Category: 新冠

·“作为一个女人和一个母亲，我试图告诉其他女科学家，你不必在家庭和事业之间做出选择，你不必过度帮助你的孩子，你的孩子会以你为榜样。”

·“20年来，在我们被外界所知晓或关注之前，我们通常一起坐在长凳上工作。我们通常在凌晨3点或5点互发电子邮件，给对方带来新想法。”

北京时间10月2日17时45分，2023年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的诺贝尔大会宣布，将该奖项授予美国科学家卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），因为他们发现了核苷碱基修饰（nucleoside base modifications），从而开发出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗。（详见澎湃科技报道《2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，两位mRNA技术开创者获奖》）

卡里科在10月2日接受诺贝尔奖委员会采访时说，得知获得诺奖的消息时，她正在费城郊区阿宾顿镇的家里睡觉，电话是由她的丈夫接起来的，她的第一反应是：“一定是有人在开玩笑。”

魏斯曼则是通过卡里科最早获知这个消息，他同样也认为这是个玩笑。尽管在获得诺贝尔生理学或医学奖之前，两位科学家已凭借其突破性研究获得了多项大奖，包括2022年美国科学突破奖（Breakthrough Prize）、2021年拉斯克基础医学研究奖（The Lasker Awards），以及2023年盖尔德纳奖等。

“这是我一生的梦想，但我从来没想过它会发生。”魏斯曼在接受诺贝尓奖委员会采访时说。

截至此次颁奖结束，共有227名科学家获得诺贝尔生理学或医学奖，卡塔琳·卡里科是第13位获得该奖的女性科学家。

卡里科在采访中笑着提到，她于2018年去世的母亲一直相信她会得诺贝尔奖。这似乎是天方夜谭，“我甚至不是教授，没有团队。”

卡里科也提到自己的女儿，获得两届奥运会赛艇冠军的苏珊·弗兰西亚（Susan Francia），“我总是被介绍为‘苏珊的妈妈’。现在我的女儿和我一起参加了几次颁奖典礼，她被介绍为‘凯蒂的女儿’。” 作为一个女人和一个母亲，卡里科说：“我试图告诉其他女科学家，你不必在家庭和事业之间做出选择，你不必过度帮助你的孩子，你的孩子会以你为榜样。”

魏斯曼和卡里科性格迥异，前者沉默寡言，后者称自己爱吹牛，但二人的科学对话非常活跃。“20年来，在我们被外界所知晓或关注之前，我们通常一起坐在长凳上工作。我们通常在凌晨3点或5点互发电子邮件，给对方带来新想法。”魏斯曼表示。

魏斯曼在采访中透露，他们已经成立了一个新的小组，以对抗疫苗犹豫、错误和虚假信息。因为尽管疫苗很重要，如果不接种，它也不会起作用。他认为，自己的这项工作能帮助那些相信科学的人。

坎坷的mRNA研究之路

卡里科于1955年出生于匈牙利的小镇小新萨拉什（Kisújszállás），她的父亲是一名屠夫，母亲是一位簿记员，她在一个没有自来水、冰箱或电视的小房子里长大。小学期间，她就在科学方面表现出色，曾在生物学竞赛中获得全国第三名。

1973年，卡里科考入匈牙利著名学府塞格德大学（University of Szeged），在大学里，她第一次在一场学术报告里听说了信使RNA（mRNA），它携带着DNA中的遗传信息，直接指导蛋白质的合成，承担着“传讯者”的角色，卡里科产生了浓厚的兴趣。1978年，她选择攻读博士学位，重点研究mRNA的应用，于1982年获得博士学位，并继续在大学的生物研究中心（Biological Research Centre, Szeged）从事博士后研究。

然而3年后，她所在实验室断了经费，她只好带着丈夫和2岁的女儿离开匈牙利前往美国，去美国费城的天普大学（Temple University）从事博士后研究。当时，匈牙利政府只允许她们随身携带100美元离境。卡里科一家在黑市卖掉了她们的车，把900英镑藏在（约合现在的人民币2.4万元）女儿的毛绒熊玩具里，动身赴美。

卡里科女儿的熊，至今仍放在女儿童年的卧室里。图片来源：华盛顿邮报

四年后，她被美国宾夕法尼亚大学聘用，与心脏病专家埃利奥特·巴纳森（Elliot Barnathan）一起研究mRNA。卡里科获得了“研究助理教授”的职称。这是一个初级职位，虽然头衔中有“教授”一词，却无缘享有盛誉和安全的终身教职轨道，她需要赠款或有额外资金的同事的支持，才能开展工作。

当时，卡里科和巴纳森设想是在体外合成mRNA，再将其注射到细胞内，让它们产生一种受体蛋白。如果实验成功，这些细胞就能结合一些原本结合不了的分子，如果给这些新分子加上放射性，就可以通过检查细胞是否结合了具有放射性的分子，来评估mRNA是否真正诱导了受体产生。

最终，她们的想法得到了概念验证。当数据显示细胞里存在本不会被合成的蛋白质时，卡里科回忆道：“感觉自己是能创造生命的神。”

然而不久后，巴纳森就离开了学校，前往生物技术公司任职，没有带走卡里科。她只能选择别的实验室，或者自主申请研究经费。与她共事过的一名同事大卫·兰格（David Langer）向她递出救命稻草，推荐她进入神经外科系主任的实验室，这支新的团队尝试用mRNA技术指导血管合成能扩张血管的分子，但多轮实验均以失败告终。后来，收留她的神经外科系的主任也离开了学校。卡里科第三次失去实验室与依靠。

当时，卡里科的研究方向不被大部分科学家看好。卡里科刚进入宾夕法尼亚大学就开始一次又一次地申请研究经费，一次又一次地被拒绝，如此循环长达8年。直到1995年，她来到宾夕法尼亚大学的第六年，卡里科被降级降薪。她曾在接受媒体采访时回忆，她当时刚刚做出一些重要的发现，学校就把她轰出了实验室，在动物房边上给她安排了一个小房间办公、做实验。

同一时间段，她又被诊断出癌症，需要进行两次手术。而她的丈夫由于签证问题不得不滞留匈牙利，长达半年无法返美。她只能一边接受治疗，一边照顾孩子。那是卡里科的至暗时刻，她也曾想过放弃：“我想去别的地方，或者做别的事情。我也想也许我不够好，不够聪明。”

卡里科没有离开，她对mRNA的痴迷仍然使她熬了下来。兰格曾向媒体表示，卡里科是科学界的女性，这一事实可能使她更容易被忽视，但她没有玩科学界的游戏。他回忆说，卡里科曾在一次实验室会议上站起来，对一位资金充足的教授提出的数据进行了尖锐但准确的批评。

“美国研究的现实是，追求名单上金钱数额的名列前茅，今天仍然如此。卡里科恰恰相反，她不为钱做任何事情。她正在做她能做的最好的科学，她对如何驾驭这个世界没有任何政治头脑。”兰格说道。

邂逅完美搭档

1997年，德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）来到宾夕法尼亚大学。他于1959年在美国马萨诸塞州列克星敦（Lexington, Massachusetts）出生，父亲是犹太人，母亲是意大利人。从小，他就比其他孩子更自律，更自我，也更有能力。他的妹妹说：“他天生老成，好像出生就有40岁。”

1987年，魏斯曼毕业于美国波士顿大学（Boston University），获得博士学位，后在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）进行博士后研究，师从著名传染病科学家福奇（Anthony Fauci）。

他似乎在生活中坚定地意识到自己是谁，想做什么。他的妻子玛丽·艾伦（Mary Ellen）回忆说，有一次，她的丈夫打断她，毫无恶意地说：“我们今天已经谈过了。”

对魏斯曼来说，科学是核心。艾伦说：“他接受过医生培训，因为他想成为一名更好的科学家，他梦想自己的工作可以带来一种疫苗或疗法，使人们受益。他只是想做他的事情，思考事情，让他的大脑快乐并继续前进。”

魏斯曼自己也在接受诺贝尓奖委员会采访时说：“没有什么能分散我对工作的注意力。”一位在魏斯曼实验室攻读研究生学位的研究人员评价他“喜欢科学，喜欢基础研究。很好奇，没有野心”。

卡里科（右）和魏斯曼（左）。图片来源：华盛顿邮报

1997年，卡里科和魏斯曼在一台复印机旁偶然相遇。当时卡里科没有经费订阅杂志，为了看最新的论文，她需要复印。热情的卡里科向魏斯曼透露自己是一名RNA科学家，并向他展示mRNA的巨大潜力。当时，魏斯曼想制造一种HIV疫苗，正在考虑不同的技术，就问她能不能用mRNA做出抗HIV病毒的疫苗，卡里科说：“我能制造任何一种mRNA。”

于是，魏斯曼邀请卡里科进入自己的实验室担任初级研究员，二人达成一致，共同解决mRNA诱发机体炎症反应的问题。这是“改变世界”的科学合作的开始。

2004年，卡里科完成了一个关键实验，发现了在不引起严重免疫反应的情况下，让mRNA进入细胞的方法。她从哺乳动物和细菌中直接提取mRNA，并用它们处理细胞，结果发现哺乳动物mRNA基本不激活免疫应答（线粒体mRNA除外），而细菌mRNA则诱导细胞因子的释放，这一结果说明，诱发免疫应答的原因不在mRNA本身，而应该在其结构差异。

于是，卡里科和魏斯曼尝试对体外合成的mRNA进行碱基修饰，结果使免疫应答能力大大减弱（后来动物实验也证明修饰后的mRNA不再产生严重炎症反应）。这意味着通过体外碱基修饰，mRNA体内应用的安全性得到了有效解决。

2005年，被拒稿十多次后，卡里科和魏斯曼将他们的发现发表在《免疫》（Immunity）期刊上。在论文中，他们富有前瞻性地写道，这一突破将是设计治疗用RNA的关键。只是在当时，科学界更多认为这是一种不切实际的幻想。

卡里科和魏斯曼想，这改变了一切，然而什么也没发生。但这篇论文被正在美国斯坦福大学（Stanford University）做博士后的年轻学者德瑞克·罗西（Derrick Rossi）看见了，他大受震撼，并敏锐地意识到这一方法的巨大应用潜力。2010年，罗西创立了一家名为Moderna（莫德纳）的公司，使用mRNA技术开发疫苗和药物。

几乎是同时，德国新兴生物技术公司BioNTech也发现了mRNA技术的潜力，从卡里科和魏斯曼处获得了专利授权，开发个体化的癌症疫苗。当时，BioNTech还是一家名不见经传的小公司，从未创造过获批上市的医疗产品，连公司网站都没有。

2013年，宾夕法尼亚大学拒绝恢复卡里科的职位，又在知识产权许可上与她产生分歧，她被迫退休。希望自己能够接触病人的卡里科于2015年加入BioNTech，担任高级副总裁。

