医学期刊《柳叶刀》于2020年5月22日发表的文章让美国总统特朗普“带货”的羟氯喹跌下神坛。
研究结果称，新冠患者服用这种原本用于抗疟疾的药物后，更有可能出现心律不齐，在医院病亡的概率增加。受此研究影响，世界卫生组织随即宣布在其大型药物研发项目中暂停有关羟氯喹的试验。
然而越来越多的证据表明，《柳叶刀》的研究本身禁不起推敲。问题出在一家名不见经传的数据分析公司Surgisphere上。这家Linkedin上只显示3名员工的芝加哥企业，是否真的准确掌握了全球上千家医院的医疗数据？
数据违背常识
《柳叶刀》的羟氯喹研究作者，是来自哈佛大学医学院一家附属医院的心脏病专家梅拉（ManDeep Mehra），合著者包括另外两位心脏病专家，以及数据公司Surgisphere创始人，拥有细胞生物学博士学位和行医资格的德塞（Sapan S Desai）。
这项研究的数据源自全球671家医院的9.6万名新冠患者。其中对照组患者死亡比例9%；接受羟氯喹或羟氯喹加抗生素治疗的患者死亡比例高达18%和23.8%。
但当外界开始相信羟氯喹无效且有害时，许多研究人员对这一结果提出异议。
从原始数据选取来看，有人质疑称，全球六大洲的患者平均体质指数（BMI）差别很小，但实际上欧洲、美洲和亚洲的肥胖率有较大区分；而患者吸烟率差别又过大，占比三分之二的北美洲患者吸烟率是南美洲患者的三倍。
此外，这些患者在多个方面存在差异，例如他们接受的羟氯喹剂量和病情严重程度极为不同。北美洲患者接受的剂量显著高于美国设定的指导方针，研究也没有规避服用实验药物的患者可能比对照组患者病情更重的风险。
曼谷玛希隆大学疟疾研究员尼古拉斯·怀特（Nicholas White）还发现，研究纳入了4402名非洲患者，但非洲许多医院并没有电子病历存放如此详细的患者数据。
《卫报》调查发现，该研究囊括的5家澳大利亚医院死亡患者数高于官方通报的全国死亡病例数。之后《柳叶刀》发布更正声明称，一家被分配到澳大利亚组的医院实际应为亚洲组，这才导致死亡数过高。
《柳叶刀》还表示，与Surgisphere没有关联的作者正对数据来源和有效性进行独立审计，预计很快就会发布结果。
当数据失去可信度时，提供数据的公司便成为众矢之的。
Surgisphere是什么公司？
《柳叶刀》研究的患者数据库由总部在美国芝加哥的企业Surgisphere建立并维护，该公司由论文合著者德塞创建于2008年。
界面新闻查询Surgisphere网站发现，该公司自称利用QuartzClinical®平台分析医疗数据，来源包括医院的电子病历、供应链数据库和财务系统等。该平台复杂的机器学习技术为专业医疗人士提供了易于理解的数据分析结果，并且结果已经应用于权威医学期刊发表的文章。
然而公司网站并没有列出任何与其合作的医院，也没有列出任何医学专家为其担任顾问。
在美国广泛使用的职场社交网站Linkedin上，截至北京时间6月4日中午，只有3名用户把自己标记为Surgisphere员工。除具备医疗背景的创始人德塞外，其余两人分管商务和营销业务。
管理咨询公司Nous Group数据科学家彼得·埃利斯（Peter Ellis）撰文质疑：仅靠这几名员工就能向数百家医院提供软件收集敏感的患者数据，同时遵守46个使用不同语言的国家关于数据保护的规定吗？
投资基金Blocktown Capital医生詹姆斯·托达罗（James Todaro）提出的问题是，既然公司已经成立超过10年，为什么Surgisphere的数据库直到今年5月才出现在经过同行评议的研究中？
德赛的发言人对《科学》杂志回应称，该公司有11名员工，维护巨大数据库的方式是“使用了大量的人工智能和机器学习，来尽可能地使这个过程自动化，这几乎是完成此类任务的唯一方式。”
但作为一家强调机器学习的公司，Surgisphere在代码托管平台GitHub上没有留下痕迹，也没有详细介绍公司数据库的技术水平。
对于创始人德塞，《卫报》调查发现，他曾在美国接到三起医疗事故诉讼，其中两起发生在2019年11月。在其中一个案例中，患者指控他在伊利诺伊州的西北社区医院因粗心大意导致手术为患者造成永久性伤害。
西北社区医院证实，德塞自2016年6月以来一直受雇于该医院，但已于2020年2月10日因个人原因自愿离职。
