至今，只用了9年时间，我国公布的三批规培基地数量合计已经超过1000个。从地域上来看，除香港和澳门，几乎所有省级行政区都有了自己的规培基地。而在最新公布的一批规培基地名单中，甚至还新增了一批社会办医院。

对于这些紧急上马的规培基地，西安医学院医学技术学院李妮等指出：目前各住培基地层次不齐、资源不均，有技术先进、设备齐全、教学科研均领先的医院，也有发展一般的医院；有具有多年管理经验的教学医院，也有从未开展过临床带教的医院；有病源过剩、病例多样的中心城市医院，也有病源一般、病例单一的地方医院。因此，各个基地在管理、教学、考核方面很难做到同一尺度、同一标准。

一名医学教育专家向八点健闻直言不讳地表示，全国性的规培制度开展得偏急偏快，而对于本科学历以上医生执医必须接受全国统一规培的要求也设立得有些过早，很多医疗资源和能力比较差的地区还没有做好准备，这可能会在一段时间内带来一些问题。

然而，中西部等医疗资源落后地区是否需要强制要求医生必须参加规培呢？

另一名医学教育专家则向八点健闻表示，如果没有规培的强制要求，落后地区的医生就更难达到基本要求，更别说提升了。他说：“我曾经到过一个少数民族地区县，在没有规培之前，这个地方曾经连续三年都考不出来一个助理医师，只能降低过关分数；通过规培后再把医生派到这里，至少能保证这里的医生达到医生的最基本要求。”

这位医学教育专家认为，医疗资源不平衡是客观存在的历史问题，而开展规培是先解决“有和无”的问题。不能用历史问题来否定规培制度本身，可以因地制宜地根据当地情况制定规培的目标和要求，利用规培制度真正帮助这些医疗能力不足的地区提升，这才是更重要的。所以，“虽然有些西部地区医疗能力不足，但是规培制度仍然要有存在的必要，只不过可能需要放低一些标准，以适应那些地区的客观条件”。

对于规培本身是否进展过快的争议之外，更多的质疑指向的是规培基地，它们建得太多太快了。

一位规培医师表示，社交论坛上抱怨在规培基地学不到东西抱怨颇多的帖子，绝大多数可能都来自素质和能力不高的规培基地，而规培基地如果本身实力强劲，它们的规培医师是没有必要上网“吐槽”的。

先有“医”才有“教”，在医疗资源和医疗能力仍然高度不均的当下，如何保证规培基地的能力？于是，国家文件中，又一次采取了简单粗暴的一刀切——规培基地原则上应为三级甲等医院或符合条件的三级专科医院。

然而，一刀切又带来了另一个问题，在中国大地上，省与省之间的医疗能力并不相同，三甲医院与三甲医院之间也不能一概而论。有的医院只能勉强够到三甲的门槛，但有的医院被评为三甲，则是因为评价体系最高只有三甲。

医疗能力不均在规培制度上体现的另一个让人扼腕的事实是，一头是“弱三甲”们难承规培的王冠之重，另一头却是实力出众却没有资格成为规培基地的“非三甲”们。

安徽医科大学第一附属医院赵允伍等指出，规培基地必须为“三甲”的“一刀切”要求，没有充分考虑区域间医院综合服务能力差异，北京、上海等东部地区一些低于三级甲等的医院无法成为培训基地，而实际上这些医院的医疗、教学等综合能力已达到相当水平，有的甚至高于中西部地区部分三级甲等医院。

而在规培体系开展实践超过一百年的美国，培训基地只需具备联邦医院认证和执业许可，只要满足培训需求，并无严格的医疗机构类型和级别限制。

没有级别准入的限制，然而，美国的规培基地却有成熟且严苛的日常评估，以评估的结果决定这些规培基地的去与留。

在中国，这项住院医师规培基地的评估工作由国家卫生健康委员会科技教育司委托中国医师协会组织开展。

2018年7月，中国医师协会副会长齐学进在一次规培基地评估启动会上强调，“评估”是住院医师规培行业的纪检委和检察院，应该以查问题、揭短板为主。强调严字当头，就是要严格按指标办事，不人为降低标准。特别是对投诉和考核反映出的问题，必须要逐条查证。