这对于卡里科来说并不是一个美好的决定，整整一个星期的晚上，她每天都是哭着睡着的。“我决定去德国，去一家没有网站的生物技术公司，把我的丈夫和家人抛在脑后。我到底在做什么？”卡里科在10月2日接受诺贝尔奖委员会采访时说，在艰难的时刻，她的丈夫支持她，并对她说：“你知道，当你最终去德国，会发现也许BioNTech是合适的地方，试一下，我确保你不会后悔。”9年来，她往返于美国和德国。

“我们没有放弃”

2020年初，新冠（COVID-19）疫情在全球范围内暴发。mRNA技术成为开发新冠疫苗最先进的平台。

2020年1月11日，中国疾病预防控制中心传染病预防控制所研究员张永振研究团队公布了新型冠状病毒全基因组序列。1月13日，序列被确定，Moderna开始制作mRNA，在两天内就设计出了莫德纳疫苗。BioNTech则在数小时内就设计出了其mRNA疫苗，即复必泰疫苗。

2020年11月9日，美国辉瑞公司与BioNTech联合宣布，基于一项Ⅲ期临床结果，其研发的新冠mRNA疫苗BNT162b2有效率超过90%（最终数据显示有效率可达95%）。得知这一消息，卡里科对丈夫说：“Oh，它有效，我早就知道它有效。”为了庆祝，她吃了一盒Goobers巧克力花生。魏斯曼则和家人一起点了意大利菜外卖，还配了酒。

一周后，Moderna宣布，其开发的mRNA疫苗mRNA-1273有效率也接近95%。

在获得2021年拉斯克医学奖后，62岁的魏斯曼收到来自世界各地的感谢信，感谢他和卡里科艰苦卓绝的工作，“又让拥抱和亲密成为可能了”。这位脸上很少闪烁情绪的科学家对全世界的赞赏感到震惊，他对涌出的大量资金感到困惑，对签名和合影的要求也难以置信。他回忆起2005年，那个他们认为自己改变了世界的时刻，“我们的电话从来没有响过，没有人在乎。”

而这次在接到搭档的电话、得知他们一起获得了2023年诺贝尔生理学或医学奖时，他相信了。“因为这是一个不为任何机构工作，并且从不期待任何奖项的人说的话。”这次，他们的电话也一定会响个不停。

2021年，魏斯曼曾在美国德雷塞尔大学（Drexel University’s College）医学院的毕业典礼上祝愿年轻的医生们一生感到沮丧。“实现目标的人是那些面对挫折，并处理它，理解它，并利用它的人，我们一再跌倒，被击倒，被忽视。我们一直站起来，我们没有放弃。”魏斯曼说。

mRNA疫苗为抗击新冠疫情做出了重要贡献，但mRNA技术的价值不止于此，魏斯曼还希望用mRNA疫苗来战胜流感，阻止下一次冠状病毒大流行，预防疱疹，终结艾滋病毒，以及与基因编辑技术相结合等。

拓展阅读：为什么在美国搞生物是天坑

雷恩·格拉西（Rayyan Gorahi）还不想那么快为自己的前途做决定。毕竟她还是美国加利福尼亚大学圣迭戈分校（UC San Diego，UCSD）生物工程专业的博士二年级学生，职业探索空间依然宽广。自上大学以来，进入专利法行业始终位于她的职业清单首位，还有监管工作。哦，对了，科学出版听着也很有意思。

对于 24 岁的年轻人来说，可以想象的工作有很多。除了下面这一选项。

“我进研究生院的时候就知道自己不想进入学术界。可悲的是，这个残酷的系统只会对拥有结构性特权的人微笑。”格拉西说，她是苏丹移民的女儿，年收入只有 3.6 万美元。仅租住学校的打折公寓，就消耗了她三分之一的收入。

“如果你计算一下时薪就知道，这个待遇只比最低时薪高了那么一点，太荒谬了。”她说，“我这辈子真的‘卷’够了，不想再继续了。”

她不是个例。年轻的生命科学研究者正以前所未有的程度逃离学术界，进入私企从事高薪工作。和格拉西一样，他们中许多人在进入研究生项目之时就已知道自己不会长久留在学术界，对他们来说，象牙塔只是中转站而非最终目的地。

围绕这一结构性转变的数据“响亮”而又清晰。STAT 采访过许多人，从在读博士生到博士后研究员，从研究生项目主任、劳动经济学家和生物医药产业的招聘经理，他们的说法也是如此。

学生和博士后们抨击着这个体制，在这个世界里，他们耗费漫长时间坐着实验室的冷板凳，只为提升教授们的职业生涯与名声威望。留给自己的，只有弱势的地位、令人燃烧殆尽的工作，以及不至于活不下去，但也只能勉强维持生计的少得可怜的薪水。不过，这样的批评早在几十年前就出现了。变化的是这个世界——生物技术产业蓬勃发展，私人企业对生命科学人才的需求似乎永无止境，并且他们愿意提供六位数的薪水和福利。许多年轻科研人员难以抵御如此诱惑。

多年积弊如今终于走到了紧要关头。高校教职人员报告说博士后的招聘越来越难，科研项目不得不推迟，尽管经费在缩水，大学迫于压力仍开始考虑提高工资和福利待遇。

变革的需求还来自体系内部。不久前，加州大学系统内的研究生、博士后以及成百上千的研究职员以压倒性的票数做出表决：如果他们提高工资、为需要抚养儿童的在职父母提供支持的愿望得不到满足，工会有权从 11 月 14 日起号召罢工。（编者注：当地时间 11 月 14 日，加州大学 10 个校区 4.8 万名研究生、博士后研究人员和其他学术工作者，发起了近几年规模最大的一次罢工，要求更高的工资、儿童保育支持和其他福利。）

面对这种情况，许多专家和大学领导都在努力思考科学未来长久的发展方向。唐·伊斯特蒙德（Dawn Eastmond）是美国斯克利普斯研究所（Scripps Research Insitute）教育和推广部高级主任，从改革生物医学的学术训练以更好地满足学生需求，到维持建立在博士后和研究生劳动力基础上的学术体系的持续运行，都是他要面临的挑战。

“拐点正在到来。”伊斯特蒙德说，“关于我们如何前进，众说纷纭，因为我认为目前的做法并不具备可持续性。”

学界“工蜂”

如今发生的一切问题，根源埋藏得很深。30 多年前生物技术还未爆发的时候，博士后不短缺，研究生也没急着罢工，但专家们早已看到了矛盾的端倪。

问问雪莉·蒂尔曼（Shirley Tilghman）就知道了。

她知道现在这么说听似奇怪，但上世纪 70 年代，作为一名年轻的分子生物学家，蒂尔曼从不担心自己普林斯顿大学（Princeton University）实验室出现资助问题，当时政府对科学家的资助相当充盈。但 1991 年，她受美国研究委员会（National Research Council）所托调查新获教职者的资历时，意识到情况已经变了。

“这些可能比我更有才华的年轻人，不仅仅是多疑且恐惧了，他们的担心不无道理。”不久后开始担任普林斯顿大学校长的蒂尔曼如此说（她的任期从 2001 持续到了 2013）。“（这些年轻人）自认工作非常努力，有很棒的研究思路，能写成一篇出色的论文，但还是申不到基金——我认为没什么比这更可怕的想法了。”

出了什么问题？“僧多粥少”。1994 年蒂尔曼发表了第一份报告，但研究过程充斥着不和谐，导致蒂尔曼组织了第二个委员会以更好理解问题的根本。

他们发现的结果更让人不安。生命科学研究生和博士后的数量不成比例地大幅超过大学可提供的教职数量。近几十年来，这一趋势越来越明显。从 1963 年到 1964 年，大约 60% 获得博士学位的生命科学学者能够在 10 年内得到终身教职。到了 70 年代初，这一数字下降到 54%。80 年代中期，所有博士毕业生中只有 38% 的人能在 10 年内得到终身教职。

根据美国佐治亚州立大学（Georgia State Unviersity）经济学家保拉·斯蒂芬（Paula Stephan）的看法，这是劳动市场崩溃的结果，市场向研究生和博士后做出诱人但虚假的承诺：这些学界“工蜂”终有一日会因自己的辛勤劳作而收获属于自己的蜂巢。

“整个体制对这一理念存在极大的认同感。”斯蒂芬说道，她与蒂尔曼一起合作撰写了报告。“拿到教职的人于此受益匪浅，然后他们就开始自欺欺人。”

1998 年发表的第二份报告结尾提供了一系列建议：阻止研究生项目不受约束地增长；给学生提供正确的职业前景信息；减少通过研究基金资助研究生的途径，而是更多地利用培训基金和奖学金作为支点，这就要求学术机构跟踪学生多样性、教学质量以及就业结果。

14 年之后，在一份被咨询委员会提交给美国国立卫生研究院（NIH）主任的报告中，蒂尔曼仍在提出几乎相同的建议。

与此同时，她还争辩说学术界实验室需要增加更多永久性的科研职位，并提供有竞争力的薪水。这样做会得到双倍的好处。这些职位将为身处学术界的人提供更多研究机会。此外，有了永久性科研职位，就能让教授不再有理由无止境地拖住博士后和研究生。

NIH 已经针对其中一些建议展开行动。如今，NIH 已经有了专门帮助科研生涯早期研究者的研究基金，那些希望越过博士后阶段直接启动自己实验室的博士生也在其资助范围内。许多接受 NIH 资助的研究生和博士后如今会定期与自己的学术顾问见面，交流自己的短期科研进展和长期事业目标。

“我们已经采取了一些措施，”NIH 外部研究副主任麦克·劳尔（Michael Lauer）说，“利用我们有限的资源，这一点和其他所有机构是一样的。”

但蒂尔曼感觉到进展缓慢。她总共撰写了近 500 页的报告，多篇与此相关的主题文章，但她和同事提出的绝大部分建议仍未被采纳。

“文化是最难改变的事物。”她说，“长期以来我们形成的文化是钱比人多，但突然之间，钱不够分了。”

2015 年，蒂尔曼集结了一些对此问题关心的同行，成立了一个非营利性团队，试图引起人们对这一情况的关注，团体名为“拯救生物医学研究小组”（Rescuing Biomedical Research）。

几年后，由于缺乏资金支持，这个组织也偃旗息鼓了。

逃离象牙塔

虽然蒂尔曼、斯蒂芬以及其他人都表示这么多年来学术界毫无变化，但来自学生的决定明显变了。

根据美国科学与工程统计中心（National Center for Science and Engineering Statistics）展开的年度普查——《既得博士学位调查》（Survey of Earned Doctorates，下文简称《调查》），从上世纪 90 年代末到 21 世纪初，美国获得生命科学博士学位的毕业生计划进入产业界工作的人数比例徘徊在 20% 到 30% 之间。与此同时，获得与学术界工作的毕业生人数在 40% 与 50% 之间。

但从 10 年前开始，这一情况发生了改变。投身产业界的毕业生人数稳步上升，2019 年首次超过了投身学术界的人数，此后几年，这种趋势逐步增长。

深蓝色为进入工业界工作的博士毕业生比例，从 2019 年开始该比例超过了选择学界工作（浅蓝色）的人数占比。制图：STAT

该调查并没有明确显示学生们从事的工作类型，而是使用“产业界”这一统称指代任何营利性企业，用“学术界”概括描述所有教育性机构，但这一趋势紧随美元快速流入生物技术产业的趋势：根据商业数据分析机构 PitchBook 的统计，2012 年制药和生物技术公司的年度风险投资金额约为 50 亿美元，而到了 2021 年这一数量增长到了 380 亿美元。

