揭秘贝索斯投资的“永葆青春”神药

近期,搜狗CEO王小川辞任、投身生命科技领域,拼多多创始人黄峥辞任、开始布局“脑科学”……有评论人士表示,财富他们已经拥有得足够多了,剩下的就是如何解决“寿命”的问题。

美媒报道,57岁的贝索斯正联合一家生物科技机构Altos Labs,开发能逆转人体衰老的应用成果。其依赖的主要技术是诺奖得主山中伸弥在2006年发现的生物重编程技术。“你可以从一个 80 岁的老人身上取出一个细胞,然后在体外将年龄逆转 40 岁,没有其他技术可以做到这一点。”[1]

首富贝索斯投资“逆转衰老”,细胞“年轻”一倍,寿命即将货币化?

去年12月,哈佛大学遗传学教授大卫·辛克莱尔实验室在《自然》杂志上发表研究,通过上述技术使老年小鼠恢复了视力[2],但他依然认为这个领域是“新生”——前景独特但距离临床研究还有10多年的漫长距离。

辛克莱尔确实有这样的发言权。作为衰老干预领域的权威,以及多个制药企业的参与创办人,他如今已经52岁了,但是外貌、精气神却没有丝毫的中年感。他曾对媒体表示:通过血液测算,自己的实际生理年龄只有30多岁。而贝索斯、比尔·盖茨等富豪在“延长寿命”领域的重金加注,有很大一部分信心来自于辛克莱尔。

首富贝索斯投资“逆转衰老”,细胞“年轻”一倍,寿命即将货币化?

52岁的大卫·辛克莱尔

2016年,辛克莱尔与华盛顿大学发育生物学教授今井真一郎先后在Cell公布了惊人的研究成果:通过给老年小鼠补充β-烟酰胺单核苷酸(即火爆富人圈的“哈佛衰老抑制剂”瑞维拓的关键成分),使其出现了显著的衰老逆转,老年小鼠的神经功能、代谢能力均大幅提升[3],后续甚至证实使高龄小鼠的剩余寿命延长了2.3倍[4]。随后,辛克莱尔便开始服用该物质并公开表示自己出现了“逆生长”的迹象,当2018年美国霍伯麦公司将其转化为实用化产品瑞维拓(Reinvigorator)后,甚至在富人圈内激起了持续疯抢。

目前,该物质已经具有完备的安全性验证和临床反馈。辛克莱尔就职墨尔本大学教授的父亲、博士毕业于麻省理工学院的妻子也在常年服用该物质,他80岁的父亲如今还能在健身房做完一组130公斤的腿部推举……

首富贝索斯投资“逆转衰老”,细胞“年轻”一倍,寿命即将货币化?

除了瑞维拓外,挑动富人神经的“延寿”科技还在持续的挖掘中。将时间快进10年,当重编程技术开始走进应用,贝索斯接受全身的“细胞年轻化改造”后,这位中年首富的年龄或许将从67岁逆转,甚至有外国网友认为,未来支持寿命流通的时间交易所或将在首富的亚马逊帝国下建立。

对于硅谷的野心家们来说,很多人都会自信地说出“我不会死去”的观点。

“我不想让我的敌人活得比我久。”公认的延寿狂人、Paypal创始人彼得·蒂尔在谈到自己是如何延寿时,毫不忌讳地说到。当时外界传闻,他定期会到一家名为 Ambrosia 的公司接受“换血”——将年轻人的血液注射到自己体内,这甚至引发了一小批美国富豪的效仿。他本人并不承认换血一事,却向媒体坦诚自己选择了“冰冻人”技术,也在吃一些衰老干预的药物。

首富贝索斯投资“逆转衰老”,细胞“年轻”一倍,寿命即将货币化?

“我认为,我现在距离我的最低标准——活到180岁刚过去了25%。”

防弹咖啡创始人戴夫·阿斯普雷今年45岁,他每天服用上百份补充剂,每6个月注射一次干细胞,他还有一个耗资500万元的“Alpha办公室”:低温冷冻、高压氧、红外线、电磁脉冲……各类的高科技在他这里都成了延寿的可能手段。

首富贝索斯投资“逆转衰老”,细胞“年轻”一倍,寿命即将货币化?

在他们眼里,衰老就和生活中的感冒、电脑上的bug一样,可以通过技术解决。而眼下,科技的进步正使他们比以往任何时候都更接近这一目标。

从2018年5月至今,以瑞维拓为代表的β-烟酰胺单核苷酸应用成果便始终位列衰老干预技术的第一梯队,在国立卫生研究院智库PubMed中检索相关词条,发表在《细胞》《科学》等期刊的研究显示有数千条,其中还有来自美国、日本、中国的人体临床研究成果[5]。

这项技术究竟火爆到哪种地步,李嘉诚曾通过非公开渠道获取此类物质(瑞维拓前体分子)服用,后来在媒体追问下说道“感觉超好”,而“李超人年轻20岁”的相关新闻也很快在整个亚太地区发酵。SOHO中国创始人潘石屹,在从麻省理工学院获取服用后表示“发现指甲长得很快”。瑞维拓通过京东和天猫进入中国后也迅速在国内富人圈中引发疯抢。

“对抗死亡,是我们的必争之战。”

这是贝索斯送给亚马逊股东们的最后一句话,而他就是这句话的先行者。

贝索斯在结束上一段婚姻后,他和新女友劳伦·桑切斯的花边新闻很快受到了全球关注。首富一改往日“硅谷码农”的形象,穿上花衫,以更年轻的精神面貌,与新人相拥出入象征上流社会身份的游艇、豪宅、酒会等。尽管被嘲“老房子着火”,但他却表现得毫不在意,只因女友“让我有回到青春的感觉”。

首富贝索斯投资“逆转衰老”,细胞“年轻”一倍,寿命即将货币化?

人到中年,对青春的渴望也到达了顶峰。除了这项被媒体放大的投资外,贝索斯早在几年前就与彼得·蒂尔一起巨资投了Unity Biotechnology,其创始人声称拥有“清除衰老细胞的技术”。其竞争对手Calico,也在谷歌和制药巨头艾伯维的支持下,首次公开其研究成果——让小鼠的大脑功能恢复至年轻水平。

而李嘉诚“年轻20岁”的新闻曝光后不久,他便入股了瑞维拓的上一代技术,步入晚年一贯低调的首富也不惜为其抛头露面地站台。贝索斯最新看好的重编程技术,也或将随着基因编辑、CAR-T疗法的普及,位列衰老应用的梯队。

这些流传富人圈的延寿技术,是否足够令人兴奋?因此,才有声音说:“永生的那个人不会是你,因为你没钱。”

不过,科学发展的本质还是在于推动人类的共同进步。以往1年花费150多万的富豪专享“延寿分子”,随着其技术奠基者霍伯麦与巴菲特旗下麦克莱恩的联手而下探至300美元,并逐渐渗透进普通的高净值群体。

首富贝索斯投资“逆转衰老”,细胞“年轻”一倍,寿命即将货币化?

人类的演化无时无刻不在颠覆自然界的规律:石器被计算机、机器人所取代,AI让自动驾驶代替了直立行走,基因编辑技术促成了世界首例猪肾在人体的成功移植……这些让人类解放双手、寿命延长的变化都在提示着:

现在正是重新定义人类物种的时刻,这不仅是变革的开端,更是演化的起始。

By 21世纪经济报道

癌症为什么容易复发?

根据国家癌症中心2020年度工作报告,我国总体癌症5年生存率为40.5%。也就是说,有近60%的癌症患者无法达到临床治愈。而复发、转移是癌症病人无法获得治愈的重要原因。

        爱看香港喜剧片的影迷对“吴孟达”这个名字可谓耳熟能详,他是香港少有的金牌配角之一,特别是和周星驰合作的喜剧电影,让人捧腹大笑。

       然而,2月22日,微博热搜上“吴孟达患肝癌”的消息却让影迷们笑不起来。据吴孟达好友向外界透露,吴孟达罹患肝癌,现已手术并进入化疗阶段。

       那么,达叔已经切除了肿瘤是不是就意味着影迷们可以松一口气了呢?其实,在抗癌的漫漫征程中,外科手术切除肿瘤,可能仅仅是“万里长征”的第一步。因为肿瘤一直伺机而动,随时准备卷土重来——复发,或是到别的地方兴风作浪——转移。因此打好和肿瘤的持久战,是取得抗癌胜利的关键。

       临床治愈不是切除肿瘤这么简单

       很多人认为,通过外科手术把肿瘤切除干净就万事大吉了。做完外科手术真的等于临床治愈吗?

       “对不同类型、不同分期的癌症,答案显然是不同的,不能一概而论。”中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员、天津医科大学肿瘤医院副院长巴一教授举例说,大多数甲状腺癌、I期胃癌患者仅进行根治性手术就有机会获得治愈,但是对于大多数恶性肿瘤,仅通过外科手术无法达到临床治愈。

       目前临床上推荐多学科合作机制,根据患者初诊的肿瘤分期、患者体质等情况选择手术、放疗、化疗、靶向治疗等个体化的综合治疗方案。规范治疗后随访满5年,依然没有异常症状(如局部出血、疼痛)或体征(如异常的淋巴结肿大),超声、CT 等影像学检查也未发现明确转移性病变,可认为达到“临床治愈”,这也是医生们通常所说的“5年生存率”。

       癌细胞为何像打不死的“小强”

       根据国家癌症中心2020年度工作报告,我国总体癌症5年生存率为40.5%。也就是说,有近 60%的癌症患者无法达到临床治愈。

       复发、转移是癌症病人无法获得治愈的重要原因。对于癌症复发、转移的机制,目前尚无定论,依然是科学研究的热点。

       比较常见的有干细胞假说。在各种治疗后,大部分癌细胞死亡,但仍有一小部分细胞存活下来。这些存活下来的就是癌症干细胞,它们就像大树的根一样,具有自我更新和无限增殖的潜能,对多种治疗药物具有耐药性,其运动和迁徙能力又增加了癌症转移的风险。

       除了干细胞假说,科学家还发现,癌细胞为了存活下来,还具备“休眠”的能力。肿瘤休眠假说也是公认的癌症复发的机制之一。顶级期刊《自然评论》(Nature Reviews)曾总结休眠癌细胞的生命周期:扩散的癌细胞首先会选择合适的生态位,但缺氧等微环境特点会抑制细胞增殖、引起细胞周期停滞,癌细胞此时会进行重编程而逐渐适应周围环境,在具备了逃脱免疫监视的能力后开始长期休眠。当癌细胞在贫瘠的环境中慢慢攒够了能量后就会被激活,或因微环境因素诱导而被激活。

       癌症的转移包含癌细胞浸润、血管生成等多个步骤,除了这两种与转移相关的假说外,还有上皮—间质转化假说、种子—土壤假说等。每一个假说背后都存在很复杂的生物学机制,但到底哪种才是真正的转移复发原因,目前还没有明确的说法。

整体上来讲,复发的癌症比初始的癌症治疗要更为困难,对治疗方式的响应程度通常也不如肿瘤的第一次治疗,原因如下

  • 初始的手术或放疗等局部治疗已经尽可能将癌细胞完全清楚了。但仍然可能残留一些极小的癌细胞群体,很早就迁徙出了手术和放疗的范围。这些癌症往往是侵袭性非常强的(快速生长和快速扩散),也就是说复发的肿瘤是恶性程度是非常高的亚群组成的。对恶性程度进一步增高的肿瘤,治疗的困难性就会大大增加
  • 癌症对初始的放化疗治疗产生了抵抗力。癌细胞可以对治疗产生抵抗力,就像细菌对抗生素耐药一样。这意味着化疗或放疗也许可以杀死大部分癌细胞,但是其中一些癌细胞没有受到足够的影响或改变以至于可以在治疗后存活下来。这些癌细胞可以生长并导致癌症再次出现。之前的使用过的化疗药物再次使用敏感性下降很多,甚至没有疗效。目前的研究表明,剂量不足的放疗和化疗,甚至可以把一部分对放化疗不敏感的肿瘤“选择”出来,这部分肿瘤细胞就是肿瘤的干细胞,由于肩负着肿瘤细胞无限增殖的任务,其治疗抵抗的能力非常强大。也容易在全身各处定居增长起来,造成多发的转移,使得治疗更加棘手。
  • 初始治疗的副作用也会导致的再次治疗的困难:例如,某些特定的化疗药物会导致心脏问题或手和脚的神经损伤。如果持续给你同样的药物,会使得这些问题加重或者导致长期的副作用。手术治疗也是如此,第一次手术后,局部的粘连和解剖结构的变化,大大增加了手术并发症(出血、感染和穿孔等)的风险。再次放射治疗也是主要因为副作用的原因很少进行,这是由于第一次放疗后,正常组织如脊髓等已经接受很高的放射剂量,再次放疗,为杀灭肿瘤,脊髓等正常脏器不可避免的要接受再次照射,会出现脊髓截瘫、肠道穿孔和大出血等严重并发症。

       身心都要“硬”才有希望打“胜仗”

       国家癌症中心的数据显示,2012年—2015年,被称为“癌症之王”的胰腺癌的5年生存率仅为7.2%,而甲状腺癌却高达84.3%。

       为何同样是恶性肿瘤,复发转移的能力却大相径庭呢?

       由于肿瘤的异质性,不同类型、不同分化程度的肿瘤恶性程度不同,侵袭、转移、复发能力以及对治疗的敏感度也大不相同。究其根本原因,还是肿瘤细胞内在的基因调控层面的差异。科学家利用基因魔剪技术(CRISPR技术)为每个癌细胞打上一个独特的“标签”后,追踪它们及其后代的演变和转移过程,发现了导致转移的“热点”基因(IF127和REG4等基因与高转移潜力相关)。

       除了肿瘤本身的情况外,宿主的因素影响也非常大。比如对于同一肿瘤类型来说,分期越晚,肿瘤负荷越重,预后也越差;按计划接受规范化治疗的患者,其预后优于依从性差的患者;患者的身心因素、经济因素、家庭社会因素等也会影响预后。

       在临床上不难发现,体质好的患者、生活态度积极向上的患者以及亲朋好友给予更多支持的患者可以更好地耐受治疗,更有机会从治疗中获益。

       “武器”升级有望提高患者生存率

       如何提高癌症患者的生存率,是我们每一个临床医生关注的问题。医学研究中的新进展、新成果不胜枚举,但要落地到提高患者的生存,可能还有很长的路要走。

       首先,探索新药物、新治疗模式的临床研究是提高癌症患者生存率最直接的方法。如今最火的癌症治疗药物当属免疫检查点抑制剂。恶性肿瘤可以逃避免疫系统的攻击,而免疫检查点抑制剂可以让免疫系统重新奋起攻击肿瘤细胞。

       巴一教授介绍,免疫检查点抑制剂的使用已经在多种实体瘤的治疗中获得成功。

       新治疗模式主要是多学科讨论,相比于以往的单学科孤军奋战,目前肿瘤多学科讨论的协作模式也可以提高患者的生存率。对于肠癌肝转移这样的晚期患者,在内科、外科、介入科、放疗科等多方协作的基础上,依然有治愈的机会。

       其次,转化研究也在为提高患者的生存率而蓄力。比如,很多转化研究开始寻找疗效预测分子标志物,这些标志物的发现将有助于医生针对不同患者筛选治疗方案。例如相关研究发现JAK1/2 突变、PTEN基因突变等与免疫治疗疗效呈负相关;POLD1/POLE 基因突变等与免疫治疗疗效呈正相关。医生看到携带这些基因突变的患者,自然就会对免疫治疗的取舍做出判断。

       最后,基础研究的发展一直是临床进步的后盾。新的治疗靶点、新的治疗药物都依赖于基础研究的支撑。巴一教授举例说,肥胖已被证实与癌症的发生及患者更差的预后相关。2020年12月发表于《细胞》(Cell)杂志上的一项研究显示,肥胖会使癌细胞在与免疫细胞(CD8+T细胞)争夺燃料的竞争中胜出。在高脂肪饮食下,癌细胞能够进行代谢重编程以增加脂肪的摄取和利用,而 CD8+T细胞则不能。这个研究让我们知道T细胞与肿瘤细胞之间的拉锯战会因肥胖而改变,虽然还不能确定明确治疗靶点,但这一发现为通过代谢弱点来对抗癌症的新策略打开了大门。

       就目前情况下,接受规范合理的抗肿瘤治疗是降低复发转移、延长生存最有效的手段。进行定期复查和随访是早期发现复发转移最有效的方式。

癌症转移可以预测吗?

随着技术的进步,癌症转移的早预测早发现并不是不可实现的。首先,癌症复发转移的风险是能够被预测的。2019年ASCO会议报道了日本广岛大学津谷康弘教授在早期肺癌研究中发现的几个高危因素,包括:肿瘤>2cm,肿瘤侵袭脏胸膜,有局部淋巴或血管浸润。当存在这些风险因素时,患者的总体生存率会从96%下降至86%,复发风险大大提高。最近发表于《Lung Cancer》杂志的一项研究则发现,术后cf-DNA检测阳性的患者,其疾病复发风险是阴性患者的8.5倍。其次,在癌症复发转移的早期进行有效处理能够延长患者的生存期,这就需要尽早发现癌症复发。出现以下情况应警惕癌症复发转移:

1原发症状

患者在经过一系列治疗后,病情稳定了一段时间,原发部位又出现了与初次确诊时相似的症状,如包块、结节等,并且可能症状加重。

2疼痛症状

除原发部位的局部疼痛外,还可出现背痛、腰痛,或其他部位的疼痛等。有些内脏疼痛不太容易察觉,当夜深人静的时候感觉腹部、腰部疼痛,并且疼痛短期不缓解,甚至加重,一般多见于骨转移。很多复发转移的患者都是因为疼痛不能忍受了才去就诊,此时可能就有点晚了,自己多受苦不说,也增加了治疗难度。

3消瘦症状

患者在治疗后,体重应保持在相对平稳状态,如某段时间出现了不明原因的消瘦、乏力,或贫血等症状时,应引起重视。这是因为体内肿瘤细胞增多,消耗了机体大量营养物质。

4淋巴结症状

患者应该时刻关注身体各部位的淋巴结情况,防患于未然。平时自己可以多摸摸,照照镜子看看,如颈部、下颌、锁骨窝、腋窝、腹股沟等处出现无法解释且无痛的淋巴结肿大,应当立即就医。

5发热症状

癌症患者的发烧和普通的感冒发烧有很大区别,一般不会超过38度,还可在午后、下午、夜间出现体温升高的症状。应该抗生素、抗过敏的药物一般作用不大,反而应用抗癌药后可退烧。当出现这种不明原因的低烧时也应引起警惕。

6出血症状

出血也是复发转移患者常出现的症状之一。如咯血、呕血、无痛性血尿、黑便、阴道流血,或身体其他不明原因的出血等,都应及时就诊。

7阻塞症状

管腔的狭窄,甚至堵塞也是常见症状之一,这是因为管腔内的肿瘤增大。若在食管,可见吞咽困难;若在气管或咽喉,可见气短、声音嘶哑,或语不出声等症状。

8脑部症状

部分脑转移的患者,当出现脑水肿时会出现疼痛、头晕或视物模糊。如果病灶长在支配肢体活动的区域,会出现渐进性的肢体无力,无法行走。

9.个体化基因检测,检出携带的致病基因以及致病突变,从而预测患癌几率,减少复发和转移

By 付琳

中国药企正在出海

2021年1月,百济神州与诺华就PD-1抗体的授权达成全球战略合作,前者将得到6.5亿美元的首付金额与22亿美元的总交易金额。这笔交易,拉开了2021年中国药企海外授权(License-out)的序幕。
8月8日,荣昌生物宣布与西雅图基因达成全球独家许可协议,后者将开发和商业化ADC新药维迪西妥单抗。荣昌生物获得的潜在收入总额将高达26亿美元,包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款。交易数额刷新了中国制药企业单品种license-out交易的最高纪录。

据《财经·大健康》不完全统计,截至9月底,中国药企共发生22起License-out交易,交易额超过35亿美元。项目许可引进License-in交易,共有82起。
授权合作 (License) ,是通过向产品授权方支付一定首付款,并约定一定金额的里程碑付款及未来的销售提成,从而获得产品在某些国家地区的开发、生产和销售等商业化权益。
引进项目的License-in,曾经助力一批生物科技企业上市。如今License-out背后,是中国本土创新企业展现的创新能力,被国外市场与合作方认可。
资本、行业、政策端人士的共识是“出海潮”将成为趋势,License-out项目会越来越多。

面对多变的支付环境、融资与资本退出渠道,如何在专注国内市场与国际化间抉择、布局国际化战略,如何决定商务拓展(BD)项目、选择合作伙伴等,是中国创新药企业需要进一步摸索的。

01

什么是好的商务拓展项目?