在实际评估工作中，以打分为衡量尺度，大于85分为合格，70分—85分为基本合格，60–70分予以黄牌警告，少于60分红牌。

所谓黄牌警告，就是要求限期整改；而红牌警告，就是直接取消规培资格。据齐学进介绍，从2015年起至2018年7月，已有15家规培基地和71个专培基地被要求限期整改，18个专培基地被红牌撤销。

但值得注意的是，中国医师协会作为行业协会，并没有权力直接取消规培基地及其专培基地的资格，而是需要通过向属地卫健委“建议”。

而且上述处罚的背后，另一个令人担忧的事实是：我国对于规培基地的评估严重滞后。

据统计，截至2020年12月国家第三批住院医师规培基地公布前，我国已有规培基地859家。但从2015年规培制度全面推开至2021年1月，接受过评估的规培基地仅有384家，不到所有规培基地的一半。

2019年，中国医师协会公布了6批次共15篇住院医师规范化培训基地评估结果通报，然而，这些结果涉及的规培基地只有52家，远低于当时已经获批的规培基地数目。

一位医学教育专家向八点健闻提到：住院医师规培体系，在西方是个已有百余年历史的成熟体系，而在中国，却几乎是十年间拔地而起，你无法要求它生下来就那么完美，然而，一个好的顶层设计需要做到的是能够充分调动各方的积极性。

在规培的问题上，我们勇敢地走出了第一步，然而，整个体系的运行经费从哪里来，如何保障？住院医师、带教医生和规培基地，三方的积极性如何激发？这些问题的解决，才是真正决定规培制度成败的关键。

以下是一个八年制医学生的故事：

罗鹤终于在2020年毕业了，尽管本博连读学了8年医学，他却没有选择从医，而是进入一家外资医学影像公司。

刚入职一周，聊起新启的公司人生活，他语调欢快，“非常开心、每天可以准点下班，待遇太好了！”如果按照从医的路线，毕业之后的他应该在医院接受规培（住院医师规范化培训，为期2年~3年），每月的收入还不到现在的一半。

8年前，罗鹤以很高的高考分数，报了上海这所大学医学院的八年制，不止他们学校，当时八年制医学生的录取分数，在各医学院校都位居各专业的前列，招收了最优秀的一批高中生。

八年制顺应了中国医疗人才层次提升的大趋势，也确实参与到了历史的进程，做出了很大贡献。2002年时，中国146万多执业医师中，大专、中专及以下学历的超过60%，有博士学历的0.6%，不超过9000人。而2001年后开设八年制医学专业的14所高校，至今12届毕业生大约1万多人，已经超过2002年之前的博士数量。

罗鹤入学时，还是八年制的荣光时刻，最初两三届毕业生刚刚开始工作，“科室里来一个八年制，主任两眼都放光”，一位医生这样形容当时的情形。

罗鹤和他的同学，大多看中可以提前3年获得博士学位。对于未来懵懵懂懂，以为学医就是在临床上治病救人，高分入学的八年制毕业生将来在大城市的三甲医院谋得职位肯定不成问题。

然而，情势变得很快。科研能力在医生的评价体系中占的权重越来越高。曾经的优势——提前三年拿博士——转而成为劣势，少了三年的科研训练，“八年制的博士真不如5+3+3的科研型博士受待见”，罗鹤感慨，这也是他放弃从医的重要原因。