生命科学公司筹集到大笔资金，很快就开始大量招募人才。位于加州湾区的生物技术公司 10x Genomics 就是其中一家。这家基因测序公司成立于 10 年前，如今雇佣了 1200 名员工，其中近三分之一有博士学位。

“我们的人才永远不够。”公司联合创始人本·新德森（Ben Hindson）说，“你在哪里上的学，不重要。你在博士阶段研究了什么课题，也不重要。只要你有学习能力，有做出成果并与他人协作的能力，我觉得就是你了。”

制药和生物技术获得的风投规模在过去十年中显著增加 制图：STAT

热情似乎还是双向奔赴的。研究生项目主任们已经注意到，在开始攻读博士学位的时候，越来越多的学生对非学界工作表现出了兴趣，有时甚至在申请阶段倾向就很明显。但情况也不总是如此，曾在斯克利普斯研究所主持 2014~2021 年研究生项目的伊斯特蒙德表示，离开学术界进入产业界曾被视作可耻和背叛。

“在相当一段时间里，学生们并不想如实坦白自己想做什么。”伊斯特蒙德说道。

但之后发生了变化。部分原因可能是越来越多的新生早就在产业界工作过。生命科学专业的学生在本科毕业之后，开始读研究生之前，会有一两年的间隔年。斯坦福大学（Standford University）免疫学项目主任奥利维亚·马丁内兹（Olivia Martinez）发现，越来越多的申请人会把间隔年用在公司工作上，而非大学实验室。

“他们知道自己喜欢，这就是他们所见到的。”她说，考虑到湾区蓬勃的生命科学产业，“情况尤为真实”。

这些工作能够让年轻的研究者接触到应用科学知识的新方式，也带来了将论文和发现转化为实际产品的挑战。此外还有金钱报酬。根据《调查》统计，生物医学专业的博士毕业生进入产业界后，起薪中位数预计在 10.5 万美元。与此相比，博士后的起薪中位数只有 5.3 万美元。

2020 年秋季，夏洛特·劳伦兹（Charlotte Lorenz）和丈夫加入 UCSD 同一个神经科学实验室当博士后时，各自的起薪大致如此。第一年也算顺利，但到了 2021 年夏季，他们的房租突然涨到近 3000 美元一个月，同时两人还有了第二个孩子。很快，用来支付房租、照顾孩子，缴纳个付人所得税的费用越来越多。

除了最基本的开销，他们削减了一切其他支出。两人甚至不买车，每天步行一小时往返托儿所。消费降级失败之后，他们耗尽了自己的积蓄。“那时我真的要疯了。”劳伦兹说。

今年初，夫妻俩离开 UCSD，头也不回地加入了生物技术产业。但这并不表示他们丧失了对学术研究的热情。劳伦兹表示，如果他们能付得起住房费用、找到免费的托儿所，就像在他们的祖国德国那样，他们可能就留在学术界了。

问题迫在眉睫

当然，不是每个人都在离开学术界。对许多年轻研究人员来说，学术生涯体现了他们对科学的热爱：一生致力于追求真理，了解我们体内以及周遭眼花缭乱的复杂世界。

这也是让劳拉·鲁普雷希特（Laura Rupprecht）激动的原因。作为美国杜克大学（Duke University）的博士后，她正探索我们肠道和大脑之间的细胞如何交流，并塑造我们特定食物偏好的机制。她最期待的就是某天能够建立自己的实验室，搜寻新方法控制诸如肥胖症和糖尿病等疾病。

鲁普雷希特天性乐观，热爱与学生一起研究，也正如她所说，这样有点书呆子气。有时候，她也会考虑离开学术界。

“外面有一大堆初创公司，朋友开着特斯拉或者其他豪车，挣得比我这个做科研的多。我也会想：‘这样的生活一定很棒。’”鲁普雷希特说，她生活在北卡罗林纳科研三角园（North Carolina’s Research Triangle，位于美国北卡罗来纳州的三个主要城市之间的交接地带，并被北卡罗来纳州立大学、杜克大学和北卡罗来纳大学教堂山分校三所名校环绕，形状类似一个不规则的三角形，最终得名三角区 。现为全美国最大的产业园区之一、全美三大科研中心之一），这是一个热闹繁华的生物技术中心。“但对学术的热爱让我留在了大学里。”

然而，年轻研究者离开学术界的整体转变已经真切影响着现实世界。许多院系越来越难以招到博士后，今年初《科学》（Science）和《自然》（Nature）同时对这一趋势做了报道。STAT 回顾了《调查》，为这一趋势添加了更坚实的数据：生命科学毕业生明确表示有具体计划做博士后的人数比例稳定下跌，从 2010 年的 70% 跌至 2021 年的近 58%。

生命科学博士生的职业选择变化：越来越多的人不再准备做博士后了。制图：STAT

像萨拉·扎卡拉（Sara Zaccara）这样的青年教师则承受了最沉重的打击。今年 9 月她加入美国哥伦比亚大学（Columbia University）启动了自己的实验室，但至今实验室中只有她一个人。

扎卡拉希望招募两名博士后。职位空缺可能会拖延她的研究进展，并危及她最终获得终身教职的机会。但到目前为止，仍然难以找到能力出色、有经验的候选人。

这毫不意外。她的研究涉及科学界最热门的领域之一：信使 RNA（mRNA），渴望挖走这一领域中才华出众科学家的企业不在少数，扎卡拉本人在博士后期间就曾拒绝过两家公司的工作邀约。

她曾试图说服学生们，无论日后他们的发展方向如何，都先将博士后视作构建知识和技能的好机会，却始终没有赢得任何人，甚至自己一同读博的朋友们都直接进了产业界。

实际上，学术界的终身教职需要有博士后研究经历，但有证据表明，这要付出代价。一项发表在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）期刊上的研究发现，对于做过生物医学博士后的研究人员来说，与拿着博士学位直接进入产业劳动市场的同龄人相比，前者往往需要花 15 年的时间才能赶上后者的薪资水平。

“我们束手束脚，”扎卡拉说，“无法像企业那样给出高薪。”

还有迹象表明这些问题已经从整体上影响到了学术机构。伊斯特蒙德说，斯克利普斯研究所的拉霍亚校区（La Jolla）如今只有 267 名博士后，而 10 年前博士后的数量是 609 人。她还补充说，原因很多，教职人员退休，疫情期间难以招募海外研究者，但和产业界的竞争也是重要因素。

为了弥补人手上的不足，斯克利普斯研究所招入了更多研究生。但这不是一个完美的解决方案，研究所免疫学系主任丹尼斯·伯顿（Dennis Burton）承认道，因为博士后受过完美的培训，已经知道如何独立研究，还常常能协助指导博士生。就在 10 年前，伯顿的实验室内博士后人数要多于研究生，但如今情况恰恰反过来。

“这产生了劣势。”伯顿说，“博士后给实验室带来的研究质量的提升是很特别的，无法被轻易取代。”

就在知名研究机构与这一趋势艰难搏斗的同时，伊斯特蒙德和其他人还就研究生教育的未来问题展开了更加广泛的讨论。这意味着他们要处理以下棘手的问题：我们还应该鼓励学生做博士后吗？又或者说我们直接让他们想干什么就干什么？博士生项目是否应该更注重培养学生们工作中可能需要的实践技能，例如团队合作以及谈判技能等等？

还有一个重要问题：如何提高人们的待遇？最近，麻省理工学院（MIT）宣布，从明年开始，博士后的最低薪资将从 5.5 万美元提升至 6.5 万美元。而田纳西州的圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）则将博士后的起薪调整至7万美元。尽管这样的增长广受好评，但仍然不够。例如，生物技术公司 Genentech 的博士后第一年工资就有 8.6 万美元。

另一方面，NIH 将很快启动一个研究团队，以更好了解博士后短缺的原因：这个问题的驱动因素是什么，这是否对学术生产力产生可测量的影响，以及 NIH 该采取哪些措施更好地支持博士后。该团队将于明年 6 月向 NIH 的领导提交初步建议。

答案并不简单。但对像蒂尔曼这样的人来说，学术界如今必须严肃认真地处理这些问题，这着实是个好消息。

“为了让生命科学领域的学术实体受益，没什么比实实在在的竞争更好的了。”她说，“我认为这是非常良性的环境。”

参考资料：

1.  https://en.wikipedia.org/wiki/Katalin_Karik%C3%B3

2.  https://en.wikipedia.org/wiki/Drew_Weissman

3.  https://www.nobelprize.org/

4.  中年失业、患癌，她用四十年逆袭拯救全人类，还培养一个奥运冠军.返朴.2020.12.18. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1686388732942750154&wfr=spider&for=pc

5.  A one-way ticket. A cash-stuffed teddy bear. A dream decades in the making. The Washington Post.2021.10.1.https://www.washingtonpost.com/health/2021/10/01/katalin-kariko-covid-vaccines/

6.  A scientific hunch. Then silence. Until the world needed a lifesaving vaccine. The Washington Post.2021.10.1. https://www.washingtonpost.com/science/2021/10/01/drew-weissman-mrna-vaccine/

7.  3次被解雇，40年冷板凳，她凭借mRNA疫苗终获诺贝尔医学奖.凤凰网CC情报局.2023.10.2. https://mp.weixin.qq.com/s/8B3aqtOfFrcP57SHnMnLJw

By 澎湃、领研

父亲发高烧那天是2022年12月13日，晚上8点时，他的体温已经烧到39度，一个半小时后，又升到40.8度，已经接近超高热（41度）。这是他这辈子最严重的一次高烧。

此前一周，老家全面放开新冠预防措施。放开后次日，村里做了最后一次全员核酸检测，结果有两人查出新冠阳性，其中之一是老年公寓一位80岁的老人，与我父亲同住在老年公寓三楼。

在给父亲量体温之前，我曾摸过他的额头，感觉并不烫，我误以为他是低烧。当看到体温计上的数字时，我很是吃了一惊。后来才发现，原来我本人当时也烧到了39度。

我和父亲几乎同时中招。后来我陪他住院时查抗原，均显示新冠阳性。

与一般新冠中招者不同，父亲是一位82岁的癌症晚期病人。

身患癌症，又遭新冠

父亲查出癌症是在此次高烧的两个月前。我带他去一所南方的医院，原本打算做个胆结石手术（父亲3个月前在我们当地医院查出胆结石和胆囊炎），不料检查报告单提示，他还患有胆囊癌，而且很可能已经广泛转移，到了晚期。这意味着已没有办法进行手术治疗。医生向我暗示，父亲还有三个月左右的时间。