“内卷与国际化,这两个关键词我反复听到。”海思科医药集团国际合作部总监周峰感慨。
最先“卷”起来的是抗癌药物的靶点。抗癌药CAR-T细胞疗法中,CD19、CD20、CD22等都是热门靶点,仅CD19临床试验,在国内占比就超过40%。
另一个抗癌新药PD-1上,药企扎堆、同质化程度不输CAR-T。7月5日,乐普生物PD-1普特利单抗上市申请获国家药监局受理,这是国内第11款申报上市的抗PD-1单抗。国内已经批准七款PD-1单抗,均获批多项适应症,而且都有新适应症处于上市申请阶段。
西南证券的一份报告显示,截至2021年9月,全球有154个PD-1产品在研,其中85个由中国企业研发或合作开发,占比达55%。

什么是Car-T细胞治疗?

CAR-T细胞治疗是现今炙手可热的免疫治疗方法之一。CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy)。T细胞受体嵌合型T细胞作为最早的免疫治疗手段,这种T细胞会表达一种T细胞受体(T cell receptors ,TCRs),这些T细胞受体可以特异性地识别胞内和胞外的肿瘤抗原。

CAR-T用的T细胞通过人工改造来提高特异性。操作时在从患者体内分离的普通T细胞,并在其中加入嵌合抗体。这个抗体可以特异的识别癌细胞,并激活T细胞来将其杀灭。加入这个嵌合抗体的CAR-T细胞便拥有了精准识别并打击癌细胞的“超能力”。将这样的细胞输入患者体内,就可以帮助患者清除癌细胞。实现了从最开始的基础免疫研究向临床应用的转变。

CAR-T治疗的流程示意,图片来自 CAR T Cell Therapies Are a Growing Area of Research

艾米丽-怀特黑德(Emily Whitehead)是CAR-T治疗的小代言人,这个5岁就急性淋巴细胞白血病的小朋友在化疗无效医生束手无策的情况下,在六岁时接受了CAR-t治疗,康复后至今没有复发。

图片来自网络

利用CAR-T技术,还有不少“疑似治愈”癌症的例子,在半年或一年的复查后,没有发现癌细胞的死灰复燃。不过是否患者癌症得到真正意义上的根治,在余下生命不在复发还需要时间来帮助我们检验。产业界不会错过这个前景大好的技术,诺华(Novartis)立刻将其作为其99亿美元研发预算的优先项目之一,朱诺治疗公司(Juno Therapeutics)以及美国凯特公司(Kite Pharma,Inc.)也投入这个技术的开发中。

一些参与CAR-T项目的公司

现实中还显骨感的CAR-T细胞治疗

虽然CAR-T技术听起来十分振奋人心,但是离真正的临床应用还有不少距离。在实现癌症治愈梦想的道路上,有不少的绊脚石有待清除。

首先,CAR-T技术也有副作用,其运用到临床的一个重大风险便是细胞因子风暴(Cytokine storm)。当T细胞杀灭细胞的同时会释放出一类叫做细胞因子的蛋白来号召更多的免疫细胞共同参与这场战争。但是由于CAR-T反应的过于高效,细胞因子的产生量也相当可观,这个“风暴”可能导致患者发生恶心、头痛、高烧等副作用,疏于监护还有死亡风险。

图片来自 What is the Cytokine Storm?

其次,现今技术的运用范围太有限了,对待实体瘤还处于束手无策的阶段。

同时,技术的效率有待提高、操作复杂、个性化程度过高、价格过于高昂、成功运用肿瘤范围还需扩大、肿瘤微环境带来的影响都是亟待解决的问题。

由于临床试验中患者的多人死亡,FDA一度暂时叫停Juno公司的CAR-T免疫疗法JCAR015临床II期试验,并在近日最终再次由于病人死亡主动放弃了这一项目。这一表现更是增强了大家的疑虑。Kite的axicabtagene ciloleucel也造成过嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症和心脏骤停导致死亡的病例。

不解决这些问题,CAR-T技术的临床运用和可能的受益人群将十分受限。这也是为什么CAR-T技术公司在上市和融资时风头正劲,但是由于以上叙述的种种原因,现在公司股票的热度已经开始回落。

海外交易的内卷

海外交易也“卷”起来了,需用更多的钱去砸一个项目。不少生物科技公司负责人聚集的微信群里,常常会出现一名成员发出一则新闻,显示某公司签了引进项目的大单,随之而来的是整齐划一的恭喜,然后是签单的公司负责人发红包感谢。
“引进项目就像买东西,同样一个手机,原本6000元能买到,为什么要花1万元买下来,而且还骄傲地说拿下大单。”某业内人士说,用钱压竞争对手为了License-in,“这个风气不太好”。
在他看来,有些公司可能出于战略考虑,引进项目后更能吸引投资,“对于真正想做事情的公司,无形中交易成本整体提高了,造成内卷,恶性循环”。
商务拓展项目永远没有最好的,只有最适合自己的。周峰认为,首先要看项目是否有好的市场价值,其次要看能否落地、进临床,第三一定是买对的而不是买贵的。
购买、引进项目,是选择将自己核心竞争力较强的领域,与合作方强强联合。
广州领晟医药创始人宋燕,帮助不少企业完成过海外交易,她认为,对于企业来说,好的License-in项目应该是对自身成熟产品、自研管线的补充,“要么你是为了实现技术上的领先,要么希望拿到某一项独特技术的授权,要么扩大自身适应症独特的适应能力”。
如何成功地将项目License-out出去?第一步要看的,仍是产品是否有足够的底气。
宋燕的经验是,首先要看项目本身是否基于最好的靶点,尤其是跨国药企、大公司正在做的,而且进度比较接近的;还要看临床试验是在哪里做的,能否经得起核查,数据的国际化程度如何,甚至是找哪家公司做的临床试验。

意将上市的公司,需慎重考虑海外交易

一单关键的海外项目交易,往往会成为一家生物科技公司发展历史上的里程碑事件。
通过监管机构审评、进入市场的机会显著增加。美国食品和药品监督管理局(FDA)的统计显示,通过商务拓展项目得到上市申请药物,通过的成功率更高,基本超过50%。
上市公司的商务拓展项目交易,对于二级市场无疑是利好消息。荣昌生物8月8日公布与西雅图基因的License-out交易,8月10日股价达到每股119.6港元,比前一个交易日上涨22.35%,盘中一度达到每股145.5港元的高价。
出价过高的License-in项目,最终也难逃市场规律。美国众达律师事务所合伙人陈炽认为,随着国内医保政策的变化,交易价格过高的License-in项目,会很难在中国市场得到预期的回报,“会从股价和其他层面上体现出来”。
从2020年12月至2021年9月,至少九家制药公司的科创板IPO被否,上市被拒的原因各有不同,但其中不乏陷入License-in模式争议的企业,比如亿腾景昂、天士力等。
一些业内人士的观察是,注重自主研发能力的科创板,不欢迎License-in。
在太湖医药创新大会上,上交所的参会人员面对企业的疑问表示:科创板不喜欢纯License-in模式,对于有License-in项目的公司,要看其在共同开发项目中的参与程度。

除了IPO难关,在海外交易的实战中,生物科技公司们还要与诸多大药企“直球对决”。当面临同一个具有潜力的创新药项目,小公司与大药企都想要引进时,资金、人才,甚至谈判话术、对项目的感情都成为决定胜败的关键。
过往十年,中国医药产业成立了1500多家大大小小的生物科技公司。不少生物科技公司的商务拓展负责人的疑问是:公司规模小、海外项目经验有限,甚至资金也只够一个项目的交易,如何拿到心仪的项目?
“有大公司介入时,你要小心一点了。”宋燕说,小公司要展现自己能力,“要表现出在这个赛道你对这款药爱的一塌糊涂”。此外,技术团队的沟通要对等,要有自己的想法,要证明自己在中国市场知道的最多,解决问题能力最强。
兴业证券董事总经理、医药首席分析师徐佳熹则对生物制药企业提出四个标准:研发管线中要有一款至少10亿元国内销售的品种,以200万元养一名销售来算,要有一个500人以上的销售部门;要有足够的临床人员数量、药政能力、市场准入经验;创始人要兼具科学家和企业家的素质;要有持续进入品种的商务拓展能力。
尽管困难重重,宋燕还是认为,“对于创新药企业而言,价值不能仅仅停留在中国内地市场,更要向国际进军。”

03

国际化布局要趁早

荣昌生物创始人兼CEO房健民在梳理自己公司十多年的演化进程后,认为“犯了很多错误”。
“早期,没有那么大的雄心壮志,只是说这个药能够在中国上市就不错了,来自资本市场的钱也很少。”房健民回忆2008年创建公司之初,从公司战略到布局,到临床试验,一开始没有按照国际的标准来做,“前几年,我们还在考虑国际化对创新公司的意义”。
随着国内数据的积累,房健民团队觉得适合在美国报临床,开始和美国FDA沟通。“又返回头做一些工作,比如补一些数据来支持美国的临床申报,这是比较浪费的,也是一个学习的过程”。

2021年3月,荣昌生物的系统性红斑狼疮新药泰它西普在国内获批上市;4月,美国FDA授予快速通道资格。
凭借泰它西普上市、与跨国药企海外交易后,10月14日房健民公开宣布,“2亿美元的首付款,我们已经收到了。”
房健民提醒“后来人”为避免日后的麻烦,做创新药,一开始就要把国际化作为主要的内容,不管要不要在美国申报,CMC(药学研究)的工作都要满足美国FDA和EMA(欧洲药品管理局)的要求。
随着国内研发成本的急剧上升、同靶点候选药物竞争白热化、医保谈判降价压力,新药上市后在国内的回报空间不断受到挤压。“医保谈判让药企心惊肉跳,过了这一关,进医院又是一个难题,医院总在说总量需要控制,创新药进来意味着将其他药挤出去。”一名药企负责人感慨,“以前认为拿到国内百分之几都是很大的市场,现在发现不够可观。”
国际化不再只是药企、生物科技公司的高目标、高追求,已然成为创新发展的必然选择。
“中国市场很大,但是14亿人的市场再怎么样,也比不上70亿大。”徐佳熹说。

By 孙爱民、王小

生物制药明明前景广阔,为什么学生物却是个坑?

为什么生物是个坑?主要有环境、学科自身、从业人员三方面的原因

先说环境。生物相关专业的工业界职位实在是太少了,换句话说其实生物根本没有形成成型的工业界,只有少数几家生物制药和生物信息学的公司,再就是试剂和仪器公司。这里面原因有很多,很大一部分是学科自身的原因下面细说,再一个就是生物产业毕竟面对的是人,风险比一般产业高得多,所以不可能想互联网那样快速更新和发展。另外,几乎所以的企业都会有IT部门吧,但不可能有生物相关部门。这也就是说,学生物的人如果要找对口工作,几乎就只有大学和研究所了,这也就造成了很多万年博士后的场面。

再说学科特点。其实上面的问题学理科的都会遇到,但为什么偏偏生物最坑呢?其实说起来都是理科,某种程度还是有层级的,大概可以按数学、物理、化学、生物这样排,这里面前面的是后面的基础,而越靠前理论就越严密和越完善。生命科学,说句不好听的,现在基本还处在瞎摸的阶段,生命体实在太复杂了,究竟是哪个基因,哪个蛋白,哪个回路在起作用,怎么起作用,基本只能靠经验来猜,而没有严密的模型可以预测。很多人搞模式生物,但且不说从模式生物到另一个模式生物再到其他所有生物的巨大差异,单是这些模式生物本身离研究明白都还差得远。所以现在的生物研究,在水平差距不大的情况下,很多时候就是在大量重复劳动的基础上碰运气,而且运气真砸你头上让你发了CNS(cns代表国际最高水平的《细胞》(Cell)、《自然》(Nature)和《科学》(Science)杂志),很多时候其实还是没有完全搞清楚。而更多的时候是没运气,怎么做也做不出来,毕业成问题。这也就导致了现在的生物学研究很难投入到真正的工业生产中。偏偏生物由于实验科学的性质,需要大量劳动力,也导致了学生找很多,工作不好找的问题。

最后讲个人。在所有理科中,不客气的说,生物系的学生基本是数理和计算机基础最差的,很多学校的生物系连线性代数都不开,统计也只学应用性的数理统计,计算机能学个皮毛就不错了。这就导致了一个结果是学生没法转行,只会动手做实验。学数理的发现本行不行可以去转经管,计算机,相对要容易得多。而相反的,学生物的人还要面临从数学物理计算机转行过来的人。说真的,生物那点东西,自己看看书用不了多久都能明白个大概,况且即使生物系自己的学生到用的时候也得查书,可是计算机数学这些东西可不是一下就搞得定的。比如生物信息学,数理生态学,生物物理学这些发展很快的领域里,明显生物科班的人没有优势。就更不用说像庄小威那样做显微镜的了。而往往这些学科才是带动生物科学发展的,学生物的人却只能跟在后面拾人牙慧。

以下是一位生物学博士的“万言劝退书”:

对于有些专业来说,不读到博士几乎就等于没读,比如我们生物专业,如果读到硕士毕业,只能每天背个包挨个实验室敲门推销试剂,或者在流水线上做质检,在可口可乐之类勉强与生物擦个边的公司给博士打下手。要想做研发,土博士都没人理你,海龟博士铺天盖地的。所以选择有些专业就意味着除非转行,否则一定要从一而终,读到博士才能在本专业内做点有意义的事情。

philo和sophy这两个来源于希腊语的词根本意分别是“爱”和“智慧”。在西方国家,花白头发的博士生并不罕见,而这类无止境地追求自身更高精神境界的勇士,才最配被授予荣耀的博士学位。或者说,读博士的目的应当不仅仅局限于为了找份更有技术含量报酬更高的工作。实际上如果我真的如愿去音乐学院读博士,我不会仅仅问“博士毕业之后能做什么”,我更看重的是学习的过程,会为我这如同空气和水一样重要的爱好(实在不仅仅是一种爱好)带来什么样的价值,会让我的一生拥有怎样一个精神境界和视野,会给我的后代,给整个人类社会留下点什么无价的财富。可惜的是,在大学无异于职业技能培训所的中国,绝大部分博士生,包括现在上了生物学博士这条船的我,对于博士学业的意义,只能问出这样一个问题:毕业之后我能干什么?

毕竟我们的国情不同于西方发达国家,生存的压力对于绝大多数中国人来说是压倒一切的。生存问题得不到一个足够强有力的保证,谁都不会去考虑更高层次的需求,包括对什么事物的热爱。我有个在美国读过硕士的朋友告诉我,他的室友有个绝对强大的老爸,财产足够他坐吃一辈子而不空,但是他就是不读大学,而是做了一个快乐的厨师。而我在美国做学术民工时所见到的美国学生,包括来自一些发达国家的学生,基本上家境都比较殷实,另外一方面,在美国博士毕业之后的收入,通常来说并不比硕士乃至本科毕业的高太多。所以那些欧美国家的学生,基本都是在一种不着急毕业了挣钱的情况下,怀揣着对学术由衷的热爱,把科研当成爱好来做的。既然是爱好,就不大可能以牺牲睡眠,必要的社交生活,以及最重要的健康,这样的代价,去谋求更上一层楼。所以通常来说天黑之后老外实验室基本都关灯了,如果没关灯的话在里面埋头苦干的基本上是来自中国、印度等第三世界国家的学生,再就是晚上在黑灯瞎火的地方只要不张嘴绝对隐形的那种老黑……而也只有把科研当成爱好而不只是任务或者通向未来的一个台阶,才有可能真正做得好科研。做任何一件有挑战性的事情,由衷的热爱都是绝对必须的先决条件。否则,普通人绝无可能面对无穷无尽的困难,而依然保持足够强大的动力。

所以我们来回答当前我们国家国情下的这个问题吧:博士毕业之后能干什么?其实大家都知道,无非以下这么几条路。其中涉及到的详情,我只能说生物医药领域的,其它领域的,请各个领域的朋友们补充。

1.出国做博士后作为学位,博士到顶了,可是之后还有圣斗士,壮士,烈士。

博士毕业之后还有不少人去企业,而做完博士后的人留在基础研究领域的可能性则更高一些。基础研究领域包括高校和科研院所,也不排除一些特别强大的医药和生命科学类企业中的上游研究。但这种研究在西方国家比较常见,在国内还是凤毛麟角——国内能够做点像样研究的企业都不多,从数量上说占多数的都是些倒买倒卖试剂的皮包公司,大家都知道的……所以做完博士后,基本上就要把整个人生献给科学事业了。当然也有少数不得志的,一辈子做博士后,那点工资也够养家糊口……这条路适合真心热爱做科研,生命中没有什么爱好能够压倒科研,为了科研可以牺牲很多东西乃至包括家庭的那些人。正是这些人为全人类的进步提供了最大的动力,他们的自我牺牲值得崇敬。只是,绝大部分人是达不到这一境界的。

2.直接留在高校和科研院所

因为没有博士后经历,即使是国外名校博士毕业回到国内,也得爬几年才有可能爬到副教授职位。国内博士毕业的,即使是名校比如咱交大,要想直接留在一流大学或者去一流科研院所,那对不起,只能从食物链的最底层开始爬。我们实验室几位近几年博士毕业的青椒(青年教师),包括两位交大毕业的,只能从讲师开始干起。跟我们学生做几乎同样强度的实验,晚上和周末经常加班干活(对学生来说是常态,生物实验不像写电脑程序,有些实验扔下来休息一天可能就报废了,得从头开始重新做起),还要负责实验室琐碎的事情,还要给本科生上课。就这样累死累活,每个月到手才4000。当我知道这一事实的时候我简直忍不住要爆粗口了,要知道现在上海的公交司机每个月到手都能有4000!交大本科毕业起薪都能有三四千,工作到正常博士毕业的岁数七八千总有了。吭哧吭哧读到博士毕业,在高校里做了个听起来很不错的老师,收入只能跟开公交的持平?去二三流大学收入会高很多,因为人家求贤若渴,而一流大学根本不怕没人来。即使爬到食物链的上层(需要有国外访学经历、领导过一定级别以上的课题、发表过一定数量和质量的论文,才有资格去竞争晋升的名额),做了教授,据说在咱生物学领域做基础研究的(也就是没有很多来自企业的横向课题,而是主要靠国家的经费生存的),算上正常额度的灰色收入(不能说太细了,但这种“正常额度”内的还算是很厚道的了,而且对低到令人发指的工资来说简直是必须的),每月收入也就刚过万。这就是悲惨的现实。诸君莫怪很多教授搞三产,捞“超过正常额度”的外快,这实在并不是道德败坏到溃烂,而是为生存压力所迫——教授的尊严何在,应有的体面生活何在?