曾经让主任“两眼放光”的学长、学姐们，因为缺少科研成果，晋升时受到限制，有的甚至可能成为“万年主治”。

而到了今年，那些没有像罗鹤一样逃离的毕业生找工作时，甚至连被“两眼放光”的机会都没有了。

入学之时：感受最后的荣光

罗鹤入学的2012年，是八年制在全国推广的第12年。

从国际上来看，美国作为医学最发达的国家，其医学教育只在研究生阶段开设，学生需要读完四年任意专业的本科，才能继续学医。临床医生需要念四年医学博士，获取MD（Doctor of Medicine）学位。学术型医生在MD的基础上，还需要读4年~5年的PhD（Doctor of Philosophy）。毕业之后，均需经过一定年限的住院医师规范化培训。

中国最早践行八年制的是北京协和医学院。1917年，在美国洛克菲勒基金会的资助下，参照美国约翰霍普金斯大学医学院，北京协和医学院成立，自开办起，其临床医学专业就只有八年制这一种学制。

早年的协和医学院培养出了一批医学泰斗级人物，包括人称协和内、外、妇、儿科“四大天王”的张孝骞、黄家驷、林巧稚、诸福棠。协和毕业的医学大家几乎占据了中国现代医学史的半壁江山。

2001年，原卫生部和教育部联合颁发了《中国医学教育改革和发展纲要》，明确提出逐步发展长学制。同年，北京大学医学部开设八年制专业，此后扩展到14所高校。

此时，中国医生数量已经不少，但执业医师中，大专及以下学历占大多数，医疗服务的质量仍需有较大提升。当时的媒体报道过一个细节，几位参加医师资格临床实践内容考试的医生，穿手术衣时，将系绳的部位穿在前面，而并非像正规的手术大夫那样在背后系好。监考人员问为什么?答曰：从来都是这样做的。

顺应人才层次提升的需要，再加上那几年，正好是中国公立医院开始扩张的时点，八年制医学生成为“香饽饽”。

同样是2012年入学的林奇，大一开始就能感受到学校对八年制的资源倾斜，比如八年制医学生享有更多的导师资源，他们选择导师时不占用其指导名额。而短短八年就能获得博士学位，这也让身边其他学制的医学生感到羡慕。

此后的八年是这样度过的：前四年像是高中延续版，每天和同班同学一起上课，第五年是临床实习，其后两年在医学院附属医院的不同科室间临床轮转见习，最后一年用来做科研和写毕业论文。

罗鹤的前四年也是一样，通识教育和基础医学教育为他打下了临床知识基础，他最喜欢听老师在课堂上讲解如何解决疑难病例，治好一个病人让他觉得有成就感和价值感，他也将成为一个医术好的医生奉为圭臬。

此时的他们都没有意识到，在他们入学以前，外面的世界已经在发生变化，而这个变化将决定他们的未来。

最后三年：才发现世界早就变了

2010年前后，科研成果在医院的评价体系中变得越来越重要。背后的逻辑是，对临床医生的临床水平做出评价是困难的，而科研层面包括发表文章数量、累计影响因子、被引用次数、获得的基金层次和额度等是比较容易量化评价的。伴随着各式各样的医院排名，可量化的科研成果更是成了一个指挥棒。

此后进入医院，学历门槛水涨船高，一些大城市的三甲医院几乎都把博士学位作为了硬性标准。

这也与人才层次的提高有关，医学博士不再稀缺，于是，八年制学生的认可度逐年降低， “我所在的复旦某医院的王牌科室由于过往八年制学生表现不佳，已经不再招收八年制研究生”，一位医生在微信公众号《小张聊科研》中这样记录。

直到大学第六年，林奇终于认清了现实，发表一篇满足毕业要求的论文，“只能毕业，不能就业”。他开始感到焦虑，这种焦虑一直伴随着余后三年。

那一年他选了导师并开始为期两年的临床轮转，导师是一位专业领域的大拿，也是一家三甲医院的科室主任。科室里除了像他这样的八年制学生外，还有一些五年本科、三年硕士、三年博士一路念上来的学生。这批学生比他年长三岁，有更多的临床和科研经验。

而毕业之时，林奇需要和他们同台竞争，争取留在科室规培、留在医院工作的机会。“同样是博士，没有人会管你是临床型博士（MD）还是科研型博士（PhD），都会拿同一套标准来要求你，也就是发表的文章。”