父亲面临的问题还不仅仅是癌。医生跟我说，体内的胆结石以及因梗阻形成的高胆红素，也可以随时危及父亲的生命，为此建议做一个微创手术以排除隐患。但是医生同时也承认，对于82岁高龄且有各种基础疾病的父亲而言，手术存在一定风险。

经过权衡，我和弟弟决定放弃做这个微创手术——当时我们最担心的，是能否将他安全地带回老家。医生体谅我们的难处，并担心父亲可能随时随地因感染而发热，为此特意开了退烧药，以免父亲因体温升高而上不了飞机——当时的疫情管控措施还很严。

没想到回家之后，父亲又遭遇了新冠。

事实上，在12月13日那次发烧之前，父亲已经半个多月不能正常进食，此外他还觉得肚子胀——后来在医院查出他体内有大量腹水，以及，他还出现了明显的黄疸。这些症状通常意味着癌正在迅速发展。

父亲那晚的高烧至少持续了8小时。即使服用了布洛芬，到了次日凌晨4点时，体温仍然达39度以上。

不过，第二天早晨时，父亲的体温降下来了，一下降到36度。然而好景不长，4天之后，他再度发高烧，这次烧到了40.4度。

12月20日，父亲在老家医院的消化科病房住院。住院次日查血时发现，父亲的总胆红素数据已经升高到四级，也就是最严重级。是3周前那次查血时（当时已经超出最高正常值）的近5倍。

我从一位北京知名肿瘤内科医生所写的科普文章中读到，胆红素是衡量肝功能的重要指标，当癌症病人胆红素升高、出现黄疸时，可能是肝功能开始衰竭的表现。而父亲的转氨酶数据也显示，他的肝功能已经极不正常。

我在南方那家医院陪父亲就医时，医生告诉我：肝脏分泌的胆汁，正常情况下通过胆管输送至十二指肠，然而肿瘤的产生，导致胆道发生梗阻，胆汁受阻后，在压力之下逆流入血，导致血液内的胆红素数据升高。他打了一个比方：肿瘤如同在一个十字路口处制造了一起车祸，从而阻断了正常的交通。

严重的问题是，药物治疗对胆红素升高几乎无效，只能通过手术治疗。但以父亲的身体状况，恰恰又很难承受手术风险。

父亲查出癌症后，我曾联系北京那位肿瘤内科医生，并在他的建议下给父亲服用过一种化疗药，结果在发现胆红素升高后，不得不在他的建议下停药。

关于父亲的病，这位北京医生在2022年10月中旬就曾明确告诉我，最常见的情况，就是父亲会因肝脏衰竭出现黄疸，最终导致死亡。即使治疗，他的生命可能也只能延长几个月。

当时父亲的情况看起来似乎还好，我将信将疑。可是，仅仅两个月之后，北京医生的话就开始兑现。而且，雪上加霜的是，父亲还由于新冠发起了高烧。事实上，住院当晚，我和父亲就目睹了同病房一位感染新冠的癌症病人在输液时去世，据参与抢救的医生判断是心源性猝死。

同样是在住院当晚，父亲再度发起了高烧，这次烧到39.4度。医院当时没有退烧药，只能通过物理方法（肛门栓）给父亲降温。2

新冠高烧，因祸得福？

住院几天后，医生找我谈话，鉴于父亲的情况，我们很快达成了“不做任何介入性手术、仅对症治疗”的共识。此后，父亲在医院进行了常规输液治疗，主要是用了抗菌素、保肝药、利尿药和护胃药。此外还用了白蛋白和氨基酸，进行营养支持。

然而，神奇的事情发生了：住院一周后，父亲再次查血，发现胆红素指标降了很多，其中总胆红素由三百多降到两百多，直胆红素由两百多降到一百多。

这让上述肿瘤内科医生深感奇怪。“很少见。”他说，“什么都没有处理，就自行好转一些了？”

事实上，当看到父亲入院时的查血数据时，这位医生就认为难以好转了，按他的判断，如果不做介入手术，胆红素会继续升高，进而导致胆红素脑病，父亲会因此出现意识障碍，在昏迷中离开人世。

然而，更为神奇的是，继第二次查血仅仅4天后，父亲再度查血，这次的胆红素数据继续大幅下降，总胆红素指标已经由四级降至三级。

住院11天后，明显好转的父亲出院了。

对于父亲病情的好转，我的朋友陈医生并不感到意外，她认为是高烧起了作用——罕见的、持续的高烧杀死了父亲体内的癌细胞，导致肿瘤发生改变，胆管梗阻得以缓解，血液中的胆红素含量因此大大减少。

也就是说，新冠导致的高烧，恰恰让父亲因祸得福。

我在网上查了相关资料，发现确实有“高烧可杀死癌细胞”的报道，甚至还在某种程度上催生了多种癌症治疗方法——热疗。由于自己的母亲也曾患癌，陈医生曾深入了解过这一理论，并得知美国、日本均有通过人工方法升高体温治疗晚期癌症的成功案例。事实上，她本人曾尝试过通过这一方法给母亲治疗，但是没有成功——在她母亲借助药物将体温升高至39度时，不知情的护士在家属不在场时打了一支退烧针，从而前功尽弃。

不过，“高烧可杀死癌细胞”的理论在医疗界似乎没有得到太多认可。一种较为常见的观点认为，高温确实可以杀死癌细胞，但是人体通过发烧不可能达到足以杀死癌细胞的温度，因为若是那样，人体的正常细胞也会被杀死。

上述肿瘤内科医生告诉我，他见过非常多高热的患者，但能够杀死癌细胞的只有一例。不过，鉴于在父亲身上发生的事实，他认为不排除这一可能。

我联想起南方那家医院的医生给我打的比方，会不会存在这样一种可能：父亲体内由肿瘤制造的那起车祸，导致交通严重阻塞。然而新冠带来的高烧，如同洪水一样袭来，在让父亲受苦的同时，也在不经意间冲走了车祸造成的路障？

新冠“治愈”癌症并非个例

2021年《英国血液学杂志》（British Journal of Haematology）报道的一个案例，却让人感到神奇：一名罹患淋巴癌和肾脏病的61岁男子，此前确诊感染新冠肺炎，短暂住院后回家休养。四个月后他回到医院复查，结果发现体内的新冠病毒消失了，癌症居然也痊愈了。

据报道，男子患有严重的肾衰竭，需要长期进行透析治疗。三年前，他有幸得到合适的肾源，得以接受肾移植手术。然而天不遂人愿，他的这次手术失败了。
此后，男子停止了一切免疫治疗，带着病痛生活。2020年年中，男子的身体突然之间暴瘦，并且全身淋巴结肿大，他赶紧到医院检查，结果确诊罹患经典型霍奇淋巴瘤，PET-CT扫描提示疾病分期为3期。霍奇淋巴瘤是一种恶性肿瘤。也就是说，男子此时是一名癌症晚期患者。CT照片也显示，癌细胞扩散到了他身体的各个地方。

图中所示黑色部分为癌细胞，下同祸不单行，住院期间，他又出现了呼吸困难等症状。医院对其进行新冠病毒检测，同样呈阳性反应。

到此，男子的身上出现了三种疾病：末期肾衰竭，晚期癌变的霍奇金淋巴瘤，以及新冠肺炎。这任何一种疾病放在一位61岁老人的身上都是十分凶险的，不难想象他那时所承受的煎熬和病痛。住院11天后，男子的症状有所缓解，决定回家休养。或许在他看来，放弃治疗未尝不可。事实也是如此，男子在回到家后再也没有接受过任何皮质类固醇和免疫化疗。四个月后，男子回医院复查。PET-CT扫描却提示，他体内的大部分肿瘤竟然神奇地都消失了。更为夸张的是，与肿瘤有关的生物指标直接下降了约9成。反复检查后，医生们最终确认，男子的癌症痊愈了。

而他的新冠检测也显示为阴性，男子体内的新冠病毒也消失了。

发生在男子身上的状况让研究人员感到不可思议。目前，研究人员推测认为，有可能是新冠病毒触发了人体抗肿瘤的免疫反应，作用机制包含病原体特异性T细胞和肿瘤抗原的交叉反应，且染疫所产生的细胞活化了杀手细胞。说得直接一点，新冠感染激活了抗肿瘤的免疫反应，在杀灭病毒的同时，也杀死了癌细胞。

另一位患有艾滋病的40岁男性，在就诊前4周，右侧胸部出现了2cm的锁骨下肿块，后来被诊断为纤维结缔组织瘤。原本打算做手术切除的他，在手术前几天“不幸”感染了新冠，只好推迟手术，先使用对乙酰氨基酚和甲泼尼龙对症治疗。结果1个月后，医生触诊和CT检查发现，原有的肿块消失了。

话说回来，关于医学上“以毒攻毒”的发现早已有之。1910年，意大利的一名宫颈癌患者在感染狂犬病毒后，体内肿瘤缩小消退。从那时起，科学家们便意识到，病毒或许可以成为治疗和拯救患者的“帮手”。这些年很热门的溶瘤病毒，就是科学家们尝试着对一些对人体损害比较小的病毒进行基因改造，使这些病毒能够特异性地攻击、破坏癌细胞，而对正常细胞损伤较小。这种“以毒攻毒”的疗法能为人类通过开发免疫系统潜力治愈癌症，提供新思路吗？

转阴后癌症的反复发作

一位患有EBV阳性NK/T细胞淋巴瘤的20岁非洲男性，对K药、利妥昔单抗、L-天冬酰胺酶、SMILE方案等多种治疗方案耐药，十分难治。在感染新冠后，这位患者身上由淋巴瘤引发的症状也较为严重，但与此同时，他意外发现，自己的肿瘤却出现了明显的缓解。

遗憾的是，在核酸转阴后，他的淋巴瘤很快复发了，并再次出现了溶血性贫血、发热、脾肿大和NK细胞计数升高等症状。原本在感染新冠后快速下降的EBV-DNA拷贝数，也在新冠治好后又再次升高。

看了上面几个例子，不少癌症患者以为新冠病毒或许对肿瘤有一定效果，甚至有些人猜想，是不是可以去故意感染新冠病毒来治疗肿瘤。

但现实很残酷，这么做可能会有生命危险，却并不能保证对抗肿瘤有效，主要有以下几个原因：

病毒并不能杀死癌细胞

杀死癌细胞的并不是病毒，而是我们的免疫系统。由于感染了病毒一类的病原体可能激活了我们的免疫系统，把肿瘤细胞跟病原体一起杀死了。

新冠导致的高烧杀死癌细胞不可取

专家提醒：想要利用高烧来杀死肿瘤的做法无异于“杀敌一千，自损八百”。

癌细胞怕热不假，当达到一定温度范围，癌细胞的活性就会受到抑制并出现不可逆的热损伤。人体最高的耐受热约为 40.6～41.4 摄氏度。如果发烧达到 42 摄氏度，即便高烧持续时间很短，也极有可能导致永久性脑损伤、发生心肺功能衰竭，并有死亡风险。

新冠病毒对癌症患者生命威胁更大

并不是所有肿瘤患者感染了新冠病毒都像那几个病人会那么幸运。而且新冠病毒对肿瘤患者的威胁可能会更大。

根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第六版）》，新冠病毒致死的主要原因之一就是人体免疫系统过度激活，导致的细胞因子风暴。