3.去企业

国内目前一般的生物医药行业企业,刨去那些倒买倒卖试剂的皮包公司,给博士的待遇都要比高校讲师高得多。起薪就翻个倍达到8000左右,很快可以过万。至于皮包公司,小庙也容不下胖和尚,总不能让博士去推销试剂咯。但生物学博士去企业的这个收入,跟其它很多专业的比起来,实在是太寒碜了。做实验最辛苦,毕业难度名列前茅,毕业后收入在博士中几乎垫底(可以跟文科博士抱团痛哭了),这就是生物学博士被称为失足青年的原因。不过好歹月收入万把块,如果配偶收入也还可以,在上海是勉强可以生存下去了。就整个博士群体而言,在国内工作的待遇也还是偏低的。

4.其它零碎的出路

比如我今后的去向,做本专业英文SCI杂志的编辑,或者去果壳网之类的科普网站/杂志写科普文章。后者倒是我的兴趣和长处之所在,据说待遇也还可以。或者创业。不过本专业创业的难度是极大的。比如做药的话,要知道一个药从实验室开始研究到最后能获准上市至少十年,而且在实验室或临床实验的某个阶段被砍掉的概率至少在七八成。没有哪个创业者能够承担这样的成本和风险。做试剂的话稍微好点,但要搞出自己拥有专利的试剂谈何容易,大部分还是落得个倒买倒卖的下场,走入同质化低价竞争的死胡同。所以除非博士阶段做出过惊天地泣鬼神的原创性成果,而且很快就可以产业化,自己在生物医药领域创业几乎是无法生存下去的。

5.转行

好吧,可是如果毕业之后转行的话,为啥要读博士?不过到了山穷水尽的地步,走这条路总比饿死好点吧。怎样的人适合读博士?回答这个非常宽泛的问题前,请允许我讲个我自己的故事。记得2005年初,我在选择本科毕业论文导师(通常也就是研究生阶段的导师)时,从我大三起带我做PRP的老教授向李老师推荐我,说这孩子对科学有非常纯真的热情和兴趣,思路活跃有灵感,就收了他吧。李老师刚归国,原本不想招太多人,但在德高望重的老教授面前还是答应了。读研前两年,我也确实没辜负老教授的期望,甚至李老师送我出国交流前,还表示希望把我培养成他的接班人。后来发生的转折,我的老朋友们都知道,先按下不表。我要说的便是那“热情,兴趣和灵感”。确实,在我刚涉足科研领域时,这三个词放在我身上,我是不用谦虚的。大二暑假里我就从“鸽子每胎生两个一定是一雌一雄”的传言中,结合专业课上学到的皮毛知识,萌生了自己立项做PRP(participate in research program)的想法。于是我扣开老教授的办公室门说明想法,他同意给我指导,但项目由我自己申请。获批三千块经费后,我跑上图去查文献,拉拢了几个同学,靠在我寝室的床上把整个宏伟的蓝图描绘得天花乱坠(就跟现在那些创业公司骗风险基金似的)。然后在老生物楼(现在的本科生物理实验楼)一间实验室堆放废旧仪器的角落里,打扫干净建立了自己的实验室。瓶瓶罐罐和基本的仪器设备是从各个实验室化缘而来的,要用稍微高端点的仪器就要跑上跑下借用。鸽子呢,正好学校里就有,用经费换了超市购物券打点好管鸽子的大爷,就可以去抓几只鸽子,拿几只鸽子蛋。再买了点最便宜的试剂,几个人就开始干活了。2006年交大110周年校庆征文,我以此段经历为材料写的《老生物楼309,我的科研之梦开始的地方》获得一等奖。特等奖获得者全是老者,而我是一等奖中唯一的学生。那篇文章确实是我饱含热泪写出来的,因为写作的时候老生物楼已经在施工改造了,那亲手拼凑起来的小角落,已经与那只从我们手中逃脱而弄得满屋子“鸽”飞蛋打的鸽子一样,成为了永远的回忆。当时我是学院历史上第一个自己申请PRP课题的,跟绝大部分做PRP的同学不同——他们基本上是去为师兄师姐们刷瓶子装枪头混报告的。后来我自己也带过PRP本科生,试着让他做实验,才知道为什么会这样:教他做比自己做更累,而关键是他做出来的数据不敢用啊,用了能发论文能毕业吗?生物学实验是门手艺活……PRP那两年中,我们自己动手把论文上的文字变成手艺活,艰难也可想而知。不过我们都乐在其中。这其实是最本真的科研——完全由纯真的好奇心驱动,不受任何诸如考核、毕业等要求和标准的污染,没有任何功利性目的。每个周末我们当中的上海人不回家,泡在实验室,是自觉自愿的。当时我跟我妈说,我觉得就算在实验室里扫地的时候也很开心。

可惜的是,这种纯真的状态在我去美国做学术民工之后就一去不复返了。然而,当年我的热情,兴趣,灵感,莫非是虚假的?绝不是!现在我恍然大悟,破灭的并不是我的兴趣、灵感和热情,而是科研本应有的纯真的,不带功利性目的的环境。当然,如果没有那段血泪民工史,我的这些财富还不至于这么快这么彻底地化为泡影。

长长的故事讲完了……就是希望那些觉得自己对科研很有兴趣或者被老师这样夸赞的,对科研殿堂充满美好憧憬的弟妹们,要多长一个心眼,要看看自己是不是拥有我接下来要说的这些资质。这些才是科研工作者真正必需的。我把读博士等同于做科研了,因为不管毕业之后怎样,读的过程中每个人必然要自己做科研。当然我只能描述生物医药类(或许可以旁通到化学化工类)研究的情况,其它学科的,作作参考就好。

1.极强的自制力因为极少有人会从骨子里热爱做科研,胜过喜爱花前月下饕餮大餐环游世界以及一觉睡到中午……所以没日没夜没周末缺假期(实验学科的博士生暑假能有一两周假期就不错了,还得看老鼠的脸色),在实验室埋头苦干,必须有极强的自我约束力。靠老板管是没用的,如果处于老板不在就乐翻天的状态,基本上也就只能混毕业了。

2.狭窄的兴趣和有限的社会活动

经常要进城看音乐会?每天晚上要陪女朋友?得了吧。在实验学科读博士,过的绝不可能是正常人过的日子。除非你禀赋惊人又运气好到爆,否则想天一黑就离开实验室该干嘛干嘛,在中国是行不通的。因为这里有博士毕业必在SCI杂志发表一定数量和质量论文的规定。也就是说,虽然科学研究的本质就是探索未知世界,未知世界的面目不可能在几年前就确定,但一个博士生在四到六年的时间内,必须把未知世界探索到一定的广度和深度,并且取得一定质和量的成果。翻译一下,就是必须做到一定量的实验,以保证去掉必然会存在的“此路不通”之后剩下的都还够。再说得形象点,就好比把一个猎人赶进从没人进去过的原始森林,规定他几天后出来必须带多少大小以上的禽畜,至少总共多少公斤。现在知道为什么中国人论文造假层出不穷了吧?知道为什么纽约大学动物房的耗子们被淹死之后,自然科学界的博士们纷纷转帖向这些要延期毕业了的同行们默哀了吧?所以,如果不愿冒造假被抓的风险,又没有惊人的禀赋和好到爆的运气可以用idea击败审稿人(这样也还是必须做实验的),那就用工作量堆呗。

3.说得不好听点,要非常偏执不近人情

比如什么呢?比如我做学术民工时的那个老板,每天午饭就用微波炉热份冷冻垃圾食品,拿在手里满实验室转悠,逮着谁做实验不够好就骂;每天半夜两三点回家早上八九点来实验室,周末晚一两个小时来同样时间走;一坐在实验台前就快乐得哼小曲儿,回到家除了睡觉吃饭就是偶尔看电视(自己告诉我们的,还很骄傲地说他老婆非常好把所有的事都包了)。这个太极品了?那说说我现在的老板吧,他说他就是觉得坐在办公室里才安心了,幸福了,回到家就无聊得要死,呆不住。他也是两个孩子的父亲。是不是跟大部分人“老婆孩子热炕头”这么点追求不一样?为全人类作出巨大贡献的正是这样一些怪才,然而对于他们的家人来说就是噩梦。

4.家里有一定的财力,另一半非常任劳任怨

第一条是保证博士生熬白了头发终于毕业开始挣钱时,爸妈还不等着他供养,最好还已经准备好了房子,免得博士生还得工作好几年到快要四十岁了才能结婚。第二条是保证博士生能有比较稳定的感情,因为有时候被耗子虐得想跳楼,心爱的人会是最温暖的慰藉,但绝大多数伴侣做不到任劳任怨

5.脸皮要厚,心脏要坚强

被老板骂得狗血喷头实属正常,实验一次成功可以马上去买彩票了。漫漫五年左右的岁月,没这两条属性怎么行?没有也得练出来!

6.不要往上比,要往下比

高中同学聚会,当年考试分数被自己永远秒杀的傻不拉几只会踢球的哥们,带着娇妻抱着宝宝开着宝马,饭桌上充斥着育儿经,股票基金,年终奖,IPO等等话题。此时,兜里只有几百块钱孑然一身来赴宴的博士生,须秉持“不该看的不看,不该听的不听,不该吃的赶紧多捞几口”的原则,在心中默念“我毕竟比华联生活中心卖鸡蛋灌饼的幸福多了”

7.强大的逻辑思维能力

俗话说就是“老天爷赏饭吃”,大多数人是考霸而不是学霸。学霸的逻辑思维能力,是他学到这个境界的必要条件之一。像我这种高等数学课从不拉下一节,作业从来都自己试图完成,但几乎什么都没搞懂过然后毫无悬念地挂在高树上了的人,就是吃了神药每天24小时学习,都未必能博士毕业。因为根据我常年观察,除非是极品天才,人的语言文字能力(与形象思维关系不小)和逻辑思维能力极难两全。人的天赋一部分是由大脑结构决定的,这里面又有一部分是由基因决定的,扔不掉,也拿不来。当然也有后天因素,但像我这样一直努力学数学却从来没学好过,从未感受到过数理学科任何一丁点美的,读理工科博士可以,但从入学起就扔掉以后搞科研的念头吧!干脆地、彻底地,啪地一下把那个气球戳破掉。别像我似的,两年前(读博士的第三年)还跟导师说我想毕业后去美国做博后,他莞尔一笑,你生活在火星上吗?人对自己有个清醒的,准确的,客观的认识,由此规划自己的人生道路,扬长避短,是很关键的。那么,对所有的专业来说逻辑思维能力都很重要吗?文科我不敢说,但听说也需要相当程度的逻辑思维能力。当然不是狭义地指数理方面那种线性的思维能力,具体也说不太清楚,请文科的朋友来补充。

理工科方面,大家知道,生物学是最偏文科的一门。尤其本科时候学的那些东西,生物化学,遗传学,分子生物学,免疫学,发育生物学等等,没有一门需要用到比四则运算更加复杂的数学。对不起,四则运算只是算术,还不是数学。算术之外说穿了都是文科那种要背的东西,在背的基础上再去融会贯通。即使到了硕博士搞科研阶段,如果不是搞生物信息学、生物工程等少数分支,就算在Nature上发文章,最高级的数学也只是用到方差计算等一些最基础的概率与统计而已。而且我相信至少在近几十年内,生命科学不可能发展成一门以数学为主要工具的,模型化的,线性的自然科学。因为生命现象和活动的随机性、复杂性和动态特性太强,数学工具用来描述这些现象和活动,至少以目前数学的发展水平来看,是达不到足够的准确度的。就是这样一门不能再“文科”一点的理工科,搞研究缺乏逻辑思维能力还是不行。

比如,我每次组会上拿出来的ppt,老板的评语总是“像散文”,在美国时的导师的评语是“像小说”,那已经是我尽量简洁表达的产物了。我绞尽脑汁学人家的样弄出来的图表,总是连我自己都看不下去。但对于逻辑思维能力强的人来说,表达实验结果天然地就是用图表比较爽,要他们用文字描述清楚反而得费不少功夫。所以大家都觉得写论文比做实验痛苦,写完中文还得翻译成英文更痛苦。唯有我觉得直接用英文写论文好轻松,不开夜车两天足够搞定一篇SC。只是我写出来的论文还是像文学作品,现场感描述得很生动而缺少逻辑性。我更主要的问题是,得费好大的功夫折腾出一些勉强算是实验结果的东西,才够我写一次文章。可是对于理工科研究生来说,没有做出质和量都在一定档次以上的实验结果,你写个啥?写文章再轻松有个啥用?再比如,设计实验思路,我觉得自己一步步走得已经很逻辑了,老板的评语是“顺序都不对,你不知道做这个实验之前必须先做哪几个实验,出现了问题应该按照什么样的顺序去找问题”,而这种正确的顺序我怎么都学不到位,因为我根本就不擅长那种一步步推导的线性思维。

设计实验不行,解决问题不行,表述结果也不行,光会写文学作品那还读个啥理工科博士?即使动手能力强做得好实验有什么用?生物学实验本身都是民工也能做得好的,只要培训足够长的时间。而博士的价值在于把握研究方向,设计实验思路,解决问题,以及销售自己的成果。除非导师每一个实验步骤都给你设计好,每一个结果会给你检查,你只需要像机器人一样干活,否则逻辑思维能力差的人即使再努力也绝对不可能成为一个优秀的理工科博士生,继而在科研领域做出大的成就。逻辑思维能力特别差的,像我这种,甚至可能遭遇生存危机,绝非危言耸听。

好在我毕业后还有本专业文字工作的饭碗可以端端,可以让我扬眉吐气地实现自己的价值,否则简直是绝望了。我都不知道我高考的时候“理智地”报了理工科中最偏文科的生物学,到底是幸运还是不幸。或许如果我报了数学、计算机、机械动力这一类我小宇宙爆发也还是理解不能的天书学科,大二的时候就会因为挂科太多而被劝退,或许我就横下一条心去学音乐了,整个人生道路就完全不同了。祸兮,福兮?

现在想这些也没用了,到了一定的岁数渐渐就信命了,就淡定地接受上帝的安排了。就是希望让尽可能多的人知道,只要你学理科,逻辑思维能力一定要好,否则就现实一点早点工作算了。已经读博士了的能下船就下船,下不了的就早作毕业后尽快逃离学术圈的准备,别弄到太被动了。

2. 有极清晰并且得到严格执行的(阶段性)人生目标

我认识一个学霸,快30岁了博士毕业才初恋然后很快结婚,是不是跟“正常人”不大一样?如果不是取向异常,那就是阶段性人生目标非常清晰而且得到严格执行。我妈有个同事的儿子也是这样,读博士阶段坚决不谈恋爱。追求他的姑娘其实不少,据说不乏非常优秀的。但他就是铁了心这几年要过苦行僧一样的生活。学业当然是完成得非常漂亮。等到毕业,就娶了一位苦苦等了他很多年的姑娘,几乎都没经过恋爱阶段。在他读博士期间这位姑娘多次表白,他很简单地回答,你愿意等就等,不愿意拉倒……这样执行人生目标,或许有点残忍。然而不得不承认,最能做得成大事情的恰恰有不少是这种理性得可怕的人。

读博士最理想的状态,确实是不要有爱好,不要有很多朋友,不要谈恋爱,成天像个机器人泡在实验室或者图书馆。某位教授的原话如此,而且我觉得他说得很到位:这可不是为了考研几个月不打游戏那么简单,这可是在昔日同窗纷纷踏入婚姻殿堂的几年中,一直要忍受孤苦伶仃的滋味啊。如果一位男博士的女朋友,能够在这样一种情况下:大部分的晚上要等到男朋友干完了活十点十一点甚至更晚才能见个面抱一抱,大部分周末都没法拉他出去逛一逛吃个饭买点衣服,最需要他的时候他正戴着手套在虐待耗子(或者被耗子虐待)连电话都没法听短信都没法及时回,又穷得连送她一根最便宜的施华洛世奇项链都要咬咬牙,就这样陪他一起走过了这么多年的话……那么恭喜这位博士生,他要么是找到了一位也是没日没夜泡实验室的同行,一生中每天都可以回到家继续讨论学术问题;要么是找到了一位打着灯笼也找不着的好姑娘。

怎样读博士?老规矩,我在这里所能谈论的只能是生物医药领域的科研情况(还不包括生物信息学这种双手不沾鲜血的专业),顶多能够延伸到化学化工这一类同为劳动密集型学科的失足青年专业。但是这些劳动密集型专业博士的读法,稀释一下之后多少也能用于其它专业吧。不管做什么事情,如果你决心把它做好,做到自己的极致,把自己的价值发挥到极致,而不只是走个过场踏个台阶拿块敲门砖,那你就必须从一百分的天赋、精力、热情和毅力中拿出一百二十分来,不是么?

1.从入学那一刻起就牢记,你什么都不是。在短短几个月内出色地完成了本科毕业论文,得到了“优”的评价,甚至发表在了SCI杂志上,所以你很牛?是的,在本科生当中你很牛。可是当太阳又一次升起之后,现在你是博士(硕士)生了。你的参照系底部从你家那幢楼的底层,上升到了金茂54层的凯悦大酒店大堂,并且住在87层行政层的那些顶级大牛也在同一个参照系里面。并不因为你年轻,你缺乏经验,你偶尔疏忽会犯错,你就可以花光了口袋里的资本而继续赖在酒店里,你会被直接从窗口扔出去。学术研究的现状,尤其在中国,就是这样残酷:做不好实验,发不了论文,你就滚蛋,没人会救你。你不再可以只把自己跟你家隔壁的小明,乃至楼下那双颊还泛着红晕的阿芳去美滋滋地比。不管你是谁,你有什么历史,你在有影响力的杂志上发了论文,名字在第一位,才有人鸟你。否则你房间里的被子还得自己叠,给钱都没服务生睬你。当然这是指学术圈至少中上游流域的情况。

如果你希望毕业之后做一条下游的鱼,戴一顶教授的高帽子,成天拉一帮人吃吃喝喝搞一些名字很漂亮,其实就是一包草的“课题”,养两三个学生成天在实验室打DOTA,发中文核心期刊综述(不用做实验,零打碎敲摘抄别人的论文就可以凑出一篇。据说有些二三流大学博士毕业就真是不需要英文SCI,搞个中文核心就可以,或者只要求发英文SCI而不限影响因子,那印出来只能当草纸用的英文SCI杂志也确实是有的),或者你就是这样一位教授的DOTA学生,那你就不必那么谦虚了。可是,有点志向的人们,你们愿意做这样一种腐烂得恶臭的鱼?你以为你在本科阶段就已经有了满脑袋的灵感,好像比老板的还多,所以你很了不起?等你读到了博士,发现自己本科阶段苦读文献坚持操练实验技术,终于掌握了的“复杂技能”,不过是博士们每天干一直干到要吐的重复劳动,发现自己引以为傲地写成了一本书那么厚的毕业论文,里面没有一个字可以发表到影响因子10分以上的SCI杂志上,你就知道,原来本科时候的自己就是渣渣。站在一个小圆圈的边界上,你不知道大圆圈可以有多大,所以现在我告诉你,你的小圆圈什么都不是。这要比你自己过几年才终于发现这一事实,要好得多。

我本科做毕业论文之前带一帮人做PRP的时候,自我感觉是最好的。我简直就是一个导师。我在动手做第一个实验之前,就靠在寝室床上把宏伟蓝图描绘得让在下面听的几个同班同学一愣一愣的。那时候上个厕所都会产生新的灵感。我觉得自己牛逼到了迪拜塔顶了。结果玩了一年多的鸽子和鸽子蛋,练就了以后当家下厨杀鸡的本事,却没能把文章发到哪怕是中文核心期刊上。连个确定的结果都没拿到,因为有个跑PCR的技术“难关”,尝试了各种方法,包括偷用我本科毕业论文导师买的顶级的罗氏Taq酶,跑一次PCR,8个样品就花掉1000多块,还是攻克不了。几年后我知道PCR,只是比装枪头略微高级一点点的基础技能,要用到的时候五十个样品一字排开呼啦啦地跑,而且在生物公司里为客户做检测的大专文化程度技术员,做PCR比我们这些博士生牛多了。

本科的时候这样自认为牛X不要紧,成了博士生之后,尤其是头一两年中,还这样那就惨了。以为老板的想法也没什么牛的,好像还是自己上厕所的时候迸发出来的灵感更有可能做出大文章?你还不知道没有足够的文献积累,没有在这潭泥浆中摸爬滚打好几年,你迸发出来的灵感确实有可能做成了大文章,而你导师的想法做到一半就死了,但这种概率,我觉得不比我们全都要在几天之后分解成游离原子和分子状态的概率来得大。你吃个饭迸发出十个灵感,激动得要死,被老板嘲笑得无地自容,你很愤怒。但老板只提出了一个想法,两年后师兄把它发到了Nature上,而你的十个想法没有一个能够做下去的。你傻眼了?