2008年，德塞在Indiegogo网站发起一项众筹活动，宣传一种名为神经动力学流（NeuroDynamics Flow）的产品，称其是“体验下一代人类增强和可穿戴电子产品。让你学得更快，表现更好，更聪明地思考。”该装置筹集300多美元，距离1万美元的目标相去甚远。
更多研究中招
《新英格兰医学杂志》（NEJM）的研究也和Surgisphere的数据库产生联系。该期刊发表的一篇“表示担忧”的文章，称其2020年5月1日发布的一项研究也使用了Surgisphere数据库中世界各地数百家医院的记录。当时该文章结论称，新冠患者持续使用常见降压药不会增加死亡风险。
该期刊已要求作者提供更多资料证实数据的可靠性。同时提到5月1日发表的另外两项独立研究已得出相同的结论，即新冠患者服用降压药没有额外风险。
《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》杂志同属“医学四大刊”，和《美国医学期刊》（JAMA）、《英国医学期刊》（BMJ）并称为顶级综合性医学周刊。
还有一项使用Surgisphere数据库的研究于今年4月发表在未经同行评议的预印本网站上，同样由德赛与人合著。该研究发现抗寄生虫药物伊维菌素降低了重症新冠肺炎患者的死亡率。
伊维菌素是拉美地区的常见药物。这项研究促使疫情严重的秘鲁将伊维菌素添加到国家新冠肺炎治疗指南中，多个拉美国家对其需求激增。
但巴塞罗那全球卫生研究所的Carlos Chaccour指出了研究数据的不妥之处：接受呼吸机输氧治疗同时没有使用伊维菌素的患者死亡率只有21%。而针对纽约市及周边地区的病例研究发现，接受呼吸机治疗的新冠患者死亡率高达88%。
在Surgisphere网站上，该公司于5月29日对《柳叶刀》羟氯喹研究数据作出回应，称研究结果不完全适用于健康人或不住院的轻症患者，研究没有得到制药公司、政治团体或其他捐赠者的资助。公司数据来自46个国家的1200多个机构，且“严格的隐私标准是医院信任Surgisphere的主要原因”。
到目前为止，Surgisphere尚未对《新英格兰医学杂志》和伊维菌素相关的研究数据作出说明。
羟氯喹的未来
虽然增加死亡风险的研究数据存在隐患，但羟氯喹正受到更多质疑。
2020年6月3日发表在《新英格兰医学杂志》上的新研究显示，羟氯喹在预防冠状病毒感染方面还不如安慰剂效果好。研究观察了来自美国和加拿大的821人，其中80%报告称密切接触过新冠患者。结果显示，服用羟氯喹的人中12%患上了新冠肺炎，而没有服用该药的人中，感染比例为14%。
此前特朗普证实为了预防新冠病毒感染而服用羟氯喹两周。他的私人医生肖恩∙康利出具体检报告称，服用一个疗程没有让特朗普产生副作用。
6月3日当天，世界卫生组织的一项决定似乎又将改写羟氯喹的命运。
世卫总干事谭德塞表示，在评估目前收集的羟氯喹试验病亡率数据后，“团结试验” 数据安全和监控委员会建议无需修改试验方案，试验项目执行小组将继续进行羟氯喹的治疗试验。
然而曼谷玛希隆大学的尼古拉斯·怀特指出，当《柳叶刀》的研究在全球成为头条后，现在已经很难招募患者参加羟氯喹试验了：“全世界都认为这些药物有毒。”
新冠疫苗的全面接种也逐渐将疫苗数据的水分暴露在众目睽睽之下。
2020年11月9号时，辉瑞公司曾表示研制的新冠疫苗阻止了90%以上的新冠感染。
当时特朗普也曾发文称，“股市大涨，疫苗即将上市，报告90%有效。这是多好的消息！”截至2021年1月6日，已有近1728.9万剂疫苗分发至全美各地，接种第一剂疫苗的人数约为530.6万。辉瑞疫苗在欧盟，新加坡，韩国等多地也已经开打。
虽说辉瑞疫苗在之前曾饱受争议，但宣传的95%有效性还是让许多人选择了它。
然而，就在这个节骨眼上权威医学《英国医学杂志BMJ》副主编亲自撰文的一篇文章
如一颗重磅炸弹一样引起了全世界的注意
文章中对辉瑞疫苗95%的有效性
提出了强烈的质疑并且指出疫苗的真实有效性可能只有29%！
这篇文章由《英国医学杂志》的副主编Peter Doshi发表，
而《英国医学杂志》（BMJ）是世界著名的四大综合性医学期刊之一，更是有150年的历史，因此其权威性可想而知。
这也说明了为什么这篇文章一出震惊了所有人。 “疑似病例”文章中指出，辉瑞公司报告了170例经PCR证实的covid-19病例，疫苗组和安慰剂组分别为8和162例。但还有一组被称为“疑似COVID-19”的组别，其数字十分庞大。“疑似COVID-19”
即疑似但未确诊的病例就是有症状但是未经过PCR核酸确诊的