在发生细胞因子风暴后，人体免疫系统全面激活，进而引发自杀式的行动，因此在消灭病原的过程中对自身也造成了非常大的伤害。

由此可见，新冠病毒给大部分的癌症患者带去的是厄运，而不是上述这两位患者的“好运”。

肿瘤患者阳了，抗肿瘤治疗怎么办？

一般来说，建议新冠病毒检测阳性的肿瘤患者推迟抗肿瘤治疗。阳性肿瘤患者推迟抗肿瘤治疗时间需根据新冠感染程度、抗肿瘤治疗迫切程度、抗肿瘤治疗方案强度、患者全身状态等多方面综合考量。（点击了解→肿瘤患者阳了，抗肿瘤治疗怎么办？发热需要去医院吗？）

一般来说，肿瘤患者感染新冠病毒后，如果是无症状，建议抗肿瘤治疗推迟10天，也就是在新冠确诊后10天左右重启抗肿瘤治疗；

如果是轻中度症状，建议抗肿瘤治疗推迟10-14天，等到症状明显改善，在不使用退烧药的情况下超过24小时没有出现发热症状，则可以考虑重启治疗；

如果是重症，还是要以新冠治疗为先，抗肿瘤治疗原则上推迟20天，20天后再根据实际情况考虑重启。

By 浙江省肿瘤医院、科普中国、会群

为什么生物技术行业尽管前景看好却未能达到预期？Gary Pisano 教授通过对该行业进行了尖锐的评论来回答这个问题。不仅揭示了生物技术问题的根本原因；他提供了迄今为止关于该行业运作方式的最详尽的分析。他还为寻求改善行业绩效的方法的公司、投资者和政策制定者提供了明确的处方。

如果你是大学教授/临床医生，正想转化一项自主研发的创新技术，可以读读此文；如果你是身在生物医药产业的从业者，无论是打工人还是老板，可以读读此文；如果你是专注生物医药产业的投资人，可以读读此文；如果你是医疗健康领域各监管部门的管理者和法律从业者，可以读读此文；

在其30年的历史中，生物技术产业已经吸引了超过3000亿美元的资本。这种投资大部分是基于生物技术可以改变医疗保健的信念。最初的承诺是，这一新科学，结合深度参与推进基础科学的新型创业企业，将在药物治疗领域引发一场革命。不受传统技术和老牌制药巨头组织的束缚，这些灵活、专注、以科学为基础的企业将打破基础科学和应用科学之间的壁垒，生产出大量新药；这些药物会产生巨大的利润；当然，投资者将获得丰厚的回报。到目前为止，主要还是承诺。

从金融角度来看，生物技术仍像是一个新兴行业。尽管像Amgen和Genentech这样的公司取得了商业上的成功，整个行业的收入也有惊人的增长，但大多数生物技术公司没有盈利。也没有证据表明他们的R&D项目比那些备受指责的制药行业巨头更有成效。这种令人失望的表现提出了一个问题:以获取利润和取悦股东的需要为动机的组织，能够成功地将基础科学研究作为核心活动吗？

30年来，关于“商业入侵基础科学（长期以来是大学和其他非营利研究机构的领域）是否限制了获得发现的机会，从而减缓了科学进步“的争论一直很激烈。但是，科学能否成为一门有利润的生意的问题—在很大程度上被忽视了。一如既往，制药业普遍认为，药物创新的革命将会成功，只是比预期的时间长一点。这可能是积极的想法。在过去的20年里，我对生物技术和制药行业的战略、组织、绩效和发展进行了广泛的研究。我了解到生物技术领域的“解剖学”——大部分借鉴了在软件、计算机、半导体和类似行业中运行良好的模式——存在根本性缺陷，因此无法满足基础科学和商业的需求。除非解剖结构发生巨大变化，否则生物技术将无法吸引实现其转变医疗保健潜力所需的投资和人才。

所谓“解剖”，我指的是：

（1）该领域的直接参与者(初创企业、老牌公司、非营利实验室、大学、投资者、客户)；

（2）连接这些参与者的制度安排(资本、知识产权和产品市场)；（3）管理和影响这些制度安排如何运作的规则(法规、公司治理、知识产权)。要使生物技术取得完全成功，它的解剖结构必须帮助参与者在三个方面出类拔萃:

（1）管理风险和奖励冒险行为；（2）整合存在于一系列学科和职能中的技能和能力；（3）从组织和行业层面推进关键知识。行业的各个“解剖”部分应该相互支持以应对各种挑战。

而在生物技术领域，他们（各个“解剖”部分）的工作目标往往不一致。例如，该行业管理和奖励风险的方式——企业的融资方式——与创造新药所需的漫长的R&D时间表相冲突。又例如，该行业的分散性，有许多跨越不同领域的小型专业参与者（机构/企业），本是管理和奖励冒险的潜在有用模式，但它也创造了阻碍关键知识整合的经验孤岛。又例如，生物技术的知识产权市场允许个体公司锁定基础科学知识的权利，这也限制了其他能够通过试错学习来发展这些知识的科学家数量。尽管所有这些听起来相当悲观，但这并不意味着该行业注定要失败。这并不意味着科学不能成为一门生意。但这确实意味着生物技术的结构需要改变——这项事业不仅会对药物R&D和医疗保健产生重大影响，还会对大学和政府资助的科学研究、从事基础科学的其他新兴产业以及美国经济产生重大影响。本文的目的是为上述提供一个框架理解并提供一些关于新的组织形式、机构安排和将需要的规则的想法。

Biotech 实验

以科学为基础的商业是一个相对较新的现象。我所说的“以科学为基础”是指它不仅试图利用现有的科学，还试图发展科学知识，并获取它所创造的知识的价值。这类企业的经济价值很大一部分最终取决于其科学质量。在biotech 出现之前，科学和商业在很大程度上是在不同的领域运作的。进行研究以扩展基础科学知识是大学、政府实验室和非营利机构的职责。将基础科学商业化——用它来开发产品和服务，从而获取其价值——是盈利性公司的主要任务。历史上，包括美国电话电报公司(贝尔实验室的母公司)、IBM、施乐(帕洛阿尔托研究中心的母公司)和通用电气在内的少数公司做了一些出色的研究，但它们是例外。总的来说，企业不从事基础科学，科学机构也不试图做生意。生物技术sector 融合了这两个领域，创造了一种纳米技术、先进材料和其他行业所采用的科学-商业模式。营利性企业现在经常自己进行基础科学研究，大学已经成为科学事业的积极参与者。他们为他们的发现申请专利；他们的技术转让办公室积极寻找商业伙伴来授权专利；他们与风险投资家合伙创办公司，将来自学术实验室的科学商业化。在许多情况下，大学和生物技术公司之间的界限是模糊的。大量生物技术公司的创始人包括教授(其中许多是世界知名的科学家)，他们向初创企业传授从大学获得的技术，通常以股权作为回报。这些公司经常与大学保持联系，在研究项目上与教师和博士后密切合作，有时还利用大学实验室。在许多情况下，创始科学家甚至保留了他们的教职。

科学事业诞生于1976年，当时第一家生物技术公司Genentech开发了重组DNA技术，这是一种工程细胞生产人类蛋白质的技术。它是由年轻的风险投资家Robert Swanson和旧金山加利福尼亚大学教授Herbert Boyer共同建立的。除了证明生物技术可以用来开发药物，基因泰克还创造了一个将知识产权货币化的模型，这一模型在塑造生物技术产业的面貌和表现方面被证明是非常强大的。该模型由三个相互关联的要素组成:

（1）通过创建新公司而不是出售给现有公司，将技术从大学转移到私营机构；

（2）风险资本和公共股权市场，在关键阶段提供资金，并为创始人——投资者、科学家和大学——承担的风险提供回报；

（3）一个专门技术市场，年轻公司向成熟企业提供知识产权以换取资金。

1978年，基因泰克与大型制药公司礼来公司达成协议。作为重组胰岛素生产和营销权的回报，礼来公司将资助该产品的开发，并向基因技术公司支付销售特许权使用费。该协议消除了新公司进入制药行业的主要障碍之一: 开发一种药物通常需要很长时间(10到12年)的巨额成本(按今天的美元计算为8亿到10亿美元)。这也是制药公司第一次将R&D项目外包给盈利性企业。从那以后，几乎每一家新的生物技术公司都与一家已建立的制药或化学公司建立了至少一种合同关系，大多数公司还建立了好几种合同关系。这个专门技术的市场鼓励风险资本家为初创企业提供种子资金。它还通过为投资者提供利润和收入之外的另一种价值衡量标准，帮助生物技术公司利用公开股票市场进行融资。基因泰克在1980年大获成功的首次公开募股表明，一个没有产品收入或收益的公司可以上市——这使得该行业对风险投资家更具吸引力。

前景

这种将知识产权货币化的体系的兴起，与对生物技术的厚望交织在一起。从20世纪80年代到90年代，该行业似乎为威胁老牌制药公司的R&D生产率危机提供了一个解决方案。面对管线中潜在畅销药物的短缺，这些公司大幅增加了R&D的开支，但无济于事。由于新药无法弥补那些失去专利保护的主要（畅销）药物，金融分析师质疑该行业利润的可持续性。在科学界和投资银行界拥护生物技术的从业者相信，生物技术将创造出大量有利润的新药。他们认为，相对于官僚的、纵向一体化的制药巨头，小型的、专业化的生物技术公司在研究方面具有相对优势；因此，大型制药公司应该专注于市场营销，将创新的R&D留给更接近科学的灵活的生物技术公司。甚至一些大型制药公司的高管似乎也相信这一点，他们决定逐步与生物技术公司结盟就是证明。因为第一波生物技术公司的产品（包括安进、百健艾迪、塞特斯、凯龙星、基因泰克和健赞）都是在人体中发现的蛋白质，参与该领域的科学家、管理者和投资银行家认为它们的失败率将比传统的化学药物低得多。较低的技术风险意味着较低的商业风险。

一些基因工程替代激素(胰岛素、人类生长激素和凝血因子VIII)治疗血友病的初步成功似乎证实了这一观点。人类基因组测序和所谓的工业化R&D技术的发明进一步支持了生物技术将产生突破性疗法并极大提高R&D生产力的预测。理由是，产生的大量生物数据将极大地有助于确定疾病的确切原因，而且诸如组合化学(用于创造新化合物)、高通量筛选(用于测试化合物的药用潜力)和计算化学(用于“合理设计”具有特定效果的药物)将大大提高候选药物的数量和质量。低效的、反复试验的、基于工艺的、一次一个分子的药物发现方法的日子被认为屈指可数了。