所以,切记,当你开始学术生涯的时候,扔掉你本科时候热得烫手的GPA和牛逼闪闪的论文,从零开始,跟着你的导师慢慢学。前提是你的导师确实是有学术水平的。如果不幸撞上了一个不学无术只会喝酒骗钱的,又没法转导师了,怎么办?我的导师说得好,教科书和论文(当然不包括中文论文和印出来只能当草纸用的英文SCI)是最好的老师,在他们面前人人平等。如果有一篇论文一本教科书写的东西我自己也不懂,那我也是它的学生。所以只有一类人可以不鸟我这一段长篇大论,那就是禀赋异于常人,并且敢于跟老板拍桌子说,我不鸟你的idea,但你还是要给我经费做实验的牛人。

2.你是木头人,你是机器人读了博士,夸张点讲,你就不是人。人都有七情六欲,人都喜欢睡懒觉,人都喜欢吃好吃的,人都喜欢扔下工作去做自己喜欢的事情。如果你工作了,你抑制自己这些本能的动力或许来自于绩效考评,来自于下个月的零花钱额度,来自于老板那双贼溜溜的眼睛。可是大部分博导并不会像企业老板那样对你严加看管,或者即使管你,毕竟跟劳务聘用关系基础上的约束力不是同一个等级的。那读博士的时候你要强制自己尽量远离这些本能,就只能靠前面两篇文章所说的极强的自制力等品质。不要抱着侥幸心理,觉得我就玩这几天,耽误几天的实验,没事。读博士最理想的状态是你的脑袋里始终充满了学术那些事,从睁开眼睛到睡着都这样,那你才能保持对学术最高程度的敏感性。先不说有些实验在有些步骤上一旦停下来就算彻底报废了,所以你必须每天守在实验室。就是有些可以在某个步骤停下来,然后过几天重新启动的实验,你的敏感性降低了,你做实验的手感减弱了,你的脑袋里还残留着度假期间的欢愉,心时常从实验室飘到那美丽的沙滩,那你不把实验搞砸了就算撞大运了。所以读博士期间,能不回家就不回家,能不旅游就不旅游,能不腐败就不腐败,能不逛街就不逛街。君不见我们实验室漂亮的师妹们,几年来买衣服都是利用实验间隙上淘宝,进城逛个商场早已成了奢望。上海同学最好周末就别回去孝敬父母了,前几年我经常就是这样的,三个礼拜一个月回一次家。不要觉得博士学制有四年,然后还可以延期两年,好像时间非常宽裕。我很快就要进入第六个年头了(扣除在美国交换的一年),博士资格面试的情境还恍如昨日呢。

博士毕业了做科研,如果能混到个PI(principal investigator 学科带头人)的位置,不要以为自己爬到食物链顶端了就可以休闲养生了。高处不胜寒啊。你在跟全世界的同行竞争杂志上那两三页纸的位置,那个位置就是你和你学生们的命根子。在美国,系里公用的共聚焦激光显微镜只要10美元一小时,一个楼层就有两台,所以几乎任何时间都可以去用,你在国内是400人民币一小时加200开机费;人家只要在晚上八点前把DNA样品放到楼下一个窗口,贴上自己实验室的条形码,第二天一早就有测序结果发到你的邮箱,你在国内要打电话联系皮包公司来取样然后过几天才拿到结果;人家一幢楼里从早到晚不间断地有学术报告,诺贝尔奖获得者来做个讲座根本就是家常便饭,去听报告经常还有免费的食物供应,你在国内来一个老外教授就像过节了似的;人家凭一个学生ID可以想下什么文献就下什么文献,你在国内要下一些文献只能找在海外的师兄帮忙,隔了时差给你发过来;人家跑完胶在凝胶成像仪上按个按钮,直接在旁边的打印机上把图打印出来,看到好的文献在电脑上按个按钮,直接在大堂里的打印机上免费彩色打印,人家的实验记录本是活页的,装订得像时尚杂志一样漂亮,而你在国内实验室那台像蜗牛一样慢的打印机,没墨了还得打电话让外地口音的大妈来换墨盒;人家一个系十个实验室就有四位秘书和一位主管秘书全职服务,大到申报和报销经费小到个人要订个机票都帮你办了,实验室订工作午餐自己垫付了,把收据交给秘书一小时之后就能拿回现金,你在国内一个课题结题要由一位青椒带动几乎全体博士生,像四大里面突击搞审计那样折腾,然后一天跑个四五趟财务处,去欣赏窗口里面那张长满麻子像铁板一样硬的脸,有时候还要长途跋涉到市区里面去欣赏另外一些面孔。以上这些“人家”都是我亲眼所见,亲手所做。可正如上文所说,你在金茂凯悦酒店里,不因为任何理由而会有人对你施恩。所以你要在中国读博士,要在中国做PI,很多方面要比在国外辛苦得多。但你是木头人,是机器人,你不知道辛苦,不懂得艰难,不理解辛酸,不需要休息,你唯一的任务就是埋头苦干。如果你的人生哲学并不是事业至上,并不是不计一切地投身于工作甚至连付出健康的代价都在所不惜,那就至少不要做科研梦了吧。

博士还是可以读,但委屈一下自己,在这几年中不要做自己了。或者,如果你觉得自己真正的事业并不在你的专业你的工作上,那也一样。实际上每个人人都会为了自己所认定的事业而付出他所能付出的全部心血、精力,时间和代价。比如我有时候会因为躺下去之后,突然闪现写作灵感而半夜里起来,查找多资料来写一篇关于音乐或者别的什么的长文。但我现在不会为了做科研而这样了。如果你的情况跟我相似,那就不要硬逼着自己走学术道路了,你真心不适合。事业并不仅仅包括那份供你养家糊口的工作,事实上仅仅以养家糊口,名利双收,拓展人脉以及晋升职位为目的的工作根本谈不上是事业(career),那只是职业(job)。事业必须是没有上下班的界限,没有退休的概念,少了它你的灵魂就会枯竭的那块玉石。

如果你的事业在别处,那就现实一点,尽量混个毕业找份工作,去支持自己一辈子的事业吧!要想读好博士,光把自己当成渣渣,并且成功变身木头人机器人,还不够。那两条我个人觉得最基础,但还有一些Tips也很重要。

1、做实验要高度专心。我导师规定手机不得带入实验室,一开始我觉得过分,后来自己吃了苦头,已经自觉养成习惯了。生物学实验是细致到家的手艺活,一个半秒钟的疏忽就可能让几十甚至上百小时的劳动成果完全报废。不像编程,打错了字改正一下就行,哪怕全部写完了再debug也能挽救。而有些生物学实验会仅仅因为一次走神就做砸了,必须重新来过,如果浪费了实验动物,可能还要等很久才能订得到下一批,代价会非常惨重。比如给一排ep管加试剂,标准做法是加完一管就把管子往上移一格,以防一走神忘记自己加到哪一管了。尤其往大体积比如一两百微升的溶液里加一微升的酶,全都是无色透明溶液,根本无从确认有没有加过酶。加两倍的酶可能就会影响实验结果了,漏加当然不用说了。(忍不住吐槽劳动密集型实验,这种机械的事情,不识字的农妇都做得来。完全可以实现自动化,可是博士生比机器便宜得多啊)如果一边做实验一边听音乐,像我这种只要喜欢的音乐一响起来,可能连别人跟我说话都直接从同一个耳朵出去的人,那完了。心里发一声感叹“真好听啊”,加完一排样品,才意识到忘记把加完了的管子往上移一格,根本不知道自己有没有漏加或重复加。继续做下去吧,要冒几天之后结果出来才知道加错了的风险。从这个步骤开始推倒重来吧,不甘心。最后基本上还是乖乖取出冻存的备份样品(什么东西都要留备份,留后路,非常重要!),把耳机放回办公桌,重新加样。所以从几年前开始,我就习惯了进实验室不带任何会导致自己分心的东西。可是脑袋里储存的音乐删不掉,有时候几个小时坐下来受不了了,脑袋里突然蹦出一句什么旋律,完了……

2、文科做研究当然也需要专注,但假如必需临时放下手头的事离开,只要把当前的想法简单记下来回头继续,已经写下来的东西总不会丢掉。总不至于像实验那样,一旦回不到原来的点就要把几天几周甚至几个月的努力全部推倒重来吧。

3.底子不够厚就老老实实照规矩来,别乱创新

Protocol上的繁琐步骤,老板的奇异规定,师兄师姐的古怪经验,可能照着做很麻烦,但别轻易地扔了它们。手艺活靠的就是经验,很多经验可能看起来没道理甚至违反常理,但在你成熟到可以向别人系统地传授经验之前,别人的经验就是王道,至少在你尝试过,并与自己的想法系统地比较过之前。科学研究需要质疑精神,需要创新,但是盲目质疑,就跟反右时我外公仅仅因为给员工分发福利就被打成右派一样是犯罪,而缺乏根基只靠拍脑袋的创新就跟钢产量两年赶英三年超美一样是胡闹。尤其在刚开始读博士时,你是渣渣,渣渣还质疑啥,创新啥?

4.读文献,读文献,读更多的文献!

二战美国海军名将“公牛”哈尔西被问到准备如何对日作战时回答,杀日本鬼子,杀日本鬼子,杀更多的日本鬼子!读文献也一样。夸张点说,读多少好文献决定了毕业时能发多少好文章。没有通读几百篇英文文献,不要跟别人说你博士毕业了。文献当然没文学作品美丽,实际上简直是丑陋,八股文字读得让人很反感。但这些“日本鬼子”必须杀掉。惭愧,虽然我读英文文献比大部分理工科学生轻松得多,地铁上半小时足够我把一篇四五页的英文文章从头看到尾还不用字典。但我没读过多少文献,反正肯定没有我博士期间读过的五线谱的页数多。所以我做实验有如盲人摸象。设计实验不知道一条好的实验思路是怎样的,需要哪些理论和实验基础,到了每一个阶段通常应当怎样走。具体的实验方案方面,也没有足够的文献积累可供参考。慢慢地我才懂得,因为偷懒而省下一个小时的文献阅读时间去玩,几乎一定会付出几十倍的时间去做徒劳无功的实验。另补充一下,把文献从头读到尾是很愚蠢的做法。除了必需精读的几篇顶级综述,以及为了学习论文写作而解剖的几篇研究论文,大部分论文只要读通abstract,扫一眼图和表格,把自己用得到的实验方法摘录下来,再看看人家引用的参考文献有哪几篇可以为我所用,就够了。能用一句话概括论文的核心 idea和结论就记在本子上,否则就划出来留待日后翻阅。

5.重视实验记录做实验的时候用到的试剂仪器和方法,当时可能早已司空见惯,懒得重复写在记录本上。但做完实验写论文时,要写实验材料和方法,就想不起一年前做实验时候的一些细节,当时所用的试剂早已用完了包装扔掉了,当年的测序报告可能已经找不到了,这下傻眼了。我就吃够了自己散文式实验记录的苦头,有时候偷懒没把具体信息写全,甚至先做了实验回头再写,记忆已经有误。实验结果也要妥当有序地存放好,电子数据一定要备份,免得电脑失窃或坏了之后欲哭无泪。

6.重视做简报的技能

我在美国时第二个导师传授了我很多经验,包括:做简报一定要以观众为中心,他们看得懂才算数,文字要少图表要多,严格控制在每张PPT一分钟然后按总时间决定slides数量,slides之间要有承上启下的衔接,演讲前最好背出讲稿尽量多看观众(我那次把整个半小时的讲稿,以PPT里的一点图表和文字为依托,硬是全部背出来的,所以跟听众交流比较多,系里的师生反响特别好)。她说,一个好的科研工作者除了做得一手好实验,还要是一个优秀的销售。能不能拿到足够的经费,很大程度上看你能不能成功地把自己的成果卖出去,尤其在美国(在中国可能主要得靠酒量)。但不管怎么说,即使博士毕业之后不搞科研,在博士毕业答辩的现场作一次精彩的展示,毕竟是给自己好几年的苦读划上一个圆满的句号,在工作中这个技能也非常重要。

7.尽量多帮助实验室里的每一位成员

生物医药行业不仅是一个劳动密集型行业,而且非常接近流水线生产的形式。不是说日本那种每个研究生负责一项技术然后真的以流水线形式生产论文,而是说这个领域内的技能种类实在是太多了,一个人不可能精通所有的技能,大家互帮互助是团队存在之最重要的意义。光说实验领域,怎么着也能数出至少一百种,比如分子克隆(这其中的倒平板、转化、涂板、挑克隆、抽质粒、酶切、连接等步骤已经打包了,否则能数出上千种吧),PCR,Western,Southern,CoIP,流式细胞,共聚焦显微镜,显微注射,动物解剖,血涂片制作和血象观察统计,实验动物的各种注射(尾静脉,腹腔,皮下等等),各种生理指标的观测,实在是太繁杂了。像琼脂糖凝胶电泳,SDS-PAGE这种天天做的事情已经都不能列为技能了,这都成本能了。每个实验室可能用得到的就得有几十种,而每个人在博士阶段可能用得到十几种。如果想要在每一种技能上都成为专家,估计可以读一辈子的博士了。所以大家互帮互助,各自多做自己擅长的事情,大家都做不了就求助于楼上楼下其他实验室的兄弟姐妹们。大家都是失足青年,抱起团来特别有爱。在实验技能之外还有文字技能呢,比如我就经常帮人家修改论文,换取别人帮助我一起做实验。一定要记住,试图靠一己之力完成劳动密集型专业的博士学业,除非你禀赋异于常人,否则几乎是不可能的。在美国读博士在这个系列的最后,我想就我在美国做学术民工的所见所闻,谈谈在国外生物医药领域读博士的情况。我在那边时间不长,也不是拿学位的性质,所以描述未必准确,还请在美国读博士的朋友们补充指正。另外,欧洲和澳洲的情况我不了解,请相应的朋友们帮忙补充,谢谢。

首先要岔开了说下目前在中国读博士的现状。在中国读博士,实在是不得已的下下策,除非能进中科院上海生科院神经所这类体制接近国外研究机构的异类,那还稍好一些。如果我本科时的数学物理等公共课能不挂掉那么多,凭专业课成绩和GT分数早就出国读博士了,也就不会有那么多曲曲折折。中国很多高校和科研院所,对博士毕业条件的规定实在是荒唐。虽然在前文中我说过,因为国情不同,如果在我国也像美国那样对博士毕业条件不作硬性规定,而由答辩委员会对博士学习期间,实际所受学术训练的质和量,以及学生实际学术水平进行考察来决定(我在美国就见过没有第一作者SCI论文而毕业的哈佛生物学博士来应聘博士后)。那样的话,先不说国内大部分导师有没有这种考察能力,此制度本身必然导致更大范围内更严重的学术腐败。但并不是说除了这种当前情况下最合理的方式,就不可以有其它辅助方式。以其为单一标准,比如交大规定理工科博士必须发表影响因子总和大于三分的至少两篇文章,这种强奸学术的规定,逼迫学生要么抓住狗熊将其痛打一顿让它承认自己是兔子,要么就尽量规避风险,尽量在别人走过的老路上试图挖点残羹剩饭吃。因为创新程度越大必然意味着风险越大,意味着出成果所需时间越长。没有人会愿意拿无法顺利毕业为赌注,去赌自己可能在创新的领域中作出大成就。只有我在前文中反复提到的“少数秉赋异于常人而且运气特别好”的人可以例外。这种规定,与其贼兄盗弟——高校教师和院所研究员晋升的规定中,关于发表论文质和量的部分一样,是我所知道的学术规定中最荒谬,危害最大的。它们不仅给博士生和青年教师施加了无谓的压力,催生了一大堆在世界范围内臭名昭著的,印出来只能当草纸用的中国式SCI/EI论文(包括我自己的在内),而且使我们这个民族的创新能力受到极大的损害。昨天排四重奏时我跟Patrick聊天,他是赛诺菲中国(制药)的部门总监。他说据他在曾经工作和生活的几个地方——美国,法国,日本和中国——的观察,中国科研人员所做的具有真正原创性意义的研究,是最少的。这种原创性意义不仅不可能用SCI论文数量来衡量,而且SCI论文影响因子和被引用次数也不是准确的标准,因为写论文的时候尽量引用自己人的论文,不管实际上是不是真的在文中具有参考意义,这是很自然的。中国人多嘛,所以中国人的论文被引用次数上升很快有此一个原因。相对地,做出一个成果所需的时间倒是一个更有规律性的标准。CNS(Cell,Nature,Science)上的文章,鲜有在一两年之内就做出来的,而那种印出来只能当草纸用的杂志,里面的文章多是同一个课题组一年能灌好几篇的水文。一项真正有意义的原创性工作,除非得到上帝赐予的灵感从而一次尝试就成功,必然要经历艰苦的摸索,反复的尝试,再加上经验,灵感,日复一日枯燥难耐的工作,才能诞生。

中国的博士培养制度,为啥不允许培植这类珍贵果实的土壤存在?我们的博士学制一般是三到四年,交大去年才延长到四年,又规定延期不得超过两年,像我这样出国交流休过学的,还不能对休学的时间相应给予补偿。去掉疲于对付各种课程(只有赵立平教授的课是真正有意义的,其它都是枉然浪费时间)而无法投身实验室的第一年,论文投稿准备答辩的最后一年,只剩最多四年。等到导师摸清了学生的特点而给了他合适的课题,学生也锻炼出了堪用的能力,课题做到能判断可否继续下去的程度,又是一到两年过去了。最后只剩一两年时间,想做原创性研究?连失败一次的机会都没有。

学不学生物,你决定好了吗?

By 交大bbs

为什么东北留不住人才 – 医生篇

在与10余位东北医生、院长、卫生行政管理者的对话中,我们发现了一股长达20年的“东北医生迁徙潮”。

有人发现,20年前与自己同批进院的20名医生,仅剩下了2名;有人计算,“医院走的医生,都能再开个三甲医院了”;有人预测,“这只是开始,离开东北的医生还在增加”。

“随着东北的衰落,只要南方(医院)来挖人,基本就能把医生挖走。”一位多年参与东北公立医院建设的专家告诉八点健闻。城市衰败的样貌,医院发展的缓慢,纠葛的人情社会,低于物价涨幅的工资……一种无法吞咽的失落感,在东北医生的群体里蔓延。

“离开的原因太多了,留下的理由越来越少。”一位完成了“南北迁徙”的医生说,“到最后,连一个留下的理由都没了。”

走,几乎成了每个东北医生都动过的念头。

有人走成了,“年薪翻了3~4倍,每天拼命让新同事知道我的实力”;有人无奈与家人分离,“一直没回老家,2年没见过妻子和孩子”;有人没走成,“休假去南方找了一圈,都不合适,又回去上班了”。

一些人选择转身,奔向另一种生活。另一些人决定讲着“乌托邦”的故事,留在东北“死磕”。他们有时聚会,讨论那些离开东北的医生的生活;有时互相劝慰“实在干的不高兴,你也像谁谁一样,去南方瞅瞅”。

东北人天生乐观,爱唠嗑、开玩笑。但我们的访谈过程充满了苦笑、叹息还有泪水。有人愤怒,有人悲伤,更多的人牵挂,“我离开后,我的家乡、我们的医院变好了吗?”

流失迁徙进行时

根据丁香人才的数据,从2018年8月~2021年8月10日,通过丁香人才投递的东北三省医生简历数,多达24万份。

从向东北递简历的次数来看,其中辽宁省医生投递简历的次数最高,高达24万次;黑龙江省次之,共12.8万次;吉林省排第三,4.9万次——东北三省相加,占投递简历总次数的74.5%,外地流入极少。

而东北医生的投递方向,意向职位为东北三省地区的占比仅13%,也就是说,其他87%的简历都投向了东北以外地区。

这个“迁徙”求职通道,仅仅是东北医生外流的其中一条。

尚大伟,在吉林一家三甲医院里工作了24年。“向南迁徙”之前,尚大伟是科室的绝对骨干。

上个世纪九十年代,尚大伟从东北一家医科大学毕业。在那个年代,硕士生不多,尚大伟在东北医疗圈里是绝对的优质人才。同一批进院的,还有其他20多名毕业生。

“过了20多年,当年一批入院的20几个毕业生,现在就剩2个人了。”尚大伟说,“其他都走了,去哪儿的都有,北上广和南方。”

尚大伟是土生土长的东北人,跟家乡的羁绊很深。目送同事们一一离开,尚大伟“一直坚持到了最后”。终于在3年前,女儿上大学后,尚大伟才痛下决心辞职,南下去了广东。

“骨子里最不想背井离乡离开这个地方,但是不行,你在这个地方把青春已经撒下了,但不能再把最后的职业生涯再留在这儿。”尚大伟说,那是让人特别失望的感觉。

“医院没有向上的生命力,年轻、年老的医生都在混日子,每个人都很迷茫。”尚大伟的希望是在20年中慢慢消失的。尚大伟强调,“不是非要当科主任,是我到底要做一个什么样的医生?有了正高职称,怎么还让我当个住院医?”