在各科室轮转见习的过程中，林奇遇到过临床能力极强但因没有科研成果而无法升职称的“万年老主治”（主治医生），也遇到过早期临床能力一般、专注科研，其后平步青云的副主任、主任医师。

前辈的经验点醒了他——临床能力是可以靠经验提升的，而科研必须趁年轻获得成果，基础医学试验也只有在正式工作之前才可能有比较集中和连续的时间进行。

林奇开始能够客观地认知自己的学制：八年制唯一的优势是年限短，而这个优势的另一面也是劣势，在现有对于医院和医生重科研甚至唯SCI论的评价体系中，与其他博士相比，因为科研时间被压缩，八年制医学生手头的文章数量和质量都没有竞争力。进入医院后，有高分（影响因子）文章的医生，更容易申请到国自然课题，从而更有升职的优势。

2020年1月发表的一篇《临床医学专业八年制学生就业状况和工作满意度调查》显示，八年制毕业生就业满意度较低，除工作稳定性及同事之间相处方式外，其他指标满意度未超过中等（３分），且呈现出年资越高，满意度越低的趋势，其中工作环境与工作收入最不令人满意。

截取自论文《临床医学专业八年制学生就业状况和工作满意度调查》。

同样是第六年，罗鹤选了一位科室主任作为导师，真正开始做科研课题，却发现自己无从下手。

和大多数的科研新手一样，罗鹤还没有独立提出一个课题的能力，研究的课题是导师给的。导师把课题布置给罗鹤并大致说明之后，后续设计试验、具体实践的工作都需要他自己来完成。

不仅是导师无暇指导，罗鹤也没有同门的师兄师姐可以请教，科研菜鸟不得不独自打怪升级。第一个“怪物”是如何设计试验，罗鹤研究的一个中西医结合方向的课题，根本没有英文文献可供参考，而且因为课题角度很新颖，相关的中文文献也很少。

到了真正进行试验操作的时候，第二个“怪物”就出现了，更高阶的神经学知识、统计学知识和试验操作技术，都需要从头学起。

那段时间，求助无门，自学进度缓慢，让罗鹤“自信心受到了打击”。

罗鹤感慨，科研的训练是一个循序渐进的过程，硕士阶段的目标是能够完成给定的课题和试计划的执行，博士阶段应该拥有自主设计课题、设计试验的能力。“八年制的前五年和其他学制的本科在课程设置上几乎没有差异，但是到了后面三年，直接进入博士的要求，没有经过前期的训练，学生的科研能力一定是不够的。”

毕业了：手头没有文章找工作有多难

现在回过头来看，几乎就是在那段灰暗的科研时光，罗鹤决定了不当医生。

仍然怀揣医生梦的林奇，在找工作的时候，对于手头没有文章这件事究竟有多难，有了更直观的体会。

面试时，应聘者坐下聊天，一开始的话题就是，你发了几篇文章，有几分（指期刊的影响因子，一般分为几个档次，0分~3分；3分~5分；5分~10分；10分以上，影响因子越高，论文越好）。“人家按部就班读出来的科研型博士手头有七八分的文章。”林奇解释说，想要找到比较理想的工作，至少需要手握一篇5分左右的文章，而此时转换了研究方向的林奇还欠缺相关的文章。

面试的教授对于林奇各方面表现都挺满意，学历背景不错、面试表现也挺好、此前的导师还是业内翘楚，但是“就是没有什么文章”，教授说得很直接。他一度以为这家医院录取无望，所幸结果是好的。

林奇开始反思自己过去的八年，“应该从大一就开始接触科研”，这是他总结的教训。但他也认为，这是学校应该做的，“如果现实要求就是这样看重科研和文章，那学校应该尽早让学生有做科研的意识。”