迄今取得的进展

对这些新兴技术的兴奋，生物技术初创企业的爆炸式增长(30年来约4000家)，以及该行业不断飙升的年收入(现在约为400亿美元)只是增强了这种乐观情绪。但是，如果这个行业的成功是通过盈利能力和革新R&D以产生大量突破性药物的进展来衡量的，一幅令人不安的画面就出现了。首先，只有极小一部分生物技术公司曾经盈利或产生正现金流，整个行业都在亏损。图中(见“图1 生物技术的无利润增长”)那些盈利的公司，只有少数精英老企业——包括安进、Biogen Idec、Genentech和Genzyme——产生了可观的利润，只有安进和基因泰克打入了老牌制药公司的联盟。

特别值得注意的是，基因泰克在开创了知识产权货币化系统之后，走上了一条不同的道路：与安进、Genzyme和其他一些公司一起，通过在制造和营销方面的大量投资进行垂直整合，同时继续建立内部科学创新能力。此外，基因泰克还与拥有其56%股份的瑞士制药巨头罗氏公司建立了长期合作关系。

「图1: biotech 的无利润增长：上市的生物技术公司的收入急剧增长，但它们的利润徘徊在接近于零。除了最大、最赚钱的公司安进，该行业一直很不佳 始终如一的赤字。如果将私营公司纳入数据池，其损失将会更大」

第二，没有迹象表明生物技术已经彻底改变了R&D制药的生产率，尽管许多人声称这是事实。生物技术公司推出的每种新药的平均R&D成本与大型制药公司推出的每种新药的平均成本没有显著差异。(见图2“生物技术没有在R&D生产率方面产生突破。”）工业化的R&D也没有显著增加大量的化合物进入了人体临床试验，更不用说进入市场了(见图3“生物技术产业化研发尚未实现”）。没有确凿的证据表明生物技术公司的非凡生产率是因为它们所承担的项目的复杂性和风险性。

「图2: biotech在研发生产力方面没有取得任何突破：生物技术公司推出的每种新药的平均研发成本与大型制药公司推出的每种新药的平均研发成本没有显著差异。 」

「图3:生物技术产业化研发尚未实现：…biotech开发的至少已经发展到人类临床试验的化合物数量并没有明显增加」也没有理由相信biotech 的生产率会随着时间的推移而提高。乐观主义者指出，生物技术公司在临床开发药物中所占的比例越来越大。这表明，我们应该期待未来会有大量的药物从生物技术管道中涌现出来。但是，尽管工业在R&D上的支出持续大幅增长，biotech 药物开发的损耗率也随着时间的推移而增长。因此，在R&D投资的生物技术的每一美元产出是否会显著提高是值得怀疑的。

最后，也许并不令人惊讶的是生物技术行业似乎正在从其在R&D极端激进和高风险的独特位置上撤退。自2001年基因组学泡沫破裂以来，初创企业的战略和风险投资家的偏好发生了显著变化。企业家和投资者开始寻找风险更低、回报更快的模式，比如许可其他公司的现有项目和产品，然后对其进行后续开发，而不是组建所谓的“从分子到市场的公司”(其第一批产品收入可能要在十多年后才能实现)。诸如有价值的新配方的改进和新的给药技术等。它们可以导致显著的治疗改进和扩大的治疗选择。也就是说，战略的变化引发了一个主要问题：如果年轻的生物技术公司不追求突破性科学技术，谁会关注提供潜在医学突破的高风险长期项目？从事生物技术的人长期以来一直认为该行业最终会繁荣发展。有些人仍然认为这只是时间和金钱的问题。其他人坚持认为技术将会拯救世界。基因组学、蛋白质组学、系统生物学和其他方面的进展将使在R&D过程的极早期阶段以高精度识别有前景的候选药物成为可能，这将使得研发失败率、周期时间和成本大幅降低。这种乐观假设在：该行业的基础结构是健康的，参与者的策略是合理的。我的研究表明并非如此。目前的结构和策略无法解决该行业面临的基本业务和科学挑战。

有缺陷的解剖

就像生命体一样，工业不是“反设计的”，而是有设计的。在生命体中，这些设计被称为解剖学。解剖学有助于我们理解特定物种的能力，以及为什么某些物种能在某些环境中茁壮成长，而在其他环境中却不能。解剖学解释了为什么猎豹能跑65英里每小时，而乌龟不能。解剖学与环境的契合在经济学中也很重要。生物技术行业的解剖结构看起来与软件和半导体等其他高科技行业非常相似。它涉及专注于R&D价值链特定部分的大学衍生的初创企业；风险资本和公共股票市场的作用；和技术市场。有些人可能会称之为硅谷经济学，这些在其他领域取得了惊人的成功。对生物技术的剖析是基于这样一个前提，即它将与它们非常相似。但是当谈到R&D 时，生物技术 在三个方面有很大的不同:

1. 深刻和持久的不确定性，根源于人类对生物系统和过程的有限知识，使药物R&D 具有高风险。

2. 药物开发的过程不能简单地分成几个部分，这意味着相关的学科必须以综合集成的方式工作。

3. 构成生物制药部门的不同学科中的许多知识都是直觉的或隐性的，这使得利用集体学习的任务变得特别艰巨。

与巨大的不确定性和风险作斗争

在大多数行业中，技术的基本可行性对R&D来说不是问题，在这些行业中，努力和资源主要用于开发已知技术上可行的概念。汽车设计师可能会努力解决与汽车相关的各种零件的工程问题，并担心设计是否可以制造，客户是否会购买车辆。但他们几乎可以肯定，在这个过程结束时，车辆将工作。即使在半导体、高性能计算机和飞机等高科技行业，通常也很清楚哪些商业R&D项目在科学上可行，哪些不可行。药物研发则不是这样。候选药物是否安全有效只能通过漫长的反复试验过程来确定。尽管在过去的几十年里遗传学和分子生物学取得了非凡的进展，科学家们仍然发现预测一个特定的新分子将如何在人类身上起作用极其困难。即使在今天，他们也可以假设，经过多年的努力，一个项目最有可能的结果是失败。从历史上看，大约6000种合成化合物中只有一种上市，只有10%到20%开始临床试验的药物最终被批准用于商业销售。基础科学的进步可能最终会提高这些几率。但是到目前为止(与预期相反)，生物技术实际上增加了药物研发的不确定性。尽管靶点(疾病的可能原因)、攻击它们的武器(疗法)以及识别新的潜在原因和治疗方法的新方法已经开发出来，但是对这些选项的了解仍然是肤浅的，迫使科学家进行更多的尝试和错误，而不是更少。因此，尽管生物技术的进步最终可能会降低R&D的技术风险，但迄今为止，它们却产生了相反的效果。深刻、持续的不确定性转化为长期的高风险。

乍一看，生物技术公司的知识产权货币化系统在管理这种风险方面似乎运行得相当好。新公司的迅速形成引发了过多的实验。股权所有权的诱惑鼓励科学企业家承担创办新公司固有的风险。风险资本家拥有必要的资金来管理早期风险，并通过建立投资组合来分散风险。然而，一项更细致的调查显示，该体系中隐藏的缺陷阻碍了该行业的整体业务表现。风险投资家对某一特定投资的时间跨度大约为3年——远不及大多数公司获得一种药物上市所需的10年或12年。此外，由于它们需要分散风险，即使是最大的基金也无法承担向任何一家初创企业投入巨额资金。

根据国家风险投资协会关于基金投资政策的数据，对一家生物技术公司的平均投资约为300万美元。平均最高金额为2000万美元——远远低于开发一种成功药物通常所需的8亿至10亿美元。生物技术公司依靠公共股权和战略联盟来缩小差距。然而，这些解决方案产生了其他问题。公共股票市场并不是为了应对仅从事研发的企业所面临的挑战，而仅从事研发的企业构成了大部分的生物技术sector。这些公司不能以盈利为基础进行估值，大部分都没有。他们的价值几乎完全取决于他们正在进行的R&D项目。但是，试图根据面临多年巨大的技术和商业不确定性的项目对它们进行估值几乎是不可能的。信息是不充分的。对于一般的无形资产，尤其是R&D项目，没有明确的披露和估价标准。公认会计原则(GAAP)通常不要求公司披露其R&D项目，尽管生物技术和制药公司必须披露其开发管道的状态信息，但这些要求是模糊的。

例如，公司可以自行决定提供给定产品的可能治疗用途、临床试验结果和进展以及未来发展计划的详细程度。如果没有足够的信息，即使是最复杂的估值技术，如实物期权和蒙特卡洛模拟，也是有限的。投资者面临的另一个挑战是解释公开宣布的临床试验结果。公司可以也确实以不同的方式解释这些结果。即使他们对它们的解释相似，他们也可能基于不同的风险偏好，对是否进入下一阶段做出不同的决定。公众投资者已经将目光投向市场，寻找填补这一信息缺口的诀窍。凭借他们多年的经验，和大批科学家、大型制药公司与生物技术公司达成交易的人肯定有评估项目的技术和商业前景的知识。因此，默克、诺华或礼来公司愿意投资一家生物技术公司的项目，应该表明它的前景是好的，对吗？不一定。制药公司经常在他们缺乏专业知识的领域结盟。此外，在许多情况下，他们在联盟上花费巨大，却收获甚微——或者已经放弃许可最终可能成为重磅药的早期药物。知识产权货币化制度存在缺陷的进一步证据是，总的来说，生物技术投资的长期回报与巨大的风险并不相称。虽然风险资本基金经历了一些辉煌的年份，个别生物技术股表现突出，但相对于风险而言，总体平均回报令人失望。

从1986年到2002年，风险资本基金产生了16.6%的平均年内部收益率。旧金山商业银行Burrill进行的一项分析发现，从1979年到2000年购买所有340只生物技术IPO股票并持有这些股票直到2001年1月(或直到一家公司被收购)的投资者将实现15%的平均年回报率。所有这些都可以解释为什么生物技术初创企业似乎在回避风险最高的项目。尽管很难得出结论，但有迹象表明投资者正变得越来越谨慎。

整合不同的学科

很大程度上由于生物技术产业的出现,“药物R&D”的工具箱变得更大、更多样化。在20世纪70年代中期，它被一门单一的学科所主导：药物化学。今天，它包括分子生物学、细胞生物学、遗传学、生物信息学、计算化学、蛋白质化学、组合化学、遗传工程、高通量筛选和许多其他学科。这些新工具带来了新的机会，但是每一种工具都只揭示一个非常复杂的难题的一部分。有效地发现和开发药物需要所有的部分走到一起。因此，跨不同科学、技术和功能领域的整合比以往任何时候都更加重要，如果生物技术的科学前景终将实现。整合的挑战不是药物所独有的。几乎所有的R&D都涉及解决多种类型的问题。不仅必须解决许多问题，而且这些解决方案最终必须作为一个整体共同发挥作用。在某些情况下——包括高度复杂的系统，如电子设备、汽车、软件和飞机——一个大的R&D问题可以分解成一组相对独立的子问题，独立解决，然后组合在一起。模块化使专门研究系统不同部分的不同组织之间的劳动分工成为可能，但它通常需要定义明确的接口和标准，这些接口和标准规定了系统的不同组件应该如何配合和一起工作。此外，模块化要求将知识产权编纂成文，并明确定义和保护知识产权。