他觉得无可挽回,“医院走的医生加在一起,都可以再开一个三甲医院。”

这种浮动的心态,从医生个人的出走、点状的流失,演化到科室主任,成了人才组团式的流失。

在东北的医疗系统内,一个团队一个团队出走的不在少数。

一位在东北工作了40多年的老医生王杰,这些年见证着身边的优秀团队一个个“逃离东北”。

他告诉八点健闻,仅仅过去五年,他所在城市的医疗系统就有20多个团队离开故乡去到南方。“其中包括100多位副主任医师以上的教授和副教授,大多是年富力强的教授。”

他举了几个例子,东北一个省份三甲医院的顶级肿瘤专家投奔到了一线城市的顶级肿瘤医院后,组建了中国最强的结直肠肿瘤中心之一;一个东北的医科大学附属医院的消化窥镜团队,几乎全员去了某中部省份的一家三甲医院。

还有一位著名的肝胆外科专家,出走南方某大学的附属医院并担任主要管理者。

其他组团去南方、去深圳的更是不胜枚举。

数据显示,东北地区人口净流入在2013年开始开始由升转降,自此后,东北地区人口净流出现象开始明显加速,并在2016年达到一个小高峰。据相关报道统计,2013-2019年间,东北地区人口净流出规模分别为0.79万、5.22万、25.89万、34.9万、32.23万、32.54万、33.17万。

过去数十年间东北医生的具体外流量已无从考据,仅知道,一次简历的翻阅、某位学科带头人的号召或某个医院同事南下成功的刺激,都在某个时间点一次次加速着这种潮流,让黑土地培育出的一个又一个优秀医生选择与家乡告别。

这场外流,也许在2016年,就在东北人口外流高峰共振时达到最高点。又也许,最高点还未到来。

此刻,依旧不能用静态的视角,去看待东北医生的批量流失。这并非是一个等待解决的结果,而是此时此刻仍在发生、正在发生的一个现象。东北医生,仍在书写这段历史。

走,有万般理由

医生为什么接二连三地走?因为落后、因为衰败,因为有对比。

一位东北的医院管理者,在长达十几年的时间里,一直“疲于奔命”维持医院的人才队伍。

当他在职业生涯的暮年来到南方后,对东北与沿海的医疗系统差异,有了更深的体会。

“深圳医院的发展方式,从社会发展角度来讲,我觉得做法非常正确。”他告诉八点健闻,“医院所有的经营,比如说设备的购置、基药采购、耗材采购都是政府出钱采购,医院没有了这些负担,或者说没有这些额外的工作,就能一门心思把医疗做好。这是我的感受,在这里真正做成公立医院,它能发挥它的公益性。”

这离不开财政的支持,医院发展迅速后,随后有人才引进计划,“孔雀东南飞”就不足为奇。他发现,在他来这里之前,医院里已经有一大批从东北来的医生“移民”。

东北某地级市卫健委的一位官员,也讲述了自己的观察。

“有一次我在深圳那边待了几天,去旁听当地的会。一个地区要建医院的时候,一般情况,政府投入都会往下砍预算,深圳却是往上加预算。10个亿的预算,它会往上加到15个亿。总的来说,深圳财政预算比较充足,公共卫生收入比较大。”

这种充裕的公共卫生投入,还有做好医疗业务本身的纯粹,对那些有抱负、有想法的东北医生,有着难言的吸引力。

尚大伟离开吉林,来到广东佛山的一家三甲医院。他发现,这家医院有想法,也有能力,去扭转医院本来的困境。

“医院投入资金引进人才,支持这些外来的医生做更多的尝试。”尚大伟不仅获得了比过去多3倍的收入,让他最有成就感的是,自己有施展的空间。

“我刚到时,ICU只有2张病床。现在,我带着ICU和内科团队,共有25张床,7名医生。”尚大伟把此前20年的工作经验,倾囊相授,觉得从没像现在这么快乐。

与之形成鲜明对比的是,东北紧张的医疗投入与千纠万葛的人情关系。

高春燕曾是东北一家三甲医院的儿科主任,对于东北与南方沿海医疗投入的差别感慨万分。

“做什么创新都需要钱。在东北,医院没有那么多钱,只能望洋兴叹。我去深圳,是想要什么就有什么,缺的是病人。过去我在ICU的时候,设备是借来的,连大夫也是借来的,外科借1个,内科借2个。没有必须的设备来开展工作,领导帮着向各科借。”

研究显示,2008年~2017年间,我国四大经济区域财政医疗卫生服务支出的排名次序依次为——东部区域、西部区域、中部区域和东北区域。东北地区,医疗卫生服务支出由 2008 年的 215.12 亿元增长到 2017年的913.02 亿元,10年增长了4.24倍,年均增长率仅为17%,在四大经济区域中增长速度最慢、排名最后。

从医疗卫生服务支出占社会医疗卫生服务总支出的比例来看,东部地区约占 40%左右,而东北地区为 10%以下,依然垫底。

如果说,因为社会经济利益的驱动,导致的流失是客观规律;那么人情社会的纠葛以及政治生态环境的干预,则让人感到分外揪心。

黑龙江一家公立医院的医生,说起东北人情社会里——人情的重要性。

“曾经有一个口腔科主任,个人水平很高,带来收益也很好,但上面就是不给晋升,分配的奖金少,一个月只有2万。但如果你和医院院长关系好,发奖金就多。评职称,晋教高,都需要事先打点,不然评审根本过不去。”

王杰说起这种风气与环境时,语气里也满是痛惜。

“一个医生、一个顶级医学人才,应该有自己的个性,只有个性才能冲破一切,才能把科研做好,更好地为病人服务。但我们这里有个性的医生,通常不怎么讨人喜欢,很难得到提拔。而且连当选一些专业委员会的职位,都需要看人站队甚至走后门,这导致了我们医学人才的流失和后继乏人。”

而往往这些纠葛与干预,恰恰会成为压死骆驼的最后一根稻草。

“曾经我在开展某项新业态的时候,就有不是我们专业口的领导向医院施压,让我接纳某个项目,我拒绝,得罪了很多领导,觉得我不懂政治,影响前途,也让我很不舒服。”某三甲医院的一位科主任,向八点健闻讲起这样一个片段。

“那个时候确实动过想走的念头。”

这样的环境得不到改善,无异于在变相地、主动赶走那些优秀的医生。

一个时代的缩影

东北医生的流失与被虹吸,是中国整体社会资源,由经济欠发达地区向发达地区聚集的一个缩影。某种程度上,这决定了这场迁徙潮广阔的地域尺度与漫长的时间尺度。

“现在不是留人才,而是能否留住人的问题。”

王杰上个世纪八十年代进入东北一家历史悠久的三甲医院至今,已经40年,在那个年代,东北的医疗系统人才济济,多个学科在全国排名前列,非常辉煌。

“大约到了90年代初,发生了非常大的变化。”王杰时常回忆起,变迁开始的历史节点。由于长三角和珠三角的发力,北上广深等城市的发展,沿海地区的崛起,很多人、包括王杰自己的硕士博士研究生,学成后基本都闻风而去,甚至出国去留学。

发生在王杰身边的“迁徙”,从90年代,一直持续到了今天,20余年里王杰陆续看着人员离开,“我迄今带了五六十个硕士、博士,多数都留在北上广深或者国外。

一位多年与东北医疗系统的公立医院院长打交道的专家告诉八点健闻,“虽然没有具体的数据,但院长私下会说,这些年,只要南方来人想要,薪资又不差,基本就能挖走。”

院长也会私下会说,“当这种诱惑来临的时候,我们自己都扛不住,能要求那些优秀的医生扛?”

“人去哪里,医疗需求就在哪里,不仅是医疗教育,各种资源都是如此。”广州艾力彼医院管理中心(GAHA)主任庄一强认为,“医疗只是整个社会现象的一个侧面,这不能怪医生。”

整体社会资源的配置,呈现出“东北低迷,东南火热”的趋势。这个趋势,与全国城镇化的规划也相对一致。

据第七次全国人口普查结果显示,东北地区人口占全国6.98%,下跌1.2%,东北地区人口负增长的趋势没有扭转迹象。与此对应,我国东部地区,人口呈现正增长。其中全国人口增长较多的地区,前三位都在东部:广东增加2169万人、浙江增加1014万人、江苏增加608万人。

前三位广东、浙江、江苏,恰好是东北三省的医生投递简历最高的三个省份,此消彼长的关系一目了然。

近些年,东北医生青睐深圳。根据数据显示,过去五年,深圳市在卫生健康领域累积投资超过1500亿元,是十二五期间的2.5倍,到2025年,深圳全市床位总数将达到8.29万张,医生总数达到5.5万人。

高速发展,势必对人才需求的激长。

“只有中央政府才会考虑全局,地方政府与地方卫健委,肯定是看局部。像深圳,为了满足它自身的发展需求,势必就会从其他地方挖医生。”庄一强进一步说。

困局无解

2019年,吉林、辽宁、黑龙江65周岁及以上人口占比分别为13.93%、16.20%、13.8%,分别高于全国平均水平1.33个百分点、3.6个百分点、1.2个百分点。

虽说老龄化是全国性的难题,但叠加上人口净流出的影响,东北三省的负担尤其重。

“这就是东北无解的困境,再过20年,东北会有更多老年人,GDP倒数、老龄化排在前几名,负担非常重。”王杰说。

除了老龄化问题对地区医疗资源的一场考验,东北地区公立医院本身的运转也困境重重。

“有些东北省份的公立医院债务特别重,全省排名前位的大型公立医院负债从十几亿到几十个亿,甚至有些医院已经到了快破产的阶段,背着那么多债务需要还,还如何有宽松的环境搞科研看病?”王杰说出了他的担忧与疑虑。

而在重重压力下,东北部分公立医院,尤其是省会以外的其他区域,却在流失中面临“后继无人”的尴尬。

大连某三甲医院检验科的许林,也讲述了东北医院面临的困境。

“我们医院还是比较雄厚,走的人没那么多,没出现人才断档,但我在齐齐哈尔三甲医院的同学,医院离职的很多40多岁的人,正是科室的骨干。”许林说,还有一波走的是“下一代的老教授”,这些教授也是中坚力量,比他们老的已经退休,刚招的学生还难担重任。”

东北医疗系统的困境,目前并无好的解决办法。

“富裕的地区不仅会吸引医生,也在吸引更多的高质量医院来落户,这会形成一个正循环。”庄一强指出,这是现阶段医院高质量跨省扩张的一个趋势。人才“劫贫济富”的趋势必然在发生。

“东北如果找不到合适的解决办法,现在的状况甚至会加剧。”

无论“人才流失”困境最终能否反转,但过程中无法让人忘怀的是东北医生们的失落与幻灭,他们的种种希望,都在漫长的等待、兢兢业业地付出、对医学的执着之中,逐渐被浇灭。

在李雪琴的脱口秀里,铁岭是宇宙的尽头——走出去的人,绕了一圈还得回东北。但在很多东北大夫眼里,离开东北,到外面行医,才是去宇宙。

逃离的医生,他们充满浪漫的理想,带着伤痕去流浪。他们从未将自己视为某种胜利逃亡者而感到得意或庆幸,当看到家乡曾经辉煌的医疗系统一点点衰败却没有好转的迹象,他们与留在原地的人共享着同一份悲伤与不甘。

电话那头的佛山深夜闷热异常,谈起家乡医院的细节,2年没回家见妻女的尚大伟,东北口音里满是乡愁:

“离开东北,伤感更多一些,庆幸根本谈不上,谁不想把自己的家乡建设好一点?”

By 李琳,陈鑫

新冠口服药靠谱吗?

默沙东这次的成功,是站立在一连串的失败之上。不缺金钱、时间的它,缺的仿佛总是那么一点运气。2021年10月份,属于它的好消息终于到来。

新冠药物和疫苗研发领域,已经有近一年的时间没传来“大爆炸式”的新闻了,直到10月1日,默沙东宣布了其研发的第一款新冠口服小分子抗病毒药Molnupiravir(下文称莫努匹韦)的进展,III期临床中期数据显示,这种药物可降低 50%的住院风险或死亡风险——受试的患者都是处于轻症或中症阶段的感染者。

这意味着,新冠初期的患者,只需要在家里吃口服药,大概率病情发展不到重症,不用去医院,更不会死。

得知这一消息的,最高兴的群体莫过于临床医生。

武汉大学中南医院重症监护室(ICU)主任彭志勇根据默沙东已公布的数据分析,“新冠肺炎感染者90%都是轻症,那么怎样防止转变为重症,非常重要,可以将病人治疗的关口前移。关键是可以口服,非常便利,不用去医院造成医疗资源挤兑。”

还有一些专家,认为这种药物对终结疫情的作用有限:没有改变感染率和传播率。他们更看重疫苗。

不过,到目前为止,新冠疫苗也尚未彻底终结疫情。上一个抗击新冠领域震惊世界的喜讯,是在去年中旬,美国Moderna公司宣布新冠肺炎三期试验疫苗有效性为94.5%,让人们仿佛马上看到了新冠疫情将终结的希望。

随后的一年,随着Delta病毒等变体的出现,短期内靠疫苗终结疫情,已成为奢望。

人们接受和新冠病毒长期共存,药企努力将新冠肺炎转变为一场普通流感,更靠谱和现实。

想象一下,接种疫苗的人,即便极少数被突破感染,已大概率成不了重症;那些不接种疫苗感染上新冠的患者,在轻症阶段,吃几天口服药,也不用住院就恢复了——那新冠肺炎还有什么好怕的?

默沙东终于加入了将新冠疫情流感化的“大家庭”。在寻找新冠防治方法的路途上,它总是未占得先机。

此前,它是第一个宣布放弃新冠疫苗研发的大药企;与此同时,将重心投入治疗轻症的莫努匹韦和治疗新冠重症的cd24FC;在收购cd24FC半年后,又因为FDA要求更多病人的试验数据,而宣布终止研发。

仅剩的这一个莫努匹韦,最终留了下来。

由于数据良好,这款药物的III期临床试验提前结束。默沙东宣布,正计划尽快向FDA提交治疗紧急使用授权的申请,并将向世界各地的其他卫生监管机构寻求紧急使用授权。在尚未取得任何国家卫生监管机构审批的情况下,默沙东已计划冒险提前生产这种药物,预计2021年底的产量可供1000万个疗程使用。

此前,因为一款疫苗,让晚于默沙东119年成立的Moderna市值达近2000亿美元——几乎是一个默沙东。这对于一个百年药企巨头来说很难想象。

不过,即使在巨大的投入之后,也可能颗粒无收。因为研发新药是充满冒险的旅程,而在这场旅程中,已经有近10款疫苗、3种中和抗体疗法在不同国家地区获批上市,背后是千亿美元的投入,还有大家没听说过也永远不会听说的失败。

01

上半场:

新冠研发竞赛,上百家公司的角逐

疫苗研发,永远是大瘟疫流行的首选研究领域。这也是全球药企最早、最激烈的竞争,从2020年1、2月即已开启。

短短半年,到2020年8月,据世界卫生组织统计,全球已有超过170款新冠候选疫苗在研发进程中,其中30款已进入临床研究阶段。

其中,有5款进入或宣布在该月进入临床III期。这也是后来我们熟悉并最为常用的几个:科兴中维的灭活疫苗、国药集团和中国生物武汉生物制品研究所研发的灭活疫苗,美国生物科技公司Moderna的mRNA疫苗、辉瑞联合德国生物科技公司BioNTech开发的mRNA疫苗、阿斯利康和牛津大学开发的腺病毒载体疫苗。

到2021年3月,包括以上5款的近10款新冠疫苗已在多个国家或地区经审批上市。人类抗击新冠的战役,第一次有了巨大转机。

至此,在之后推出的新冠疫苗,地位多少会有些尴尬:继续研发,意味着更多的资金和人力投入,而未来的市场有了较大的不确定性,回报难以预期;而停止研发,则表示前功尽弃,前期巨额投入只能当作沉没成本。

赛诺菲即为放弃者之一。

它在全球疫情早期即开始布局疫苗研发,其中包括与一家美国公司合作研发的mRNA疫苗,还有一款重组蛋白疫苗。不过两款都进展缓慢。其中后者原计划于2021年第二季度上市,但进展不顺,在2020年底宣布推迟到2021年年底。

2021年2月,面对先机已失的新冠疫苗市场,赛诺菲相关负责人曾给自己和公众“打气”:如果病毒持续变异,它将来推出的疫苗可能仍然非常有用,因此会继续研发。

不过到2021年9月28日,在临床I 期/II期研究中期结果取得良好数据之后,赛诺菲宣布,停止mRNA新冠疫苗的III期实验。理由是:由于未来一段时间内全球“mRNA新冠疫苗将供应充足”,该款疫苗已经错过投放市场的最佳时机。

也有不少药企的放弃源自试验数据不佳。

2021年1月,默沙东宣布将停止两种新冠肺炎疫苗的研发。这是因为,在研发八个月后,I 期临床试验数据显示,与已获批的那些疫苗相比,这两种疫苗引发的免疫反应较差。

在那5款疫苗上市后,陆续又有20款左右的疫苗在不同国家地区获批上市。不过,它们的覆盖率和带来的资金回报,通常并不如最早抢占先机的那些。

据海通国际统计,截至2021年6月1日,全球共有102个新冠疫苗在研,其中34个产品到达临床3期,47个到达临床2期,185个疫苗在临床前阶段。

这些仍在疫苗研发跑道上的团队,包括近期刚宣布放弃mRNA新冠疫苗的赛诺菲。它还将继续推进重组蛋白新冠疫苗的研发。这项研发计划目前已进入III期临床试验,预计在今年年底获得数据。

同时,针对变异毒株,多家疫苗研发企业还在进行新的试验。

02

药物研发:

在希望和失望之间

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自一年多前疫情初起,太多治疗新冠重症的“神药”,曾经反复给人希望,又让人失望。

2020年1至3月,即已有多家药企开始投入新冠治疗药物的研发。目前进度比较快的主要分为两种:中和抗体,与小分子抗病毒药物。

吉利德的瑞德西韦算是走的最快的。而这之后,还有其他药物与瑞德西韦的联合疗法获批。这些药物主要用于治疗新冠重症患者,不过疗效存在争议,其效力还远远不足影响疫情走向。

由于新冠疫苗大规模上市,需要入院的病人数量急剧减少,由此而生的药物市场预期萎缩,如今的药物研发赛道并不如疫苗赛道拥挤。不过,其中竞争也堪称激烈。也有多家药企曾报以巨大希望,又在此折戟,或者重焕斗志。

进展相对较快的是中和抗体领域。

截止目前,中和抗体已成为新冠治疗的主要手段。其原理是,通过抗体与新冠病毒结合,阻断病毒与人体细胞结合,进而抑制病毒进入细胞进行复制。

在2020年9月,据Antibody Therapeutics数据库统计,全球共有98个靶向新冠病毒S蛋白的中和抗体项目。

而一年后,一共只有三款中和抗体疗法已经FDA批准获得紧急使用授权。分别是再生元、君实&礼来以及GSK。

一年里,一些项目终止了。比如赛诺菲和再生元于2020年3月开始的抗炎药 Kevzara 用于治疗新冠住院患者的 II/III期临床试验。到当年9月,由于数据不理想,两家企业宣布决定终止进一步试验。

而已获得FDA授权的药品,有些也可谓命运跌宕起伏:礼来和君实生物合作研发的双抗体疗法药品,在今年6月底曾因疗效欠佳被美国卫生部门宣布暂停分发。不过后来,德尔塔毒株蔓延开来,它因对这一毒株疗效不错,被恢复使用。到9月16日,FDA又宣布扩大这类药品的禁忌使用授权,用于个体暴露后预防。

在中国,研发中的新冠中和抗体药物约在10款左右。包括君实生物和中科院微生物所联合开发的JS016、腾盛博药的两款中和抗体BRII-196和BRIII-198、迈威生物的MW33等等。

不过,中和抗体药物的成本与定价较高,还需要静脉注射,因此普及受到较大限制。

与中和抗体药物相比,莫努匹韦这样的小分子抗病毒药物成本较小,价格也相对低,不少在研剂型为口服,更有利于大规模推广。其实,本次因莫努匹韦的巨大进展而扳回一局的默沙东,在新冠药物赛道也曾有放弃。

2020年11月23日,默沙东以4.25亿美元首付现金收购美国小型生物技术公司昂科免疫,并将其旗下的药物CD24Fc更名为MK-7110。该药物能抑制人体细胞死亡引起的炎症反应,之前用于治疗GVHD(骨髓移植病人常发的移植物抗宿主病)的临床一、II期试验效果良好。

当时,那款药物在新冠重症病人中的III期试验数据振奋人心。

美国政府负责新冠疫苗研发和生产的“神速行动”(Operation Warp Speed)的首领蒙舍夫·斯劳伊认为它将成为新冠肺炎治疗的新标杆,而默沙东的首席免疫学家佩尔穆特(Perlmutter)说这些数据给人“月亮上跳舞的感觉”。

而在新冠药物研发的进程中,意外因素总不期而至。

2021年4月15日,默沙东宣布终止对这款药物的研发。原因是,由于FDA要求临床方面的更多研究,需要更多的重症病人数据,因此该药物上市时间“不会早于2022年上半年”。

而莫努匹韦,是默沙东在新冠治疗领域布局更早的一颗棋子。

这种药物由美国埃默里大学药物开发研究所牵头,本为对抗委内瑞拉马脑炎病毒。试验证明,它有望成为对抗冠状病毒的广谱药物。2020年3月,这种药物在体外试验中显示出对抗新冠病毒的良好效果后,Ridgeback公司从该大学取得这种药物的许可,默沙东随后与之共同研发,并于次月开始临床I 期试验。

在多种新冠抗病毒药物中,莫努匹韦是进展最快的一个。不过,默沙东最初对这种药物的期望,曾经不止是现在的早期、轻中度患者。2021年4月,因疗效不显著,默沙东宣布终止其用于住院患者的研究。

目前,在抗病毒药物赛道上,进度紧随默沙东之后的是辉瑞。

新冠疫情初起时,辉瑞在与BioNTech合作研发mRNA疫苗的同时,还开始了两种治疗药物的研发。

在研发用于治疗轻症患者的口服抗病毒药PF-07321332的同时,辉瑞重拾了为2003年SARS病毒设计的一种抗病毒药物PF-07304814,用于治疗入院患者。当年有初步成果后,甚至还没来得及动物实验,这款药物就因SARS疫情消亡而失去了用武之地,从此被搁置。2020年9月,经过进一步研发后,这款药物才开始进入临床试验。

近日,辉瑞公布,这两款药物都已进入了临床试验的中后期。

如今,全球有多款小分子口服抗病毒药物正在研发中。

其中,已进入临床III期试验阶段的,包括中国创新药企业开拓药业的雄激素受体拮抗剂普克鲁胺,罗氏与一家美国公司合作研发的RO7496998,以及日本盐野义制药公司的一款药物等等。

03

下一步:

疫情真正结束出现曙光了吗?