“学什么取决于考什么，焦虑什么取决于就业的时候需要什么。”一位毕业于协和八年制的医生告诉八点健闻，按照协和的学制，最后的8个月是用于科研的时间，但那时候才开始投入科研是肯定来不及的。大多数学生都把找导师开始科研的时间提前了，如今在校的学生大多在入学两年半到三年，也就是刚刚完成医学预科通识教育时，就已经开始找导师指导做课题发文章了。一位协和医学院教务处的老师统计称，今年至少一半的八年制毕业生发表了SCI论文。

而医学院校也意识到了这件事情，不少医学院校开始对八年制的培养计划以及毕业时的科研成果要求做出了调整。

就在林奇毕业的这一年，林奇所在医学院调整了八年制的培养计划，缩短了临床科室轮转见习时间、扩展了用于科研的时间，加强了对于毕业生的科研水平要求。同时，上海也出台了明确的毕业后规范化培训年限的政策。

对于八年制学生而言，这两个政策相辅相成，核心就是让他们有了更多的科研时间，而把临床实践腾挪到了毕业之后的规范化培训。

但对于林奇来说，作为政策更迭的过渡一代，似乎成了“最惨的一届”，前有科研时间延长的福利没能享受到，后是临床规培的时间又被拉长了，且八年制因为年限短而体现出的年龄优势也弱化了。

教育部医学教育专家委员会主任委员、教育部原副部长林蕙青透露，教育部正在加强与国家卫健委和中国工程院的协同配合，已设立了专项课题，对八年制医学教育培养要求进行系统深入研究，为各校的八年制教育培养模式改革提供依据。“医学生培养不能搞半截子工程，要设计好八年制教育与毕业后住院医师规培的匹配和衔接。”

有人积极顺应变化，有人干脆不当医生了

新的改革开启之前，八年制已经影响了近20年的上万名医学生的命运。

有的学生能够积极地顺应变化。在一位从医四年的八年制毕业生看来，学制本身确实存在一定的局限，但是“人跟人的差异不在于学制的差异，也不在于智力上的差异，而主要与个人的努力程度有关。”

他认为，开设八年制的都是国内顶尖的医学院校，平台和导师资源充足，如果能主动尽早开始投入科研，可接触到的机会是很多的。而他自己在八年的医学生涯中，参与过内科、外科多个课题的研究并发表了文章。

不过，这样的学生是少数。大多数都是像罗鹤和林奇这样，在求学的过程中逐渐才意识到问题。

最终，罗鹤选择了离开医生这个职业，而林奇选择留守，却也不得不离开上学的城市。

对于林奇来说，生活学习了八年的上海承载了太多，这里有朋友、有熟悉的医院和导师、有喜欢的生活氛围，但是相比其他城市，除了规范化培训时间延长，上海不能定岗规培也是一个巨大的挑战。医学生毕业之后，必须经过规范化培训，才能正式成为住院医师。定岗规培就是说完成培训后可以在规培基地留下，不能定岗规培就意味着，两三年之后仍然要面临找工作的压力。

综合考虑了各地的规培工资、临床博后的工资、工作和科研压力以及生活成本之后，林奇决定离开上海，远赴南方任临床博后研究员。接下来的博后三年，林奇必须要有一些科研成果，至少要发一篇3分以上的文章。只有这样，在今后正式进入医院工作中，才不会因为科研的缺失，影响国家课题的申请和职称的晋升。

也有的毕业生即便不能定岗，也选择留在上海，例如同样是今年毕业的王卓，将在一家三甲医院继续两年的执业医师规范化培训，但这样的选择，很大程度上是因为他本身就是上海人。在他们班继续从医的学生中，一半回了老家和外地发展，一半留在了上海，而这后一半中多数和王卓一样，本就是上海人。

至于完成规培后如果留不下来，会不会继续从医？王卓还没有想好，“先规培了再看，以后我可能会去私立医院工作，或者干脆就不当医生了。”