药物开发缺乏这些要素

药物开发所涉及的众多功能和技术活动大多是高度相互依赖的。一个恰当的例子是确定药物发现的靶标。有待解决的大问题是这种疾病的潜在机制是什么，以及药物治疗可能在哪里进行干预。因为人类生物学非常复杂，目标识别也非常复杂。途径是什么？什么基因可能在起作用？他们是如何互动的？那些基因表达的蛋白质是什么，它们有什么作用？它们的结构是什么？他们中的一个或多个成为“成药性”目标的可能性有多大？回答这些问题需要不同学科的洞察力，包括结构基因组学、功能基因组学、细胞生物学、分子生物学和蛋白质化学，还需要广泛的方法，包括计算方法、高通量实验和传统 “wet” biology。同样的整合也必然发生在开发的更下游，但仍然与其他学科，如毒理学，工艺开发，配方设计，临床研究，生物统计学，法规事务和营销等。通过孤立地单独解决问题来成功开发一种药物是很困难的，如果不是完全不可能的话，因为每一个技术选择(你的靶标、你开发的分子、配方、临床试验的设计、目标患者群体的选择，以及制造工艺的选择)对其他人都有影响。找到解决方案需要不同学科的科学家反复交换大量信息。换句话说，它们必须以高度集成的方式一起工作。实现整合有两种基本方式。一种是让单个公司拥有拼图的所有必要部分(垂直整合)。另一种是依赖市场的网络，在这种网络中，独立的专家通过联盟、许可协议和合作来整合他们的工作。传统制药行业采用前者，生物技术行业采用后者。

大多数生物技术公司的成立是为了让高度敬业的科学家组成的小团队专注于开发一项特定的发现或一所大学发起的工作。结果是成百上千的专业知识孤岛。生物技术部门（sector） 严重依赖市场来获取连接这些知识孤岛的技术。然而，有迹象表明，市场并不能促进开发新药所需的信息流动和集体解决问题。为了以高效的方式运行，任何财产的市场——无论是房地产还是知识产权——都需要定义明确、受到良好保护的权利。强有力的知识产权保护通常存在于软件和半导体中。例如，一段软件代码是一个相当独特的实体，可以受到法律机制的保护，而且它的盗窃很容易被发现。在生物技术领域，知识产权制度更加复杂和模糊。人们通常不清楚什么可以申请专利，什么不可以。此外，最有价值的知识产权往往不是某个特定的分子，而是与该分子如何表现、能做什么、潜在问题是什么以及如何发展有关的数据、理解和见解。这种知识可能更难申请专利。

模糊的知识产权产生了两个问题：首先，它让其所有者对共有知识产权三思而后行；其次，它为围绕共享内容的合同纠纷提供了肥沃的土壤。Biotech 遭受到了两者的损失。前合伙人和合作者之间的诉讼相当普遍。事实上，基因泰克公司和礼来公司的重组胰岛素交易在许多方面成为该行业的样板，最终卷入了一场关于基因技术使用权的法律纠纷—生产人类生长激素的工程技术。在共同开发重组人促红细胞生成素(一种刺激人体产生红细胞的合成蛋白)后，安进和强生就营销权的划分进行了一场激烈的法律斗争。几年后，他们又一次争论这种药物的新版本是一种全新的产品还是原始药物的改进形式。共享信息的另一个巨大障碍是对药物研发至关重要的许多知识的隐性本质。这种知识无法以书面形式完全描述，因为技术或诀窍背后的因果原理尚未完全确定。这在新兴领域中很常见，但是正如我们将看到的，生物技术中隐性知识的数量阻碍了该领域的学习速度。

促进累积学习

学习对于以科学为基础的行业的长期健康发展的重要性怎么强调都不为过。笼罩着生物技术和药物R&D的深刻而持久的不确定性，意味着已知的东西与有待发现的东西相比相形见绌。新的假设和发现必须不断地被评估，并且必须决定哪些选择应该继续，哪些应该放弃。这些决定必须在有限的知识和经验的迷雾中做出。错误是常见的，不是因为人或公司不称职，而是因为他们总是在知识的边缘跳舞。当失败远比成功更常见时，就像药物开发一样，从失败中吸取教训的能力对取得进步至关重要。在一个系统或一个行业中，学习可以发生在多个层面上。例如，一个花了几十年时间研究细胞生长因子的科学家将积累了相当多的知识，他工作的实验室将从他的研究以及实验室其他人的研究中学到许多新东西。这种学习不仅是个人知识的集合，也是社区共享的见解。这些知识中的一部分将在组织的程序和方法中正式化，但大部分可能是隐性的。

尽管科学进步了，但是药物发现仍然有一种依赖判断的艺术，本能和经验。例如，单个科学家对一种分子、一种攻击疾病的生物靶标或一种药物在体内的行为的了解不能被编纂或简化为精确的规则——如果X，那么Y。来自实验的数据得到各种各样的解释和意见的影响。对一个研究人员来说，同样一个构成了潜在功效的强烈信号，可能也会让另一个研究人员踌躇不前。因此，在这样的环境中，分享长期的经验非常重要，分享的广度也非常重要。为了科学的进步，每个拥有解决问题所需专业知识的学科都必须能够利用集体智慧。

不幸的是，生物技术行业并没有从长期的经验中学习。它的知识产权货币化体系再次成为是罪魁祸首。通过刺激初创企业的发展，这一体系帮助创造了一个相对缺乏经验的企业组成的行业。典型的生物技术领域的年轻公司根本缺乏基因泰克进行了30年R&D 的过程中积累的经验和能力。新的企业也无法通过经验来学习。他们的金融资源有限，投资者不愿意给他们时间来完善他们的工艺。最后，专有技术市场阻碍了企业形成长期的学习关系。缺乏明确界定的知识产权是一个问题；联盟的短期合作是另一个问题。太多时候，优先考虑的是交易，而不是建立长期的联合能力。因此，大多数联盟都保持距离，而且相当短暂。根据哈佛商学院的Josh Lerner和斯坦福商学院的Ulrike Malmendier的研究，一份典型的合同的期限不到四年——比开发一种药物所需的时间要短得多。此外，这种关系通常以达到特定的短期里程碑为中心；如果缺少一个，联盟可能会终止。总而言之，行业内融合和学习的障碍是巨大的。鉴于这些障碍，生物技术遭遇生产率问题就不足为奇了。

更合适的解剖学

为了处理深刻的不确定性和高风险，允许密切相关的问题解决和利用整个行业学科的集体经验，biotech 需要一个新的解剖——一个涉及各种商业模式、组织形式和制度安排的解剖学。开发创新性更强的药物所需的方法与开发创新性较弱的药物所需的方法大不相同。一种尺寸不适合所有人。更合适的解剖可能包括以下要素：

更多的垂直整合。纵向一体化远未消亡，它在制药业的未来将扮演重要角色。这将是最有用的，在追求最科学的创新药物。垂直整合需要一定程度的规模，这意味着成熟的制药公司完全有能力成为整合者。但是这需要改变。大多数大型制药公司都在自己的公司范围内建立了自己的专业知识孤岛，这种存在严重问题的做法可能解释了它们在R&D生产率低下的原因。为了实现他们作为集成者的潜力，他们需要新的内部结构、系统和流程来连接技术和功能领域的专业知识。

更少、更紧密、更长期的合作。联盟将继续成为内部研发的重要补充。考虑到技术变革的广度和速度，没有外部机构——大学和较小的专业生物技术公司——的帮助，即使是最大的公司也无法探索R&D的方方面面。然而，它们之间的合作关系在形式和数量上将与目前在该领域占主导地位的合作关系大相径庭。对于科学或技术上新颖的项目，建立更少、更深的关系是有意义的。一家制药公司与其一年签40份协议，不如在任何一个时间，只参与五到六份持续五到十年、范围广泛的交易。例如，合作可以集中在特定的治疗领域或目标人群，而不是集中在特定的分子上。这种关系可能会带来更多的专有信息共享、更多的共同学习和更大、更有成效的投资。我们根本不能指望独立企业在专注于短期目标并强调大数法则而非承诺的业务发展框架内分享知识并进行真正的协作。

更少的独立生物技术公司。小型创业型生物技术公司将继续成为这一格局中的重要元素。但独立上市公司将会少得多。公众持股模式只对有收益的公司有效，允许投资者判断他们的前景；根据现有的信息披露惯例，纯粹的R&D企业不属于公共股本领域。

准公共（Quasi-public）公司。上市公司的一个可能的选择是准上市公司。它的股票上市，但一家具有长期战略利益的大公司拥有多数股权。这种关系将为一家公司提供比普通上市公司更强有力的监管，以及一种更长期的监管模式前瞻性和有保证的资金——所有这些都对药物研发至关重要。它还将允许该公司具有相当程度的独立性，并提供股票期权和其他激励措施 吸引和留住创业者。由罗氏公司拥有多数股权的基因泰克是现有的为数不多的例子之一。基因泰克的利润一直很高；它的R&D项目是业内最有成效的项目之一；尽管有所增长，它仍然保持了企业家精神和基于科学的文化。

大学的新重点

大学的心态和政策需要转变。他们应该主要关注对科学界贡献的最大化，而不是许可收入和等价回报的最大化。许多关于大学在科学领域活动的争论都集中在专利的影响上，并且提出了一个错误的问题：大学应该为他们的发现申请专利吗？核心问题是大学在多大程度上提供嵌入其专利的知识。他们应该更加谨慎地对基础科学发现授予排他性许可，并支持新公司的创建。将科学交给更多的探索者可能会加快进步的步伐。“开放”许可使上游发现在合理的经济条件下广泛可用，当技术所讨论的是广泛适用的工具、技术或概念，它们有许多潜在的(但不确定的)开发途径。如果重组DNA、单克隆抗体和其他基本的基因工程技术被一家公司独占，那么生物技术的进步就会大大减慢。当所涉及的技术是特定的，并处于其发展的下游，其价值随着获得技术的机会的增加而下降，并且需要某些补充资产和能力来充分利用该技术时，向现有公司授予独家许可是必要的。例如，如果将一种新的癌症疗法授权给一个在开发癌症药物以及设计和管理临床试验方面都有经验的组织，这种疗法可能会得到更充分的开发。但是，如果这种疗法也被许可给竞争者，那家公司就不愿意投资开发了。只有当技术差异非常巨大，以至于现有公司缺乏开发技术的必要能力时，授予初创企业独家许可才有意义。例如，在一家能够从零开始建立基本能力的新公司内部孵化一项高度新颖的技术，如组织工程，可能是有意义的。

更多跨学科的学术研究

在药物商业化开发中，知识库被分割成高度专业化的领域是整合的主要障碍。比如说，在化学和基因组学方面有很深的知识，但是关于它们之间的联系的知识却少得多。这部分是因为每个学科都有自己的焦点问题、语言、智力目标、理论、公认的方法、出版物以及评估研究的标准。一些困难可能在于大学用来授予研究基金的同行评审过程。这一过程在确保决策基于科学价值方面做得很好，但是评审者倾向于授予他们自己学科范围内的项目。为了解决这个问题，一些大学在过去的十年里建立了跨学科的研究所，将来自生物学、化学、数学、计算机科学、物理学、工程学和医学的科学家聚集在一起。布罗德研究所是一个研究合作机构，成员包括哈佛大学和麻省理工学院的教师、专业人员和学生，就是一个例子。这种合作是朝着正确方向迈出的一步。