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莫努匹韦的意义,一线的公卫医生最有体会。

“它主要是可以减少轻症变成重症的比例,从而减少轻症的住院比例甚至随后的死亡率。我觉得这个意义很大。”武汉大学中南医院重症监护室(ICU)主任彭志勇根据默沙东已公布的数据分析,“因为新冠肺炎感染者90%都是轻症,那么怎样防止转变为重症,非常重要。”

彭志勇还尤为看重这款药的便利性:“最大的进步是使用很方便。”他分析,现有的其他新冠治疗药物都要经过静脉或肌肉注射,所以一般必须在医院进行。而在一些欧美国家,绝大部分轻症病人都在家中,情况变严重了才会去医院。如果在家能用上这种口服药,可以把治疗关口前移,减少医疗系统负担。

而病毒学家则各有看法。

 “(这款药)进一步降低重症死亡的机会,新冠也继续向普通感冒化迈进。”香港大学李嘉诚医学院生物医学学院教授金冬雁说。

“可能可以成为新冠病毒感染治疗的一个选项。”杜伊斯堡-埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉说,“这款药的定价不低(注:莫努匹韦一个疗程价格为700美元),不可能像感冒药一样存放在家里,也不可能没有医院管理随意服药。”一直以来,他最为关注的还是疫苗接种的覆盖率。

在莫努匹韦被尝试应用于新冠治疗之前,曾有病毒学家曾质疑其安全性,指出它可能诱导基因突变、导致出生缺陷。

默沙东近日公布,它的试验数据显示不会有这种情况,但为了安全起见,参加试验期间的男女都要避免孕育。虽然这一风险至今尚未完全排除,默沙东还是力推这种药物上市,这是它在新冠领域中,唯一的一种药了。

抗疫过程中,疫苗和药物都十分重要。疫苗效力的提升和接种普及率的提高,能减少病毒的传播;而药物即使只是治疗轻中症,也能减少重症比例,降低医疗系统的压力。

新冠病毒仍在变异,疫情远未终止,人们期待用效果更好的疫苗和更有效的药物,真正终结疫情。未来上市的新冠疫苗和药物,或许会给人类带来新的机遇,也为研发团队带来巨大的回报。不过,对研发团队而言,最大的胜利或许总是只发生在前几名身上。

时间紧迫的研发,压力下的抉择,无数希望和失望,还有放弃,同样的故事还会继续上演。

By 方澍晨

朊病毒的真相

1985年4月,医学家们在英国发现了一种全新的疾病,专家们对这一世界始发病例进行组织病理学检查,研究发现多数病牛中枢神经系统出现变化,行为反常,烦躁不安,对声音和触摸,尤其是对头部触摸过分敏感,步态不稳,经常乱踢以至摔倒、抽搐。但发病初期无上述症状,后期才会出现强直性痉挛,粪便坚硬,两耳对称性活动困难,心搏缓慢(平均50次/分),呼吸频率增快,体重下降,极度消瘦,以至死亡。

1986年11月该病首次在英国报刊上报道。自此之后的10年,这种病迅速蔓延,英国每年有成千上万头牛患这种神经错乱、痴呆、不久死亡的病。此外,这种病还波及世界其他国家,如法国、爱尔兰、加拿大、丹麦、葡萄牙、瑞士、阿曼和德国。据考察发现,这些国家很多都是因为进口英国牛肉引起的。

经解剖发现,病牛中枢神经系统的脑灰质部分形成海绵状空泡,脑干灰质两侧呈对称性病 变,神经纤维网有中等数量的不连续的卵形和球形空洞,神经细胞肿胀成气球状,细胞质变窄。另外,还有明显的神经细胞变性及坏死。不过,医学界一直未能找到导致这种病的根源,因此,疯牛病的病原也就难以确定。

直到多年以后,科学家才发现疯牛病是由于一种蛋白质病毒感染导致的。

这种病毒就是朊病毒(Prion Virus)。

朊病毒是一种蛋白质病毒,说是病毒,其实它并不符合病毒的定义,甚至并不是严格意义上的生命。

这种病毒导致的疾病,叫朊病毒朊病毒病(Prion Disease),是一种由细胞型朊蛋白(PrPC)构象发生改变所形成的致病型朊蛋白(PrPSC)大量沉积在细胞中而引起的一种致命性神经退行性疾病,致死率高达100.0%。

简单地说,朊病毒不是病毒,而是一种特殊的变异的蛋白质,基本上和正常的蛋白质没有多大区别。

事实上,每个人或者动物体内都会产生一些特殊变异的蛋白质,只是在一般情况下,会被人体清除。

但这种蛋白质则非常特殊,它会感染正常的蛋白质,使其被同化,变成和它一样的变异蛋白。

而普通的病毒有DNA病毒和RNA病毒,其中RNA病毒的变异率更高。

病毒无法仅靠自身生存,一定要依附一个宿主。这个宿主可以是一个简单的细菌,可以是一个细胞,可以是一个生物体,也可以是人类这样复杂的生物体。病毒类似于寄生虫,不依附于其他生物就没法存活、没法繁殖、没法复制。

但朊病毒的感染机制却全然不同,它并不是通过DNA或者RNA信息复制,这种蛋白质病毒其实是没有遗传物质的,仅通过同化宿主的蛋白质进行传播。而且朊病毒对多种因素的灭活作用表现出惊人的抗性。对物理因素,如紫外线照射、电离辐射、超声波以及160~170℃高温,均有相当的耐受能力;耐高压,消毒用的高压灭菌设备也不能灭活。对化学试剂与生化试剂,如甲醛、羟胺、核酸酶类等表现出强抗性,并且能抵抗蛋白酶K的消化。

同时,常规药物对朊病毒也无效,因为在本质上,朊病毒就是一种普通的病毒,只是折叠方式与其他蛋白质不同。即使有能杀灭朊病毒的药物,也同时会杀灭人体正常蛋白质。在朊病毒面前,普通病毒简直脆弱的不堪一击。因此,目前没有任何治疗手段可以阻止已感染朊病毒的扩散。

朊病毒的复制方式十分有趣。如果病毒是恐怖组织,那么普通的病毒就是想通过多生孩子,复制出更多的子孙,从而入侵正常人类社会。而朊病毒则是进入正常人类社会后,把普通人同化成恐怖分子,从而对人类社会造成严重危害。

朊病毒攻击的是生物的中枢神经系统,被感染生物会出现脑神经细胞死亡和组织空洞化,原本的中枢神经系统不再发挥作用,而生物的行为则会被受感染而变异的神经系统而控制。

是的,听起来就像丧尸。

那么这种病毒最初是怎样传播的呢?其实是养牛场惹的祸。

牛是草食动物,为了提高生产效率,如蛋白质摄取补充、必须氨基酸平衡,将其它动物的骨头的混合物(包括牛)加入饲料中,而来源可能包含病死动物。病死动物若包含朊病毒,带病原体肉骨粉污染了饲料后,牛长期食用就可能感染狂牛症。朊毒体只是一个蛋白质,生物体内免疫机制无法区分它和一般蛋白质的差异,又会累积在生物体内,累积多了就会发病。


病毒肆虐,看似天灾,其实都是人祸。如果不是养殖主为了提高产肉比,用了病死的动物尸体长期喂牛,疯牛病是不会传播开来的。

朊病毒导致的疾病,在不同物种,表现的症状也不同,类似的病还有羊搔痒症、人类库贾氏病狂鹿症等等。


1996年,英国首次发现新型库贾氏病确诊病例,截止2009年10月,全球共发生216个病例,主要集中在英国,约占全球病例的79%。

人一旦感染原病毒,就会出现视觉模糊、言语不清、痴呆、肌肉痉挛、坐立和行走困难等症状, 最后大脑被彻底溶解而死亡。

然而到目前为止,还没有一种针对朊病毒病的上市药物,人们发现的对该病有积极作用的药物或者化合物都具有强毒性,不适合用于朊病毒病的治疗。

发病快、死亡率高(100.0%)、攻击中枢神经系统、可长期潜伏、感染途径多、全身各组织均可分布,朊病毒的这些特性,无疑使它变得极度危险。终极病毒这个称号,虽然在某种程度上并不恰当,但却很好地体现了它的危险性。

目前朊病毒主要有两种传播途径,一是消化道传播,二是医源性传播,如器官移植等。所以我们必须做到以下三点:

1、发现畜物感染了朊病毒之后应该及时的进行消灭,将其深埋地下,千万不能吃其肉类,更加不能让到市场上售卖。对于感染了这种病毒的病人来说,应该适当的进行隔离治疗,避免和人有过于亲密的接触。

2、平时一定不能够吃来源不明的食物,应该保持饮食的卫生和安全,特别是在购买肉类食物的时候,一定要买有食品安全部门认证的肉类,而不要因为贪便宜去购买有可能受污染的食物。

3、在进行神经外科手术的时候,应该严格按照流程进行消毒,以尽量清除医疗器具上的病毒和细菌,这样能够大大降低患者感染朊病毒的概率。

只有严防死守,才能从根本上杜绝这种可怕病毒的传播,因为一旦这种病毒泛滥,人类的历史可能都会就此终结。

2018年美国凯斯西保留地大学研究人员利用基因技术改造大肠杆菌,使其能产生人类朊病毒,最终得到一种新的、具有高度破坏性的人类朊病毒。

凯斯西保留地大学医学院教授伊里·萨法尔说:“这项成果代表一个分水岭。此前我们对大脑中朊病毒的认识有限。能在试管中合成人类朊病毒,将使我们对其结构和复制方式有更深入的了解,这对开发抑制剂至关重要。”

研究人员还发现了一种与朊病毒病有关的辅助因子:神经节苷脂GM1。它在细胞间信号传递中起调节作用,能触发朊病毒的传播。这一发现有助于找到抗击朊病毒病的新方法。相关论文2018年发表在英国《自然·通讯》杂志上。

最让人担忧的是,新冠疫苗也许与朊病毒有关。(以下内容未经证实)

诺贝尔奖得主Luc Montagnier宣称,新冠病毒RNA里面含有激活朊毒体的基因系列,这个信息最早来自一位叫J Bart Classen的免疫学家兼执业医生。

J Bart Classen于2021年1月18日在“Microbiology and Infectious Diseases”杂志上发表一篇名为 “COVID-19 RNA based vaccines and the risk of prion disease” 的文章,指出RNA疫苗中有些富含UG和GGUA核酸系列的片段,与TDP-43或FUS 蛋白具备高亲和力,可能促进这两个蛋白的病理性折叠,从而引发朊毒体的形成,导致接种者在中长期发生神经退行性病变,如出现老年痴呆等症状。

另外,mRNA病毒表达的刺突蛋白与Ace2受体结合后,将会引起细胞液锌浓度的增大,可能加重TDP-43蛋白的病理性折叠。

所谓朊病毒(朊毒体)不是真正的病毒,它是一组病理性折叠蛋白,也是疯牛病,羊瘙痒症,以及阿兹海默症(老年性痴呆)的元凶。朊病毒可以通过输血,食用病畜肉类等方式传染。

虽然J Bart Classen医生因为自己的反疫苗立场,遭受大量的抹黑与攻击,但他的学术资质无可置疑。不过,这个研究应该算比较早期,在证据准备上还不算充分。

然而,现在诺贝尔奖得主,兼病毒领域之权威Luc Montagnier教授公开响应J Bart Classen医生的主张,有关朊病毒与疫苗的关系,似乎应该敲起人类的警钟。

By 山在动

基因编辑婴儿的细节披露

有消息人士向《麻省理工科技评论(MIT Technology Review)》杂志发送了贺建奎(He Jiankui)的一份未发表的论文手稿的副本,该手稿副本描述了制造去年在中国出生的首批经过基因编辑的婴儿—一对称为露露(Lulu)和娜娜(Nana)的双胞胎女性婴儿—的实验过程。这份手稿显示了他在制造露露和娜娜时忽略了伦理规范和科学规范。2019年12月3日,《麻省理工科技评论》首次公开了该手稿的摘录。

这篇未发表的论文手稿标题为“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance(基因组编辑后抵抗HIV的双胞胎出生)”,共有4699个英语单词,由中国生物物理学家贺建奎撰写。《麻省理工科技评论》还接受到第二份讨论了关于人类和动物胚胎的实验室研究的论文手稿。

《麻省理工科技评论》收到的这些手稿文件中的描述性文字表明贺建奎在2018年11月下旬对这两份手稿进行了编辑,并且它们似乎是他最初提交的用于发表的论文手稿。在经过至少两个著名期刊Nature和JAMA的评审后,他的论文手稿仍未发表。

这份关于这对基因编辑双胞胎的论文手稿的正文写着可以“控制HIV流行病”的医学突破的说辞。它声称使用一种“新型疗法”在让这两名女性婴儿对HIV产生抵抗力方面取得“成功(这个单词不止一次使用)”。然而令人吃惊的是,它很少尝试证实这对双胞胎确实对这种病毒具有抵抗力。这份论文手稿的正文在很大程度上忽略了该手稿中其他地方存在的表明这种基因编辑出错的数据。

《麻省理工科技评论》与四位专家—一名法律学者、一名试管婴儿医生,胚胎学家和基因编辑专家—分享了这些未发表的论文手稿,并询问他们的评论意见。他们的观点都认为这一做法很不科学,其中包括:贺建奎和他的团队提出的关键主张得不到数据的支持;这对双胞胎婴儿的父母迫于压力才勉强同意参加这项基因编辑实验;所谓的临床益处实在令人怀疑;这些研究人员在完全了解自己进行基因编辑的效果之前就着手制造活的基因编辑婴儿。

由于这些手稿文件关乎有史以来最重要的公共卫生问题之一,即使用基因编辑技术改变人类遗传的能力,因此《麻省理工科技评论》在此公布这份关于这对“基因编辑双胞胎”的论文手稿的摘录,以及这些专家的评论,并解答他们提出的问题。这些摘录按照它们在这篇论文手稿中出现的顺序进行排列。

1.为什么这份论文手稿没有医生名单?

这份论文手稿以作者名单开头—共有10位作者,其中的大多数来自中国南方科技大学贺建奎的实验室,还包括帮助招募艾滋病夫妇的一家艾滋病支持网络组织的负责人Hua Bai和美国生物物理学家Michael Deem。目前,赖斯大学正在审查Deem在这项基因编辑实验中扮演的角色。

参与这项重大计划的人数很少,原因之一是缺少一些人的名字,尤其是治疗患者的不孕不育科医生和分娩婴儿的妇产科医生。隐藏他们的名字可能是试图掩盖患者身份。但是,也不清楚这些医生是否理解他们正在帮助制造首批经过基因编辑的婴儿。

对于一些人来说,这立即就产生了这份论文手稿是否值得信赖的问题。斯坦福大学法学教授Hank Greely说,“对于这份论文手稿报道的任何内容,我们没有或几乎没有独立的证据。尽管我相信这些婴儿很可能是经过DNA编辑后出生的,但针对这方面的证据非常少。鉴于这种情形,我不愿意承认贺建奎是一名诚实的研究员。”

2.这些研究人员自己的数据不支持他们的主要主张

这份论文手稿的摘要列出了这个研究项目的目标—培育出抵抗HIV感染的人—以及取得的主要成果。它指出,贺建奎的研究团队“成功”地能够“复制” CCR5基因中一种已知的突变。一小部分自然出生的具有这种突变(称为CCR5Δ32)的人免受HIV感染。

但是这种摘要远远超出了这份论文手稿中的数据所能支持的范围。具体来说,正如稍后将看到的那样,该团队实际上并未复制这种已知的突变。相反,他们构建出新的突变,这种新的突变可能导致HIV抵抗性,但也可能不会导致HIV抵抗性。根据这份论文手稿,他们从未对此加以验证。

加州大学伯克利分校创新基因组学研究所基因组编辑科学家Fyodor Urnov说,“他们声称复制了这种流行的CCR5突变,这是对实际数据的公然歪曲,只能用一个术语来描述:蓄意捏造。这项研究表明贺建奎的研究团队未能复制这种流行的CCR5突变。胚胎编辑将帮助数百万人的说法既荒谬又可笑,就像1969年的月球漫步‘为数百万寻求在月球上生活的人带来了希望。’”

Eugin集团科学总监Rita Vassena说,“在阅读这份论文文件时,我希望看到一种反思性的、深思熟虑的人类胚胎基因编辑方法。不幸的是,它读起来更像是一个寻找目的的实验,试图找到不惜一切代价在人类胚胎中使用CRISPR/Cas9技术的合理理由,而不是一种为了子孙后代的利益认真、经过深思熟虑、循序渐进地编辑人类基因组的方法。正如目前的科学共识所表明的那样,在现阶段,在注定会导致怀孕的人类胚胎中使用CRISPR/Cas9是不合理和不必要的,不应当继续下去。”

3.对胚胎进行基因编辑不会控制HIV,尤其是在受影响最严重的国家

这份论文手稿的摘要末尾和正文开头是这些作者为他们的研究寻找合理理由的地方。他们提出基因编辑婴儿可以使得数百万人免于感染HIV。《麻省理工科技评论》的评论者将此说法称为“荒谬”和“荒唐”,并指出,即使CRISPR方法能够制造出对HIV有抵抗力的人,但在HIV肆虐的地方,比如非洲南部,这种方法也不太可能行得通。

Rita Vassena说,“这项研究提供的对人类胚胎进行编辑和随后植入以产生妊娠的证据并不充足。正如这些作者所声称的那样,认为经过基因编辑的胚胎可能有朝一日能够控制‘HIV流行病’的想法是荒谬的。事实证实公共卫生措施、教育和广泛使用抗病毒药物可控制HIV流行病。”

Hank Greely说,“这是‘控制HIV流行病’的一种可行方法,似乎很可笑。如果世界上的每个婴儿都获得这种突变(极不可能),它将在20至30年内开始实质性地影响HIV感染,届时我们应该有更好的方法来遏制这一流行病,以及现有的方法即便还不够充分地遏制,也会极大地延缓它。相比于2012年,2017年中国的新增HIV感染病例增加了64%(如果是真的话),这是因为基数很低的缘故。中国的HIV感染率远低于西方国家。这种局势在一些发展中国家仍然更加严重。但是,就此认为这种高科技应对措施可能对这些国家有帮助,这是不合情理的。”

4. 这对双胞胎婴儿的父母可能出于错误原因想要参加基因编辑实验

与某些解释相反的是,在这对基因编辑双胞胎女性婴儿的DNA上使用CRISPR并不是要阻止她们从被感染的父亲那里感染HIV。如这份论文手稿所描述的那样,这是通过精子洗涤(sperm washing)这一成熟技术实现的。相反,这种基因编辑实验的目的是让她们在以后的生活中对HIV具有免疫力。因此,这一实验并未为她们或她们的父母提供明显的即时医学益处。这对夫妇为何会同意参加?原因之一可能是为了获得生育治疗。

Rita Vassena说,“我担心这对夫妻中的丈夫接受这种实验性基因组编辑的原因在于他是HIV阳性的,这是因为人们可以想象这对夫妻承受的不必要的情绪压力使得他们同意接受一项对患者本身及其子女的健康无任何改善但可能会带来负面后果的实验。值得记住的是,HIV感染不会像遗传病那样世代相传;胚胎需要‘抑制’这种感染。因此,采取预防措施,比如用适当的药物控制患者的病毒载量,以及在体外受精期间小心处理配子,可以非常有效地避免HIV传染。当前的辅助生殖技术可确保HIV阳性的男性和女性安全地生育后代,避免水平传播(伴侣之间)和垂直传播(父母与胚胎/胎儿之间),从而使得在这些情况下无需编辑胚胎。实际上,这对参与这项实验的夫妇确实接受了这样的辅助生殖措施,包括对精液进行长时间的清洗,以清除所有可能携带HIV的精液。更长时间的精子洗涤已在全球体外受精实验室和数千名患者中使用了近二十年。根据我们和其他人的经验,这对父母及其未来的孩子都是安全的,并不需要侵入性地操纵胚胎。”

生殖内分泌学家Shane Grove Fertility说,“在中国,HIV阳性会招致重大的社会歧视。尽管有强烈的家庭和社会义务要有一个孩子,但HIV阳性患者没有机会获得不孕不育治疗。在这样的社会环境下开展这项临床研究存在问题,并且它针对弱势患者群体。这项研究是为一种社会问题提供基因治疗吗?这对夫妇没有受到不适当的强迫吗?”

5.这项研究中的基因编辑与赋予天然HIV抵抗力的突变不同

在这项研究中,这些研究人员描述了CRISPR实际上给这对双胞胎带来的改变。他们从体外受精的胚胎中取出了一些细胞以研究它们的DNA,发现旨在让CCR5基因失去功能的基因编辑确实站稳了脚跟。

但是,尽管他们“期待”这些编辑通过让这个基因失去活性而赋予HIV抵抗力,但他们不能确切地知道这一点,这是因为这些编辑“类似于”自然发生的CCR5Δ32突变,但并非完全相同。再者,仅有一个胚胎中的CCR5基因的两个拷贝都被编辑;另外一个胚胎中的仅有一个拷贝被编辑,这充其量只能给予部分HIV抵抗力。

Hank Greely说,“‘成功’在这里显得很浮躁。没有一个胚胎出现这种存在于在数百万人中的CCR5Δ32缺失突变。相反,这些胚胎/最终的婴儿出现了新的突变,它们的作用尚不清楚。同样地,对HIV的‘部分抵抗力’是什么意思?如何衡量这种部分抵抗力?是否足以证明将携带人类中从未见过的CCR5基因形式的胚胎植入到子宫中以进行可能的分娩?”