2012年，三位不同地方的高中生罗鹤、林奇和王卓同时在上海开启了医生的梦想，8年之后，他们已经是医学博士，但梦想却都还没有实现。

回想8年的大学生活，林奇有时会想起一位长者的话，“一个人的命运啊，当然要靠自我奋斗，但也要考虑到历史的进程”。

By 严雨程、吴晔婷

近日，德国生物技术公司BioNTech（BNTX.NASDAQ）联合创始人萨欣（Şahin）和图雷利（Türeci）夫妇在接受媒体采访时称，mRNA癌症疫苗可能会在2030年前上市。

早在2010年4月，第一款治疗性癌症疫苗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，但因疗效一般、价格昂贵，常处于“有价无市”的状态而淡出市场。

当前，mRNA癌症疫苗再次引发关注。“有别于预防性疫苗，治疗性癌症疫苗作为一种癌症治疗手段，激活肿瘤患者的免疫系统，获得针对癌细胞的特异性免疫保护力，从而防止肿瘤的复发或恶化。” 前宾夕法尼亚大学医学院研究副教授、现杭州赛得康生物科技有限公司创始人张洪涛向时代周报记者解释。

疫苗专家陶黎纳向时代周报记者表示，“mRNA疫苗在疫苗作用机制上并无突破，就是刺激免疫系统的强度大了不少，是否能成就癌症疫苗的招牌，有待实践检验。”

时代周报记者检索智慧芽全球新药情报库Pharmsnap数据平台发现，除BioNTech，在mRNA药物治疗领域，Moderna（MRNA.NASDAQ）、默沙东（MRK.NYSE）、葛兰素史克（GSK.NYSE）、斯微生物、艾博生物等企业均有布局。

一、研发难度大

mRNA疫苗通过将遗传基因编码输送至人体，让细胞产生抗体，从而激活人体的免疫反应。BioNTech首席医疗官图雷利认为，“可采取同样的方法启动免疫系统，寻找和破坏癌细胞。”

时代周报记者了解到，德国mRNA疫苗厂商BioNTech，拥有多款处于临床试验阶段的mRNA疫苗，在研适应症包括结直肠癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤等。

因形成肿瘤的癌细胞中可能含有不同的蛋白质，研发一种针对所有癌细胞的疫苗变得极其困难。

图雷利提及，目前，BioNTech已经更好地了解了人的免疫系统如何对mRNA作出反应，掌握了如何大规模地制造mRNA疫苗，具备与监管机构就疫苗批准相关事宜进行反复沟通的经验，这些都能够加速未来癌症疫苗的上市。

但癌症疫苗研发难度仍然较大。陶黎纳介绍，“癌细胞是人体自己的细胞，本来应该程序性死亡的，如果没有死亡还不断增殖就变成癌细胞。虽然癌细胞是‘坏人’，但从外表看还是‘自己人’，要免疫系统去对付这种‘叛变的自己人’，难度很高。”

陶黎纳解释，“疫苗的免疫机制是利用免疫系统针对异己的免疫反应。免疫系统也有针对叛变的自己——癌细胞的免疫机制，但和针对异己的不一样。所以，以建立在针对异己机制上的疫苗原理，去研发针对自己细胞的癌症疫苗，存在机制上的限制，难度大在这里。”

陶黎纳表达了自己的担忧，最困难的可能是安全性，“癌细胞毕竟来源于自己，要说在蛋白质层面与自己细胞有很大区别，大到自己细胞与病原体的区别，这个恐怕是可遇而不可求。如果癌细胞与正常细胞在免疫识别方面差异不大，那么攻击癌细胞的免疫机制就可能攻击正常细胞。”

“mRNA癌症疫苗研发最大的挑战在于抗原的选用，很多癌症疫苗的抗原没有普遍的适应性，这也增加了研发的成本。” 张洪涛解释，“BioNTech利用mRNA技术研发癌症疫苗已有一段时间了，是否能在‘2030年前上市’，取决于后续的临床试验进展情况。”