更多的转化研究

顾名思义，这种研究将基本的科学发现和概念转化为具体的产品机会。它将早期基础研究与临床试验联系起来，包括诸如靶标识别和验证、体外和体内筛选等活动，并可能进行一些早期人类临床试验。努力理解干细胞如何分裂和特化是基础科学研究的一个例子。开发关于使用干细胞治疗糖尿病的假设和见解是转化研究的一个例子。从历史上看，转化研究的问题在于，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和其他资助基础研究的政府机构将转化研究视为应用科学，而风险资本者则认为转化研究风险太大、时间太长。此外，进行转化研究需要对知识产权进行投资，例如新的动物模型，这可能很难商业化，甚至很难保护。转化研究可以通过两种方式获得资助。首先是将政府资助的范围延伸到下游。随着美国NIH医学研究路线图的推出，这种情况已经开始发生，该机构的主任发起了一项倡议，以确定和解决生物医学研究中的主要机会和差距。

第二种是通过更多的私人资金。最大的制药公司可以增加对他们自己或与大学合作进行的转化研究的支持。例如，诺华公司一直在追求这两种策略。风险投资也有希望。这些组织往往是私人资助的非营利机构，专注于推进特定疾病的治疗。一些例子是比尔和梅林达盖茨基金会(用于发展中国家的艾滋病和传染病研究)、迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会、多发性骨髓瘤研究基金会和前列腺癌基金会。这些组织在融资和管理与传统的盈利性风险投资家非常相似，但有几个很大的不同:他们有长远的眼光，他们的目标是在治疗上有所作为，而不是在三到五年内将利润返还给有限合伙人。

有了这样的组织形式和制度安排，科学可以成为一门生意。认为生物技术的结构会发生如此彻底的变化，这现实吗？是的，有两个原因。一是我列举的许多元素已经存在，虽然它们仍是例外，它们的成功无疑会吸引追随者。另一个是，进化是商业的常态。重大技术创新的时代伴随着工业设计的转型创新。例如，铁路和电报系统的发展，需要巨大的投资和复杂性的运营管理，产生了现代公司，它将所有权(股东)和经营权(受薪专业人士)分开。在过去的一个世纪里，现代公司一直在不断发展。例如，20世纪下半叶，风险资本在美国的出现，帮助产生了在半导体、软件、计算机和通信领域发挥关键作用的企业组织。我们可以希望，biotech 也能得到类似的发展，并像纳米技术等基于科学的新兴企业一样创造一个模式。经过30年的实验，很明显，biotech 并不仅仅只是另一个高科技产业。它需要一种与众不同的解剖学——一种既能满足科学需求又能满足商业需求的解剖学。只有到那时，它才能实现彻底改革药物开发、征服最棘手的疾病并创造巨大的经济财富的目标。

By 青白视角

国内放开新冠管控，农村首当其冲成为大众担心的焦点，老龄化严重，药品、医疗器械、医护医生啥都缺。

如今全国不少农村都过了高峰期，居然没有听说出现大规模死亡事件，反而是一线城市的火葬场不够用。

今天局长看到一个帖子，好像找到的原因。

帖子大概就是说全国的赤脚医生先声夺人，一上来就四件套“抗病毒+抗生素+地塞米松（激素）+退烧药”招待冠爷。

早期当肺炎治，一顿乱拳打死老师傅，农村才会还没有出现大问题。

大城市都按照所谓科学方法医治，只是一味在家里死抗，也不敢用抗生素和激素，结果火葬场都不够用。

结合个人的经验。

我爸妈因为及时去了诊所打针，过程全程轻松，还能活蹦乱跳去上班。

局长信了网红专家的话，能抗就抗，39度之前不轻易去医院，至今弱不禁风，气喘吁吁，咳嗽不止，预后极差。

那么问题来了，抗生素对付的是细菌，怎么对病毒有效？

局长看到一些机构给出的大数据：接近90%新冠阳性患者混合有其它病原体检出(如肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、曲霉菌等)。

如果该数据真实，所有逻辑就自洽了。

新冠+细菌感染，合在一起形成感染风暴，才会把北京人整那么惨。

因为新冠破坏了免疫系统，相当于病毒为细菌打开一条康庄大道，什么刀片喉、白肺、牙疼都出来了。

同样逻辑，也可以解释为什么上海方舱内人员症状比较轻，因为方舱内时时刻刻都在扫荡式消毒，啥病菌都给灭了。这样单独感染新冠，杀伤力有限，症状才轻。

另外，局长看了北京协和处方的，必要时真的上抗生素。

当然抗生素也有副作用，只能说两害取其轻，硬熬出各种炎症真的会死人的。

这轮疫情，赤脚医生功不可没。

为城市减轻压力，方便农民就近就医，以及用他们的自己的经验学说，成功打赢了一场逆风局，至少大大降低了新冠死亡率。

更重要的是，农村农民之所以在这次大流行的过程中，没有造成的恐慌，完全是赤脚医生坐镇在前。

那些网红专家吹起牛来上天入地，国际国内云山雾罩，一旦行动起来啥都不会，反而赤脚医生一顿乱拳也有机会打死老师傅。

局长看到专家还在指责他们滥用抗生素，真的典型的何不吃肉糜。

要是有特效药，又何必被逼走向滥用抗生素之路，这是无奈中的无奈啊。

有钱人有自己生存法则，他们有辉瑞特效药。

穷人有地塞米松，抗生素，不听专家瞎逼逼，小地方也有自己的生存之道，这与美国“红脖子神药”羟氯喹与伊维菌素如出一辙。

辉瑞神药能被仿制吗

随着国内的感染病例、讣告数量的与日俱增，国家抱着对人民生命负责的态度，批准了美国辉瑞的新冠治疗药物Paxlovid的使用。首批在北京地区的一些社区试用，扣除医保后只要230元。

尽管Paxlovid的有效性饱受国内舆论质疑，但不可否认的是，新冠三年，能获得世卫组织、“柳叶刀”、“新英格兰医学”同时认可的治疗药物，也就是Paxlovid了。多个权威机构证实，Paxlovid能让重症和死亡的风险降低89%。而且这个药也是被国家卫健委、北京协和、国药集团认可并引进的。就连大V饶毅教授，也是选择一口吞下。

专家可能很坏，但绝对不傻，无相君无意于和一些阴谋论做辩解。但这个药确确实实卖得挺贵，2300元的官方指导价，到了市场上3000元都难抢到，已经有茅台那个味了。一名上海市民受采访者表示，她前段时间从黄牛手中买到了一盒Paxlovid，价格为9500元。随后，记者也联系了一名黄牛，黄牛直接要价1.5万元。Paxlovid为什么卖给中国那么贵，为什么印度可以仿制，而我们不可以？

Paxlovid2300元一盒，贵吗？那要看和谁比较。有人说，第二颗药的成本只有一美元，但是第一颗的成本却是几十亿美元。Paxlovid由辉瑞巨资研发，当然是想捞回成本的。目前，Paxlovid在美国采购价为每盒529美元（约人民币3300元），欧洲采购价为每盒600-700美元（约人民币3800-4400元）不等，澳大利亚市场售价为1159澳币（约人民币5470元），中国台湾采购价每盒700美元左右（约人民币4880元）。我们是2300元的医保支付价，相比之下，算是比较便宜的了！此外，昨天国家还进一步压低药价，将2300元/盒下调至1890元/盒，又砍了一刀。

当然了，欧美一些国家有医保，老百姓可以报销，所以Paxlovid就像是不要钱一样。但大家也知道，这几年我们做核酸花了不少钱，医保全部报销的压力很大，国家目前能做的，就是尽力降低药价，并逐步扩大供应了。不过，也有人提出，为什么我们不能像印度那样，搞“盗版”（仿制）呢？其实paxlovid这个药，是开放专利的，只要是授权的制药商，都可以产生其仿制药。免费让穷国仿制，不赚钱了吗？
可能辉瑞的考量不一定是人道主义，也可能是为了赚得口碑，方便以后卖别的药物，亦或是抬升股价，方便资本市场融资。毕竟穷国也没多少人消费得起高价药，与其被指责黑心药，还不如搞点名利双收的事。

而印度作为仿制药大国，也是摩拳擦掌，第一时间就推出了定价为每粒35卢比（约0.4223美元）的仿制药。不过流到中国市场的印度仿制药价格，已经被炒到1300元左右。

当然，中国的复星医药、博瑞医药、华海药业、迪赛诺等公司，也是拿到了辉瑞的授权。只不过我们的仿制药搞得还比较慢，有些还处于临床检测阶段，没有拿到国家允许销售的批文。临床试验是一个烧钱的事，需要收集大量临床资料，动辄耗时三到五年。还有就是受到辉瑞的售卖地区限制，不让卖（允许生产和允许销售是两回事）。

当生命的救治压力越来越大，我们需要正视国内医药研发、仿制的一些问题。现在，很多网友把Paxlovid描述成“洪水猛兽”，这大可不必，人命关天，什么药对自己有用就吃什么好了。药物研究是一个持续时间很长的过程，研究出来一种新药，需要雄厚的资本、优秀的人才支持。不得不承认，美国在这方面，确实搞得不错。而我们由于本土药企长期创新能力不足，要在短时间内赶上他国制药水准，还需要时间。

此外，医药价格、审批领域也是腐败发生的重灾区。比如有的药企就喜欢打着弘扬中医药的幌子，利用制度的保护/漏洞，绕过严苛的临床试验过程，花样吃老本。还有的会通过贿赂地方卫健委，让自己的药物/疫苗快速过审并推广，尤其是这几年，相信大家已经从不少新闻上看到相关人士的落马新闻了。而在仿制药方面，我们也不像印度的法律那么宽松。在2005年以前，印度不授予药品以产品专利保护，间接鼓励盗版盛行，所以印度有了一批善于仿制的药企。2005年之后，印度接受了药品专利申请。然而，印度法律又规定：因公共利益、公共健康等原因，政府可对专利实施强制许可。

即国家可依法授权第三人使用受专利保护的技术，并允许仿制药可出口至无相关生产能力的地区和国家。正是因为如此宽松的环境，印度境内光有美国FDA认证的药厂，就有120家左右，可向其出口约900种药品及制药原料，出口至200多个国家。不知道大家记得不记得《我不是药神》这部电影，电影中的印度仿制药格列卫，相当便宜。本来这个药的专利保护期已经到了，中国也是可以仿制的，但由于繁杂的仿制药审核机制及混乱的评价体系，正规的流程需要花费1000万左右才能走完，而且在上市后仍非平价。

在实践中，仅仅是对审批手续、专利权或者医保报销范围的一次细微修改，对患者来说，可能都是生死之别。希望新冠仿制药的春天早日来到！

By 无相财经、贩财局