6.可能还存在其他不想要的CRISPR编辑

CRISPR并不是一种完美的工具。试图编辑一个基因有时会在基因组的其他地方产生其他意想不到的变化。在这项研究中,贺建奎的研究团队讨论了他们对这种不想要的编辑(称为‘脱靶’突变)的搜索,并说他们只找到了一个。

然而,这种搜索并不彻底,这份论文手稿还掩盖了一个关键点:这些研究人员从早期胚胎中提取的任何用于测试的细胞实际上都没有对这对双胞胎的身体做出贡献。剩下的将发生增殖并成长为这对双胞胎的细胞也可能具有脱靶效应,但是在开始怀孕之前无法知道这一点。

Fyodor Urnov说,“这是对实际数据的严重歪曲,同样只能被描述为公然的谎言。从技术上讲,在不破坏胚胎的情形下,不可能通过检查胚胎的每一个细胞来确定编辑后的胚胎是否‘没有显示任何脱靶突变’。对于整个胚胎编辑领域来说,这是一个关键问题,这些作者在此掩盖了这个问题。”

7.治疗这对夫妇的医生可能不知道发生了什么事

包括《华尔街日报》在内的各种新闻媒体的报道都指控贺建奎的研究团队通过更换血液样本来欺骗医生,而且并非所有人都知道他们参与了制造经过基因编辑的婴儿。如果确实如此的话,这就是个问题,这是因为医生有责任做符合患者最大利益的事情。

Jeanne O’Brien说,“无论CRISPR是否用于基因组编辑,体外受精程序都遵循相同的步骤和时间线。这些进行体外受精的中国医生可能没有意识到这名父亲的HIV感染状况,或者这些胚胎是经过基因修饰的。贺建奎只需要一名愿意在授精时注射CRISPR的胚胎学家。他的言辞似乎表明进行体外受精的医生似乎没有参与随后选择要植入的胚胎的决定。这是对参与体外受精的医生的一次警钟:科学技术将继续发展,绝望的不孕不育夫妇可能会忽略未知的风险或相信该技术已被证明是安全的。一旦我们这些治疗不孕不育的医生有意识地移植了经过生殖系编辑的胚胎,我们实质上就是在向父母和未来的孩子确认这种基因修饰的安全性。有可能知道这一点吗?”

8.这份论文手稿歪曲了基因编辑婴儿的出生时间

到目前为止,一些媒体报道和熟悉这项研究的人士已经确定,这对双胞胎出生于十月,而不是十一月。为什么贺建奎的团队给出了错误的日期?这可能是为了保护这对夫妇及其双胞胎的匿名性。在一个中国这么大的国家,每个月可能会有一万多对双胞胎出生。伪造日期可能是为了让重新鉴定他们的身份的企图变得更加困难。

9.不清楚是否有存在适当的伦理审查

这篇论文手稿对伦理进行了非常简短的讨论。它说该研究计划已经在中国临床试验登记处进行了登记,但是实际上这种公开登记仅在这对双胞胎出生后才进行。

Hank Greely说,“何时登记的呢?答案是在2018年11月8日,即这对双胞胎出生后不久和宣布她们出生之前,这可能是为了增加发表的可能性。这不是正常的登记。也许已经获得了伦理批准,不过医院已否认了这一点。谁在说实话?不确定我们是否会知道。针对全面的伦理审查,‘我们被告知’这个短语并不是强有力的证据。这份论文手稿也没有讨论中国禁止HIV阳性父母接受辅助生殖服务的禁令。据报道,为了进行必要的HIV检测,贺建奎让其他男性假装是预定的父亲。这份论文手稿没有谈及这一点。在我看来,这很可能是真的,真是混账。如果确实是真的话,这意味着他欺骗了中国的监管程序。”

10.这些研究人员并未在制造活的基因编辑婴儿之前测试HIV免疫是否有效

在这项研究中,贺建奎的研究团队概述了他们从这对双胞胎那里收集血液的计划,以查看他们编辑过的细胞是否真正地抵抗HIV。在制造这两名经过基因编辑的女性双胞胎婴儿之前,他们本可以尝试提前了解这一点。在植入胚胎之前,他们可以将它们冷冻,同时在实验室对细胞进行相同的编辑并测试HIV对这些细胞的影响。

Fyodor Urnov说,“这就表明这个研究团队把他们的利益置于这对捐献胚胎的夫妇和他们未来孩子的利益之上。这份论文手稿中没有任何证据支持这种新的CCR5突变形式可阻止HIV感染的基本预期。在植入胚胎之前确定这一点至关重要。他们可以使用一种已知的检测方法进行检测:在实验室中对免疫系统细胞进行相同的基因编辑,然后用HIV感染它们。只有携带阻止HIV感染的CCR5变体的细胞才能存活下来。这个研究团队选择不进行这项检测。相反,他们利用携带完全不确定功能影响的CCR5突变形式的胚胎培育出婴儿。这些研究人员赶时间吗?还是他们根本不在乎吗?无论作出何种解释,这种对基本伦理规范和研究准则的严重违反都与犯罪行为相去不远。”

11.一名美国诺贝尔奖获得者可能帮助贺建奎证明他的实验是合理的

这份论文手稿的结论包含了一个意料之外的题外话,为这项研究提出了一个全新的理由,该理由将这个研究项目与非洲HIV流行病的核心地带联系了起来。感染HIV的非洲母亲的许多未感染儿童都患有一种称为‘HEU’的综合征,这使得他们更容易患上各种儿童疾病。这些作者说基因组编辑可能是对抗HEU的‘新策略’。

这个想法没有任何证据,但是有一些关于贺建奎从哪里得到这一点的线索。在一封他于11月22日发送给马萨诸塞大学生物学家Craig Mello(他当时是贺建奎的一家公司的顾问)的电子邮件中,他感谢Mello对这一主题提出的建议,并在他的电子邮件附上了上述同一段文字。

这是否意味着作为2006年诺贝尔医学奖得主的Mello对这份论文手稿做出了重要贡献?Mello很早就被告知有关这个双胞胎项目的消息,但Mello的一名发言人说,他从未就如何撰写这篇论文给贺建奎提出建议。但是,根据贺建奎的电子邮件,任何这样的互动都意味着不被承认。他再次写信给Mello,“我不会告诉别人你知道这里发生了什么。”

12.这个研究项目还有其他的支持者,但缺少一些关键信息

这份论文手稿最后感谢了一批人,根据贺建奎的说法,这些人针对这篇论文正文的初稿给出了直接的反馈或者给出了其他的建议。在对“编辑”这篇论文的正文表示感谢时,他提名了加州大学的研究员Mark Dewitt。Dewitt没有回复贺建奎发送过来的电子邮件,但早些时候描述了他自己的角色,称他已对这个研究项目提出警告。斯坦福大学伦理学家William Hurlbut说,他曾向贺建奎提供伦理意见,但他不知道这名中国科学家制造了基因编辑婴儿。

贺建奎还感谢英国马生殖专家W.R. “Twink” Allen,以及Allen当时的学生Jin Zhang,也就是John Zhang,他现在是纽约新希望生育中心的负责人,该中心是纽约最大的生育中心之一。据报道,Zhang在去年年底计划与贺建奎合作,为基因编辑婴儿开设医疗旅游业务。 在这些名字中,只有Allen的研究之前从未因与这项CRISPR婴儿研究存在关联而被引用。针对通过电子邮件与他联系的尝试,Allen没有给出回复。Zhang一直没有透露自己的角色,他告诉《麻省理工科技评论》,他不熟悉这份论文手稿。他在10月份告诉《麻省理工科技评论》,“我从未见过它。”

《麻省理工科技评论》拥有的这份关于基因编辑双胞胎的论文手稿版本缺少科学论文中通常存在的两个至关重要的披露。首先,它没有提供有关谁资助了这个项目或者这些作者在研究结果中有什么经济利益的信息。它也没有详细介绍每个作者作出的科学贡献。这意味着这篇论文的正文并未明确描述唯一的非华裔作者、赖斯大学的Michael Deem发挥的作用(特别是是否与患者进行任何实际接触)可以决定着Deem或他所在的大学可能面临的惩罚。Deem的律师没有回答任何问题,包括要求提供他过去声明的副本,以尽量减少他在这项研究中的作用。赖斯大学表示,它针对此事的调查正在进行中。

13.这些研究人员忽略了有关基因编辑不一致的证据

这份论文所附的数据,即所谓的‘补充’材料是贺建奎先前公开显示的表格。这些数据显示当他的研究团队试图测量CCR5基因发生了何种编辑时,在这对双胞胎的胚胎和出生后的组织中发现的DNA序列读出值,即DNA图谱(chromatogram)。

包括Musunuru在内的一些观察者都说这些数据清楚地表明这些胚胎是“镶嵌的”,这意味着胚胎中不同的细胞被不同地编辑。他说,在这些DNA图谱中可以看到多个基因编辑的存在,即在给定的DNA位置上的重叠信号中记录了几个不同的读出值。

这些数据的言下之意就是这对双胞胎的身体可能由用不同方式编辑的细胞的组成,或者根本就不是。Musunuru指出,这意味着仅她们的某些细胞可能具有抵抗HIV感染的基因编辑。这也意味着一些细胞可能具有未检测到的“脱靶”编辑,这可能会导致健康问题。从贺建奎对动物胚胎的实验中可了解到,这种镶嵌问题是众所周知的。这个研究项目的秘密之一是,如果胚胎有这种缺陷,贺建奎为何选择继续利用它们开展实验。

在这份论文手稿中,贺建奎没有解决这个秘密。它仅说,“对所有样品中的CCR5基因进行了深度测序,以检查基因编辑的镶嵌性(mosaicism)。”没有对他的团队发现的东西进行解释,也没有承认这些数据似乎显示出镶嵌现象或这是一种问题。

By 生物谷

mRNA疫苗的曲折历史

1987年底,Robert Malone进行了一项里程碑式的实验,他将多股信使RNA与脂肪滴混合在一起,发现加入其中的人体细胞吸收了mRNA,并产生蛋白质。意识到这一发现可能在医学上具有深远的潜力后,加利福尼亚州拉霍亚索尔克生物研究所的研究生Malone后来记下了一些笔记,并在上面签名并注明了日期。

他在1988年1月11日写道,如果细胞能够从传递给它们的mRNA中产生蛋白质,那么“将RNA视为一种药物”是可能的。后来,Malone的实验表明青蛙胚胎能够吸收这种mRNA。这是第一次有人使用脂肪滴来简化mRNA进入生物体的过程。但通往成功的道路是曲折的。Malone的实验本身借鉴了其他研究人员的工作,许多年之后,人们认为mRNA太不稳定且价格昂贵,无法用作药物或疫苗。数十个学术实验室和公司致力于研究这个想法,努力寻找脂肪和核酸的正确配方——mRNA疫苗的基石。今天的mRNA疫苗的创新是在Malone在实验室工作数年后发明的,包括化学修饰的RNA和将它们注入细胞的不同类型的脂肪泡。尽管如此,自称为“mRNA疫苗发明者”的Malone认为他的工作没有得到足够的认可,“我已经被历史淘汰了,”他告诉《Nature》杂志。

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随着诺贝尔奖的开始颁发,关于谁是这项技术的先驱的争论正在升温,随着下个月诺贝尔奖的宣布,猜测也越来越激烈。但仅限于少数科学家的正式奖项将无法认可mRNA医学发展的众多贡献者。实际上,通往mRNA疫苗的道路借鉴了数百名研究人员30多年的工作成果。

mRNA的起源

Malone的实验并非凭空而来。早在1978年,科学家们就使用称为脂质体的脂肪膜结构将mRNA转运到小鼠和人类细胞中以诱导蛋白质表达。脂质体包装并保护mRNA,然后与细胞膜融合,将遗传物质输送到细胞中。这些实验本身建立在脂质体和mRNA的多年工作基础上。两者都是在1960年代发现的(参见“mRNA疫苗的历史”,下图)。Image

然而,当时很少有研究人员将mRNA作为一种药物产品来考虑——尤其是因为还没有一种在实验室制造基因材料的方法。相反,他们希望用它来研究基本的分子过程。大多数科学家重新利用了兔血、培养的小鼠细胞或其他动物来源的mRNA。1984年,情况发生了变化,当时Krieg和马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的发育生物学家Douglas Melton和分子生物学家Tom Maniatis和MichaelGreen领导的团队的其他成员使用RNA合成酶(取自病毒)和其他工具来生物生产实验室中的活性mRNA——一种至今仍在使用的核心方法。然后Krieg将实验室制造的mRNA注射到青蛙卵中,并表明它确实有用。Melton和Krieg都表示,他们主要将合成的mRNA作为研究基因功能和活性的研究工具。1987年,Melton发现mRNA可以用于激活和阻止蛋白质生产后,他帮助组建了一家名为Oligogen(后来在加利福尼亚州福斯特市更名为Gilead Sciences)的公司,探索使用合成RNA阻断目标基因表达的方法,以期治疗疾病。但他实验室的任何人或他们的合作者都没有想到疫苗。Image

Paul Krieg(左)和Douglas Melton(右)

他们在实验室研究合成mRNA的方法“总的来说,RNA以难以置信的不稳定性而闻名,”Krieg说,“RNA周围的一切都被小心翼翼地掩盖了”,这或许可以解释为什么哈佛大学技术开发办公室选择不为该组织的RNA合成方法申请专利。相反,哈佛大学的研究人员只是将他们的研究成果交给了Promega公司,这是一家位于威斯康星州麦迪逊的实验室用品公司,该公司为研究人员提供RNA合成工具。专利纠纷几年后,Malone遵循哈佛团队的策略合成了mRNA,但是他添加了一种新的脂质体——一种携带正电荷的脂质体,它增强了这种材料与带负电荷的mRNA骨架结合的能力。这些脂质体是由Philip Felgner开发的。

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Philip Felgner(左)和Robert Malone


尽管Malone成功地使用脂质体将mRNA传递到人类细胞和青蛙胚胎中,但他未获得博士学位,他与他的导师Salk基因治疗研究员Inder Verma闹翻,并于1989年结束了研究生阶段,前往最近在加利福尼亚州圣地亚哥成立的初创公司Vical为Felgner工作。在那里,他们和威斯康星大学的合作者Madison的工作表明,脂质-mRNA复合物可以刺激小鼠的蛋白质生产。

Malone实验室笔记本的摘录,描述了1989年合成的mRNA注射到小鼠体内的过程后来事情变得一团糟。Vical(与威斯康星大学合作)和Salk于1989年3月开始申请专利。但Salk很快放弃了其专利主张,1990年,Verma加入了Vical的顾问委员会。Malone辩称,Verma和Vical达成了一项幕后交易,相关的知识产权归Vical所有。Malone被列为众多发明家之一,但他不再像从Salk颁发的任何专利中那样从随后的许可交易中获利。Malone的结论是:“他们靠我的思想成果发财。”Verma和Felgner断然否认Malone的指控。“这完全是胡说八道,”Verma告诉《自然》杂志,他说,放弃专利申请的决定取决于Salk公司的技术转让办公室。Malone于1989年8月离开Vical,理由是与Felgner在“科学判断”和“我的智力贡献的功劳”上存在分歧。他完成了医学院的学业并接受了一年的临床培训,然后在学术界工作,在那里他试图继续研究mRNA疫苗,但难以获得资金。(例如,1996年,他向加利福尼亚州的一家研究机构申请资金开发一种mRNA疫苗来对抗季节性冠状病毒感染,但没有成功。)最终,Malone专注于DNA疫苗和递送技术。2001年,他开始从事商业工作和咨询工作。在过去的几个月里,他开始公开抨击他的研究帮助实现的mRNA疫苗的安全性。例如,Malone说,疫苗产生的蛋白质会损害人体细胞,接种疫苗的风险大于对儿童和年轻人的好处——其他科学家和卫生官员一再反驳这种说法。 

产品制造的挑战

1991年,Vical与世界上最大的疫苗开发商之一的美国默克公司达成了一项价值数百万美元的研究合作和许可协议。默克的科学家们评估了小鼠的mRNA技术,目的是创造一种流感疫苗,但后来放弃了这种方法。“制造的成本和可行性让我们停下了脚步,”前默克科学家Jeffrey Ulmer说。法国斯特拉斯堡一家名为Transgène的小型生物技术公司的研究人员也有同样的感受。1993年,Pierre Meulien领导的一个团队与工业界和学术界合作,首次证明脂质体中的mRNA可以在小鼠体内引发特异性抗病毒免疫反应。(另一项令人振奋的进展发生在1992年,当时斯克里普斯研究所的科学家使用mRNA替代老鼠体内的一种缺陷蛋白,以治疗代谢紊乱。但独立实验室报告类似的成功需要近二十年的时间。)Transgène研究人员为他们的发明申请了专利,并继续研究mRNA疫苗。但Meulien现在是创新药物计划(Innovative Medicines Initiative)的负责人,这是一家总部位于布鲁塞尔的公私营企业,他估计他至少需要1亿欧元(1.19亿美元)来优化这个平台——他不打算为这样一个“棘手、高风险”的企业向老板索要那么多钱,在Transgène的母公司决定停止支付维持其运作所需的费用后,该专利失效。


与默克团队一样,Meulien的团队转而专注于DNA疫苗和其他基于载体的递送系统。DNA平台最终产生了一些用于兽医应用的许可疫苗——例如,有助于预防养鱼场的感染。就在上个月,印度监管机构紧急批准了世界上第一种供人类使用的DNA疫苗,以帮助抵御COVID-19。但由于尚未完全了解的原因,DNA疫苗在人体中取得成功的速度很慢。Ulmer认为,尽管如此,业界围绕DNA技术的协同推进也为RNA疫苗带来了好处。从制造考虑和监管经验到序列设计和分子洞察力,“我们从DNA中学到的许多东西可以直接应用于RNA”,他说,“它为RNA的成功提供了基础。”

持续不断的斗争

在20世纪90年代和21世纪的大部分时间里,几乎所有考虑研究mRNA的疫苗公司都选择将其资源投资于其他领域。传统观点认为,mRNA太容易降解,其生产成本太高。“这是一场持续的斗争,”斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的病毒学家Peter Liljeström说,他在30年前首创了一种“自我扩增”的RNA疫苗。1989年,Matt Winkler在得克萨斯州奥斯汀创立了第一家专注于RNA的实验室用品公司Ambion,他说:“RNA太难处理了”,“如果你(当时)问我你是否能把RNA注射到某人身上做疫苗,我会当面嘲笑你。”

mRNA疫苗的想法在肿瘤学界更受欢迎,尽管它是作为一种治疗剂,而不是预防疾病。从基因治疗师David Curiel的工作开始,几位学术科学家和初创公司探索了mRNA是否可用于对抗癌症。如果癌细胞表达mRNA编码的蛋白质,那么将其注射到体内可能会训练免疫系统攻击这些细胞。现在在密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的Curiel在老鼠身上取得了一些成功的经验。但他说,当他就商业化机会与Ambion接洽时,该公司告诉他:“我们认为这项技术没有任何经济潜力。”另一位癌症免疫学家取得了更大的成功,并于1997年成立了第一家mRNA治疗公司。Eli Gilboa建议从血液中提取免疫细胞,并诱使它们提取编码肿瘤蛋白质的合成mRNA。然后,这些细胞被注射回体内,在那里它们可以调动免疫系统来攻击潜伏的肿瘤。Gilboa和他在北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心的同事在老鼠身上证明了这一点。

到20世纪90年代末,学术合作者已经开始了人体试验,Gilboa的商业分公司Merix Bioscience(后来更名为Argos Therapeutics,现在称为CoImmune)很快就开始了自己的临床研究。直到几年前,一种晚期候选疫苗在一项大型试验中失败后,这种方法才看起来很有希望。但Gilboa的工作产生了重要的影响,它激励了德国公司CureVac和BioNTech(当今最大的两家mRNA公司)的创始人开始研究mRNA。CureVac的Ingmar Hoerr和BioNTech的Uğur Şahin都告诉《自然》杂志,在了解Gilboa所做的事情后,他们想做同样的事情,是将mRNA直接注入体内。

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Ingmar Hoerr(左)创立了CureVac,癌症免疫学家Eli Gilboa(右)创立了第一家mRNA治疗公司

启动加速器

Hoerr是第一个取得成功的人。2000年他在德国的Tübingen报告说,直接注射可以引起小鼠的免疫应答。那一年,他创建了CureVac(也总部设在Tübingen)。但似乎很少有科学家或投资者对此感兴趣。在一次Hoerr展示早期小鼠数据的会议上,他说,“有一位诺贝尔奖获得者站在第一排说,‘你在这里告诉我们的完全是狗屎——完全是狗屎’”(Hoerr拒绝透露诺贝尔奖获得者的姓名)。最终,资金慢慢流入。几年之内,人体试验开始了。

该公司当时的首席科学官Steve Pascolo是第一个研究对象:他给自己注射了mRNA,但腿上仍然有一块与头部相仿的白色疤痕,皮肤科医生在那里做了穿刺活检以进行分析。不久之后,一项更为正式的试验开始了,该试验涉及针对皮肤癌患者的肿瘤特异性mRNA。Şahin和他的免疫学家妻子Özlem Türeci也在20世纪90年代末开始研究mRNA,但比Hoerr等了更长的时间才创办公司。他们在德国美因茨约翰内斯·古腾堡大学工作多年,获得专利、论文和研究资助,然后在2007年向亿万富翁投资者推出商业计划。Şahin说:“如果成功,这将是一个突破”,他得到了1.5亿欧元的种子基金。Özlem Türeci和Uğur Şahin共同创立了mRNA疫苗公司BioNTech