“作为科学家，我们总是不愿意说我们将有治愈癌症的方法。”图雷利对mRNA癌症疫苗的研发上市持谨慎态度，“我们有一些突破，也将继续努力。”

二、多家企业布局癌症疫苗

2010年4月，FDA批准第一款治疗性疫苗Provenge，用于治疗前列腺癌。但Provenge并未带来颠覆性的疗效。临床试验结果显示，比起对照组，Provenge仅将患者的总体生存期延长4.1个月。

Provenge疗效一般，但价格昂贵。Provenge属于自体细胞免疫疗法，需使用患者自身的免疫细胞制造，成本较高，每疗程价格高达9.3万美元。而同样治疗前列腺癌的阿比特龙和恩杂鲁胺分别在2011年和2012年上市，价格仅为Provenge的一半。

Provenge的销量未达预期，其研发公司Dendreon也以破产告终。

据时代周报记者不完全统计，多款癌症疫苗折戟在临床试验中。包括Celldex旗下癌症疫苗Rintega、Argos的肾癌疫苗rocapuldencel-T和Agenus的Prophage G-200。

尽管癌症疫苗研发道阻且长，相关药企及研究人员并未放弃对癌症疫苗的研发。当前，已有多家mRNA生物技术公司转战癌症治疗领域。

基于mRNA技术的疗法，是将体外合成的mRNA递送到人体中的特定细胞，mRNA在细胞质中被翻译成所需的蛋白质。mRNA作为疫苗或药物，可应用于预防传染病、治疗肿瘤和蛋白替代疗法。

截至2022年3月31日，全球mRNA药物进入临床管线的共有56个，研发主要集中在疫苗领域。智慧芽全球新药情报库Pharmsnap数据平台显示，BioNTech和Moderna是走在前沿的两家企业，结直肠癌、黑色素瘤等在研适应症均处于临床2期。

10月12日，默沙东与Moderna联合宣布，根据两家公司现有的合作与授权协议，默沙东选择与Moderna联合开发与商业化个体化癌症疫苗（PCV）mRNA-4157/V940。

目前这一疫苗正在与默沙东的PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）联用，在2期临床试验中作为辅助疗法，用于治疗高风险黑色素瘤患者。

癌症疫苗前路漫漫

针对癌症研发的mRNA疫苗可能无法在近期内取得突破，德国mRNA疫苗厂商BioNTech公司联合创始人吴沙忻（UgurSahin）夫妇周日接受媒体采访时称，mRNA癌症疫苗的上市可能要等到2030年左右。BioNTech和Moderna是走在mRNA癌症疫苗领域最前沿的两家企业。

在mRNA新冠疫苗取得历史性的突破后，mRNA生物技术公司正在转战肿瘤领域。第一财经记者查询智慧芽全球新药情报库Pharmsnap数据发现，尽管目前mRNA疫苗在研数量排名最靠前的适应证仍是新冠疫苗，但用于肿瘤，尤其是实体瘤适应证的在研疫苗数量紧随其后，仅中国就达到了18个。

无法预防癌症，但能防复发

在全球mRNA肿瘤疫苗领域，BioNTech和Moderna正在展开激烈竞逐。在新冠疫苗需求降温后，两家公司近一年来股价都出现重挫，今年迄今为止股价跌幅都接近50%。

上周，Moderna刚刚宣布与制药企业默沙东合作，两家公司将联合开发并销售一种个性化精准治疗癌症疫苗，这种疫苗基于Moderna的mRNA技术，并与默沙东的明星肿瘤疗法Keytruda（K药）联用，探索治疗高危黑色素瘤患者。根据协议，默沙东将向Moderna支付2.5亿美元。

研究认为，既然mRNA新冠疫苗已经证明了通过将遗传基因编码输送至人体，能够让细胞产生抗体，从而激活人体的免疫反应，那么同样的原理也应该能够在对抗肿瘤方面被验证，通过接种癌症疫苗，人体将能够启动免疫系统，从而攻击肿瘤细胞。

BioNTech正在研发针对直肠癌、黑色素瘤和其他癌症的mRNA疗法。不过与普通疫苗接种后防止疾病发生不同，BioNTech和Moderna等公司正在研发的癌症疫苗是一种治疗性的疫苗，作为一种癌症治疗手段，促使免疫系统破坏癌细胞，从而预防肿瘤的复发。

“作为科学家，我们总是不愿说我们将治愈癌症，但我们还是希望能有一些突破。”BioNTech联合创始人Özlem Türeci表示。她还说道，通过新冠疫苗的研发和产业化，BioNTech已经更好地了解了人的免疫系统如何对mRNA作出反应，掌握了如何大规模地制造mRNA疫苗，并与监管机构就疫苗批准相关事宜进行反复沟通，这些都能够加速未来癌症疫苗的上市。

生物基金公司Loncar Investments创始人布拉德•隆卡（Brad Loncar）对第一财经记者表示：“过去几十年，人们探索晚期癌症患者的疗法，但是非常困难，几乎没有成功的。现在Moderna和BioNTech聚焦在肿瘤早期阶段，对肿瘤切除患者接种疫苗作为治疗手段，从而防止肿瘤的复发，我认为选择这种途径是非常聪明的。”

像手机编程那样治疗癌症

BioNTech正在开发针对直肠癌、黑色素瘤和其他癌症类型的治疗方法。吴沙忻将BioNTech的科学家团队视为人体免疫系统的工程师，就像苹果工程师基于强大的计算平台开发iPhone手机软件程序那样，吴沙忻相信，借助mRNA平台，未来能够为大部分疾病提供不同的解决方案，包括修复受损或患病的细胞。截至今年上半年，BioNTech已开展19个早期试验和12个临床前项目。

但癌症疫苗的研发难度大，仍需要克服重大挑战。其中一个重要挑战就是由于构成肿瘤的癌细胞中可能含有多种不同的蛋白质，因此要让疫苗针对癌细胞而不伤害健康组织极为困难。

“免疫系统并不能达到所有的肿瘤部位，这是因为肿瘤非常狡猾，会逃逸免疫系统的杀伤。”隆卡对第一财经记者表示，“现在通过mRNA技术，将会达到更动态、精准的治疗效果，这是与过去其他癌症疫苗最大的不同。”

但即便如此，隆卡认为，要将药物精准地抵达正确的地方仍是一个“精细”的工作，在技术会成为一个重要的挑战。他还提出担忧，尽管mRNA疫苗从安全性的角度来看已经在新冠疫苗上得到了验证，但是它的保护免疫作用可能较弱。

“我不担心这种疫苗的安全问题，相反，我认为它对肿瘤的杀伤力可能不够强，这也是未来需要解决的难题。”隆卡对第一财经记者说。

隆卡还提到，在mRNA疫苗之前，美国FDA在约十年前批准的首个癌症疫苗普列威（Provenge）用于治疗前列腺，这是一款由中国企业南京新百旗下丹瑞生物（Dendreon）研发的疫苗。不过由于这款疫苗并未带来颠覆性的疗效，仅将晚期患者的生存期延长了4个月，未能开创癌症疫苗的新纪元。而且由于生产成本高昂，售价高达10万美元，销量也不如预期，最终丹瑞生物宣告破产。

也有科学家提出，随着肿瘤治疗技术的提升，治疗性癌症疫苗未来的应用场景可能有限。上海公共卫生临床中心转化医学研究院院长徐建青对第一财经记者表示：“未来十年肿瘤治疗技术将会面临重大的变革，治疗性疫苗可能会因为溶瘤病毒疗法技术等的快速发展而失去一部分价值，可应用的场景也会受限。”

“目前领域内基本达成的共识是，癌症疫苗主要用于两方面治疗，一是针对不可手术的肿瘤，二是针对手术放化疗后防止复发。”一位国内三甲医院免疫学专家告诉第一财经记者。

By 钱童心、韩利明