同年,一家名为RNARx的新兴mRNA初创公司从美国政府获得了一笔资金:97396美元的小企业赠款。该公司创始人、生物化学家Katalin Karik和免疫学家Drew Weissman,当时都在费城宾夕法尼亚大学(UPENN)做了一些现在所说的关键发现:改变部分mRNA编码有助于合成mRNA通过细胞固有免疫防御。

一些基本见解

Karikó在整个20世纪90年代一直致力于将mRNA转化为药物平台,尽管拨款机构一直拒绝她的资助申请。1995年,在屡次遭到拒绝后,她本可以选择离开UPenn或接受降职和减薪,但她选择留下来继续她的不懈追求、对Malone的方案进行改进,并设法诱导细胞产生一种与治疗相关的大而复杂的蛋白质。Katalin Karikó帮助证明了对RNA的化学修饰可以使该分子免受人体的免疫防御

1997年,她开始与刚刚在宾夕法尼亚大学建立实验室的Weissman合作。他们计划共同开发一种基于mRNA的HIV/AIDS疫苗。但是当Karikó的mRNA被注射到小鼠体内时,它们会引发大规模的炎症反应。她和Weissman很快找到了原因:合成的mRNA激发了一系列被称为Toll样受体的免疫传感器,它们是病原体危险信号的第一反应器。2005年,两人报告说,重新排列mRNA的一个核苷酸尿苷上的化学键,以产生一种称为假尿苷的类似物,似乎可以阻止身体将其识别为敌人。当时很少有科学家认识到这些修饰核苷酸的治疗价值。但科学界很快意识到了它们的潜力。

2010年9月,由当时在马萨诸塞州波士顿儿童医院工作的干细胞生物学家Derrick Rossi领导的一个团队描述了如何利用修饰的mRNAs将皮肤细胞转化为胚胎样干细胞,然后转化为收缩的肌肉组织,这一发现引起了轰动。Rossi在《时代》杂志上被评为2010年“重要人物”之一,他与其他人在剑桥共同创立了一家公司Moderna。Moderna试图授权UPenn于2006年为Karikó和Weissman的发明申请的修饰mRNA专利,但为时已晚。在未能与RNARx达成许可协议后,宾夕法尼亚大学选择了快速支付。2010年2月,该公司(现在称为Cellscript)授予麦迪逊一家小型实验室试剂供应商独家专利权。它将继续从Moderna和BioNTech那里获得数亿美元的分许可费,这两家公司是第一批新冠病毒mRNA疫苗的创始者,产品均含有修饰的mRNA。与此同时,RNARx在2013年Karikó加入BioNTech(保留UPenn的附属任命)前后,又用光了80万美元的小企业赠款资金,并停止了运营。Image

Drew Weissman与Karikó合作,共同发现了修饰mRNA的优势

关于假尿苷的辩论

研究人员仍在争论Karikó和Weissman的发现是否对成功的mRNA疫苗至关重要。Moderna一直使用经过修饰的mRNA——它的名字是这两个词的合成词,但该行业的其他一些人却没有。位于马萨诸塞州列克星敦的制药公司Shire的人类基因治疗部门的研究人员推断,如果添加正确的“cap”结构并去除所有杂质,未经修饰的mRNA可以产生同样有效的产品。“这取决于RNA的质量,”Michael Heartlein说,他领导了Shire的研究工作,并在剑桥的TranslateBio继续推进这项技术,Shire后来将其mRNA产品组合出售给了该公司。(Shire现在是日本武田公司的一部分)

尽管Translate有一些人类数据表明其mRNA不会引起令人担忧的免疫反应,但仍有待临床证明:其COVID-19候选疫苗仍处于早期人体试验阶段。法国制药巨头赛诺菲对这项技术的前景深信不疑:2021年8月,它宣布计划以32亿美元收购Translate。(Heartlein去年离开,在马萨诸塞州沃尔瑟姆成立了另一家公司,名为Maritime Therapeutics)与此同时,CureVac有自己的免疫缓解策略,包括改变mRNA的基因序列,以尽量减少其疫苗中尿苷的含量。20年的研究似乎取得了成果,该公司针对狂犬病和COVID-19的实验性疫苗的早期试验都证明是成功的。但在6月,来自后期试验的数据显示,CureVac的候选冠状病毒疫苗的保护性远远低于Moderna或BioNTech的疫苗。根据这些结果,一些mRNA专家现在认为假尿苷是该技术的一个重要组成部分,因此,他们认为卡里克和Weissman的发现是获得认可和奖励的关键促成性贡献之一。“

真正的赢家是修饰RNA,”Strand Therapeutics的联合创始人兼首席执行官Jake Becraft说,Strand Therapeutics是一家总部位于剑桥的合成生物学公司,致力于基于mRNA的疗法。不是每个人都这么肯定。苏州艾博生物科技有限公司(Suzhou Abogen Biosciences)首席执行官英博表示:“有多种因素可能会影响mRNA疫苗的安全性和有效性,mRNA的化学修饰只是其中之一”。该公司是一家中国公司,拥有一种针对新冠病毒-19的mRNA疫苗,目前正处于后期临床试验阶段。(该产品称为ARCoV,使用未经修饰的mRNA)

脂肪突破

至于关键技术,许多专家强调了另一项对mRNA疫苗至关重要的创新——一项与mRNA无关的创新。正是被称为脂质纳米颗粒或LNP的微小脂肪气泡保护了mRNA并将其运送到细胞中。这项技术来自加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的生物化学家Pieter Cullis和他创立或领导的几家公司的实验室。

从1990年代后期开始,他们率先将LNP用于传递沉默基因活动的核酸链。一种这样的治疗方法patisiran现在被批准用于一种罕见的遗传性疾病。


在基因沉默疗法开始在临床试验中显示出前景之后,2012年,Cullis的两家公司转向探索LNP递送系统在基于mRNA的药物中的机会。例如,由首席执行官Thomas Madden领导的温哥华Acuitas Therapeutics与Weissman在宾夕法尼亚大学的团队以及几家mRNA公司建立了合作伙伴关系,以测试不同的mRNA-LNP制剂。现在可以在BioNTech和CureVac的COVID-19疫苗中找到其中一种。Moderna的LNP混合物与此没有太大不同。纳米粒子有四种脂肪分子的混合物:三种有助于结构和稳定性;第四种称为可电离脂质,是LNP成功的关键。这种物质在实验室条件下带正电荷,与1980年代后期Felgner开发和Malone测试的脂质体具有相似的优势。

但是,Cullis和他的商业伙伴提出的可电离脂质在生理条件下(例如血液中的条件)转化为中性电荷,这限制了对身体的毒性作用。此外,与Cullis有关联的几家企业的前高管Ian MacLachlan表示,这种四脂鸡尾酒可以让产品在药房货架上存放更长时间,并保持其在体内的稳定性。他说:“正是这一整套的药具和材料导致了我们现在拥有的药理学”。


到2000年代中期,一种混合和制造这些纳米颗粒的新方法已经被设计出来。它涉及到使用“T型连接器”装置,将脂肪(溶解在酒精中)与核酸(溶解在酸性缓冲液中)结合起来。当两种溶液流合并时,组分自发形成密集的LNP。事实证明,它是一种比其他制造基于mRNA的药物的方法更可靠的技术。圣地亚哥Replicate Bioscience的现任首席开发官Andrew Geall表示,一旦所有的部分组合在一起,“就像天方夜谭,我们终于有了一个可以扩展的过程”。Geall于2012年在诺华在剑桥的美国中心领导了第一个将LNP与RNA疫苗相结合的团队。现在每个mRNA公司都使用这种LNP递送平台和制造系统的一些变体——尽管谁拥有相关专利仍然是法律纠纷的主题。例如,Moderna与Cullis的一家附属企业——温哥华的Arbutus Biopharma——就谁拥有Moderna的COVID-19疫苗中发现的LNP技术的权利展开了一场斗争。

一个行业的诞生

到2000年代后期,几家大型制药公司开始进军mRNA领域。例如,2008年,Novartis和Shire都成立了mRNA研究部门——前者(由Geall领导)专注于疫苗,后者(由Heartlein领导)专注于治疗。2012年,美国国防高级研究计划署(Defense Advanced Research Projects Agency)决定开始资助行业研究人员研究RNA疫苗和药物,这一决定推动了BioNTech的成立,其他初创企业也很快加入了竞争。Moderna是建立在这项工作基础上的公司之一,到2015年,它已经筹集了超过10亿美元,承诺利用mRNA诱导体内细胞制造自己的药物,从而修复蛋白质缺失或缺陷引起的疾病。当该计划失败时,由首席执行官Stéphane Bancel领导的Moderna选择优先考虑生产疫苗。Image


这最初让许多投资者和旁观者感到失望,因为疫苗平台似乎不那么具有变革性,也不那么有利可图。到2020年初,Moderna已经将九种候选的感染性疾病的mRNA疫苗送入人体进行测试,但没有一次扣篮成功,只有一个进入了更大的试验阶段。但当新冠病毒爆发时,Moderna很快就脱颖而出,在病毒基因组序列上线后的几天内就制造出了一种原型疫苗。该公司随后与美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)合作,在不到十周的时间内进行了小鼠研究和人体试验。BioNTech也采取了全副武装的方法。

2020年3月,该公司与总部位于纽约的辉瑞制药公司(Pfizer)合作,随后临床试验以创纪录的速度进行,在不到8个月的时间内从首次人体试验到紧急批准。两种授权疫苗都使用在LNP中配制的修饰mRNA。两者还包含编码一种形式的SARS-CoV-2刺突蛋白的序列,该蛋白采用更适合诱导保护性免疫的形状。许多专家表示,由NIAID疫苗学家Barney Graham和德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家Jason McLellan和斯克里普斯的Andrew Ward设计的蛋白质调整也是一项有价值的贡献,尽管它是冠状病毒疫苗特有的,而不是作为一般平台的mRNA疫苗。

在讨论mRNA发现的功劳时,有些人的愤怒与谁拥有有利可图的专利有关。但大部分基础知识产权可以追溯到1989年Felgner、Malone和他们在Vical的同事(以及1990年Liljeström)提出的权利主张。这些文件自发布之日起只有17年的有效期,因此现在已公开。即使是在2006年获得Cellscript许可并提交的Karikó-Weissman专利,也将在未来五年内到期。业内人士表示,这意味着很快就很难获得关于在脂质纳米颗粒中传递mRNA的广泛主张的专利,尽管公司可以合理地为特定的mRNA序列(例如刺突蛋白的一种形式)或专有的脂质制剂申请专利。企业正在努力。Moderna是mRNA疫苗领域的主要参与者,该公司在流感、巨细胞病毒和一系列其他传染病的临床测试中进行了实验性注射,去年获得了两项专利,涉及广泛使用mRNA来生产分泌蛋白。

但多位业内人士告诉《自然》,他们认为这些可能具有挑战性。加拿大卡尔加里的mRNA疫苗公司Providence Therapeutics的首席科学官Eric Marcusson说:“我们不认为有很多是可以申请专利的,当然也不能强制执行”。

By Jeff

富豪都想长生不老,贝索斯重金押注抗衰老公司

去年 10 月,俄罗斯亿万富翁 Yuri Milner 在其位于旧金山南湾的超级豪宅中召开了一场名为 “为衰老科学和表观遗传重编程创造愿景” 的科学会议,该会议由前任美国国家癌症研究中心(NCI)所长 Richard Klausner 负责组织。
在会议上,多位专家针对抗衰老议题进行了演讲和讨论,他们最终决定:将花费大笔资金来实现人类 “返老还童” 的梦想,并将为该目标挖掘人才,获取最大的竞争力。
这次会议直接促成了一家崭新抗衰老公司的建立 ——Altos Labs(以下简称 Altos)。今年 7 月,Altos Labs 在美国和英国注册成立,并直接瞄准了生物重编程技术。
作为一种使成熟细胞恢复活力的方法,一些科学家认为,生物重编程技术可以被扩展至整个动物身体,最终用于延长人类寿命。
目前,Altos 已经吸引了世界首富 Jeff Bezos 和 Yuri Milner 的支持。据悉,该公司计划将在湾区、圣地亚哥、剑桥、英国和日本等地建立多个研究所。Image

生物重编程技术

显而易见的是,当前的抗衰课题仍然处于早期研究阶段。为此,Altos 正在广泛招聘相关领域的科学家及教授,并承诺让他们针对各自的课题进行不受约束的自由探索,而不急于进入应用领域。
更高的薪水,且不考虑应用转化。目前,Altos 已经通过这两项诱人的条款网罗了众多专家,包括由于研究人类和动物混合胚胎而充满争议的 Juan Carlos Izpisúa Belmonte,以及 “表观遗传时钟” 领军人物 Steve Horvath,和 Manuel Serrano 等。其中,诺奖得主山中伸弥(Shinya Yamanaka)成为了 Altos 科学顾问委员会的主席和无偿顾问。
Image图丨山中伸弥(来源:The Royal Society)
2006 年,山中伸弥发现成年体细胞可以通过传递四种转录因子(Oct3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc,称为 “山中因子”),被重新编程为具有类似胚胎干细胞的多能状态。这些被称为诱导多能干细胞 (iPS) 的重编程细胞有可能发育成体内的所有细胞类型,现已作为疾病建模、药物筛选和细胞治疗的宝贵工具。
这项开创性的工作确立了 iPS 细胞技术领域。需要知道的是,重新编程并不直接等同于恢复活力或是 “年轻化”。对于胚胎细胞来说,重要的不是它的 “年龄”,而是它的特性。而重编程技术正是改变了细胞的特性。
Image(来源:nobelprize)
2012 年,山中伸弥与英国生物学家 John B .Gurdon 因生物重编程技术一同获得诺贝尔生理学或医学奖。
2013 年,来自西班牙巴塞罗那生物医学研究所的 Manuel Serrano 发表论文,他首次尝试将山中因子应用在小鼠身上。动物实验的结果虽然诱人,但也令人恐惧。根据重编程发生程度的不同,除了部分小鼠显示出组织年轻化的迹象之外,另一些小鼠则分化出现畸胎瘤。这一结果提示了重编程技术的潜在风险。
到了 2016 年,Izpisúa Belmonte 的实验室在小鼠实验中,改善了衰老细胞和其生理特征,并延长了早衰老小鼠模型的寿命。其研究成果发表于 Cell 期刊。
去年 12 月,来自哈佛大学的研究员发表论文登刊 Nature,声称通过重新编程技术能够使老年小鼠恢复视力。
Image(来源:Nature
Altos 聘请的其他员工还包括 Peter Walter,他在加州大学旧金山分校的实验室开发了一种对于阿兹海默病人恢复记忆有显著帮助的合成分子。而重编程专家 Wolf Reik 也于 7 月辞去英国 Babraham 研究所所长一职,该中心表示其离职原因是接受了 “另一个研究机构” 的工作,而现在,Reik 的去向已然揭晓。
此外,鉴于生物重编程技术与基因组中的表观遗传学具有强烈的科学联系,加州大学洛杉矶分校的教授 “表观遗传时钟” 的开发者 Steve Horvath 也加入了 Altos 研究阵容。这种甲基化时钟通过测量基因上的 “表观遗传” 标记,将是衡量抗衰老或年龄逆转药物效果的重要方法。Image

资本下场,最初目标是产出 “伟大的科学”?

重编程被认为是 “重复次数最多的实验之一”,这一过程在自然界中普遍存在:受精卵变成胚胎,并在九个月后生出一个婴儿,这就是一种 “重编程” 过程。
不过,想要利用该技术并进行医学转化显然为时尚早。曾在 Izpisúa Belmonte 实验室工作,瑞士洛桑大学的教授 Alejandro Ocampo 表示,重编程技术的高风险和致癌等因素,使其距离人体实验还十分遥远。
但必须承认的是,该技术在实验室阶段已经取得了无可争议的、可重复的效果。“你可以从一个 80 岁的老人身上取出一个细胞,然后在体外将年龄逆转 40 岁,没有其他技术可以做到这一点。” Ocampo 说。
除了技术问题之外,Ocampo 还质疑当前的重编程技术是否能够从商业投资中受益。目前,已经有太多资金和公司正在试图进入重编程研究领域,而该领域技术可能尚未准备好。
“这个概念很强大,但有很多炒作。”
据美国大学商学院教授 Will Gornall 称,虽然没有正式对外宣布,但 Altos 已于今年在特拉华州注册成立。据 6 月份在加利福尼亚州提交的文件表明,该公司已筹集了至少 2.7 亿美元。
一些专家表示,政府资助机构在抗衰老技术方面的投资不够。与之相比,Altos 则像是一个巨大的赌注。Gordian Biotechnology 首席科学官 Martin Borch Jensen 表示,“它的建立将让我们知道,重新编程是否有效,甲基化时钟是否可以成为衰老过程的生物标志物。如果它们确实有效,将产生巨大的影响。”
据悉,Altos 通过提供每年 100 万美元及以上的薪水,加上股权,以及免于申请助学金等优厚条件来吸引大学教授和科学家。已经确认接受工作邀请的 Serrano 则透露,Altos 支付的酬劳相当于他现在收入的 5 到 10 倍。
有了强大的资本支撑,广泛的基础研究支持,这对于稳扎稳打、被好奇心牵着走的研究人员显然是一个好消息,不过这就使得 Altos 的运营和未来变得扑朔迷离。这究竟是一家公司还是营利性学术机构?我们很难猜测。
据一位知情人士表示,该公司的最初产出将是 “伟大的科学”。无论如何,当前可以肯定的是,Altos 近期目标并不是赚钱。
Serrano 介绍,现阶段的主要问题是调整重编程技术以便安全地使动物 “恢复活力”,此外将尝试让该技术通过药物实现以取代基因工程。
“在我看来,山中因子在临床上使用并不现实。” Serrano 说,“这一技术涉及到基因引入,而其中一些将有致癌风险。这很难通过监管机构的审查。”
“Altos Labs 的理念是进行好奇心驱动的研究,从而让我们做一些喜欢和擅长的研究。” Serrano 说,他计划搬到英国剑桥,并加入那里的 Altos 工厂。
现在,包括 Life Biosciences、Turn Biotechnologies、AgeX Therapeutics、Shift Bioscience 和 Youthereum Genetics 等初创公司都在针对重编程技术展开研究。不过,目前这些公司均未进入到人体临床试验阶段。
作为竞争对手,Altos 今后将不可避免地与 Calico Labs 进行比较。Calico 作为一家由 Google 和制药巨头艾伯维(AbbVie)共同支持的抗衰老及相关疾病的公司,今年 5 月,其发表了有关重编程抗衰老的第一份预印本(未经同行审评)。
Image(来源:bioRxiv)
该研究结果表明,瞬时多能重编程会带来肿瘤风险,但可以通过替代策略实现年轻基因表达的恢复。Calico 还发现,瞬时重编程恢复了脂肪细胞和间充质干细胞(多能成体干细胞)中年轻基因的表达,但也暂时抑制了体细胞鉴定程序。
今年 7 月,艾伯维和 Calico 宣布第二次扩大合作,重点关注衰老和与年龄相关的疾病。Image

中年危机产生的投资?

都说年轻人梦想发财,富人梦想年轻。这句话或许可以解释 59 岁的 Milner 和 57 岁的 Bezos 投资抗衰老公司的初衷。
熟悉 Altos 组建过程的人士介绍,最初 Milner 对于重编程的兴趣是出于慈善目的。不过在 Richard Klausner 的指导下,Altos 于 2021 年正式成立以便加快研究进展。Klausner 曾创办了 Juno Therapeutics 和癌症测试公司 GRAIL 等公司。而现在,他成为了 Altos 的首席执行官。
去年 12 月发表小鼠恢复视力研究的哈佛大学研究员 David A. Sinclair 认为,这是一个 “新生” 领域,但它将具有独特的前景。
“你还能做些什么来逆转自身年龄?在实验室中,我们正在探索重编程技术在各种主要器官和组织的可行性,例如皮肤、肌肉和大脑 —— 看看有哪些细胞可以被恢复活力。” 据 Sinclair 表示,他并没有加入 Altos。
虽然目前尚无法确认 Bezos 在 Altos 的持有股份数量,但可以肯定的是,他也处于衰老带来的烦恼之中。2017 年,Bezos 曾投资美国的抗衰老公司 Unity Biotechnology,然而其开发的抗衰老药物于 2020 年在骨关节炎 II 期实验中遭遇失败。
在给亚马逊股东的最后一封信中,Bezos 引用了生物学家 Richard Dawkins 在其著作中发表关于死亡的一句话:“避免死亡是你必须努力的事情…… 若非如此,生命终将与周围的环境融合而不再以自主的生物形式存在。这就是死亡的过程。”

By Antonio Regalado