根据FDA关于辉瑞疫苗的报告，在整个研究人群中共有3410例疑似COVID-19病例。其中疫苗组1594例，安慰剂组1816例
也就是说，有三千多个人出现了新冠症状，但只是核酸检测没有确诊，但是辉瑞在算有效性的时候，并没有把他们算作确诊。根据文章中提到的粗略估计，疫苗对发展中的covid-19症状的有效性，这样算只有19%。远远低于监管机构规定的50%有效性阈值。
即使排除了接种后7天内发生的病例：辉瑞疫苗组409例，安慰剂组287例，其中应包括由于短期疫苗反应性引起的大部分症状，疫苗效力仍然只有29%。
Peter Doshi表示，如果这些疑似病例中有许多或大部分是在PCR检测结果为假阴性的人群中，这将大大降低疫苗的效力。也就是说，如果把确诊+疑似的病例算作一组，疫苗的有效性很可能在29%-95%之间。但是他还强调，如果那些“疑似covid-19”的患者的临床病程基本上与确诊的covid-19相同，那么“疑似加确诊的covid-19”可能比确诊的covid-19更具有临床意义。由于在试验中疑似covid-19病例比确诊covid-19多20倍，而且试验的目的也不是评估疫苗是否能阻断病毒传播，因此，对严重疾病进行分析，即“住院率、重症监护病房病例和试验参与者的死亡率是有必要的，而且这也是唯一对疫苗是否能让人们摆脱疫情的评估方法。Peter Doshi还指出，这显然需要更多数据来回答这些问题，但辉瑞公司92页的报告都没有提到那3410例“疑似covid-19”病例。它也没有在新英格兰医学杂志上发表，关于Moderna疫苗的报道也没有，唯一的来源，就是FDA对辉瑞公司疫苗的审查报告。 辉瑞的有效性分析排除371人文章中还指出，需要更多数据的另一个原因是为了分析FDA对辉瑞疫苗的审查表中的一个无法解释的细节
371名个体因“与第2次给药后的第7天或以前出现重要方案偏差”而被排除在疗效分析之外。令人担忧的是，随机分组之间在排除这些偏差的数量上存在不平衡：疫苗组311例，安慰剂组只有60例。疫苗组的人数是安慰剂组的5倍多
Peter Doshi对此提出疑问：
- 辉瑞研究中的这些“方案偏差”是什么？
- 为什么疫苗组的受试者被排除在外的人数增加了五倍？
- FDA的报告没有说明，这些排除在外的情况甚至很难在辉瑞的报告和期刊上发现。
药物服用、双盲测试以及委员会在上个月Peter Doshi提出了对使用止疼药、退烧药治疗症状会有混淆作用的担忧。他推测，这些药物可以掩盖症状，导致covid-19病例的检出率偏低。如今他表示，它们混淆结果的可能性似乎相当有限。尽管结果表明，这些药物在疫苗接种者中的服用频率是安慰剂接受者的3-4倍，但它们的使用大概集中在疫苗使用后的第一周，用于缓解注射后局部和全身的不良反应。
也就是说，疫苗组药物的使用率较高，这也让他有理由担心这会导致被“非官方‘揭盲’”
考虑到疫苗的反应性，很难想象参与者和研究人员猜不到他们属于哪一组。疫苗使用的“双盲”测试，就是说一组人接种新冠疫苗，另一组接种的是安慰剂，但测试的关键就是两组人都不知道自己接种的是什么。
而Peter Doshi对辉瑞疫苗的担忧就是，疫苗接种者这一组接种后服用药物的频率是接种安慰剂组的3-4倍，并且在吃药后会出现十分统一的情况：就是平均都会在一个星期后再出现反应。
这么来看真的很容易就猜得到自己接种的是什么
Peter Doshi表示，试验的主要终点是相对主观的，因此揭盲是一个重要的问题。然而，FDA和两家公司似乎都没有正式探讨致盲程序的可靠性及其对报告结果的影响。同时Peter Doshi还对统计covid-19案件的主要事件裁决委员会的程序提出疑问。
- “他们是否对疫苗接种后第一周的抗体数据和患者症状信息视而不见？”
- “他们采用了什么标准？”
- “为什么一个由患者报告结果（covid-19症状）和PCR检测结果组成的试验需要这样一个委员会？”
同时文章指出，虽然Moderna任命了四名成员组成的评审委员会，都是大学附属医师，但辉瑞公司的协议说，辉瑞公司的三名员工做了这项工作。
最后，Peter Doshi表示，为了解决试验的许多开放性问题需要获得原始试验数据，但目前似乎没有一家公司与任何第三方共享数据。辉瑞公司表示，它正在“按要求提供数据，并接受审查”。但作者指出，这远不够。公开程度如何还不清楚，因为研究方案说辉瑞公司将在研究完成24个月后才开始提供数据。Moderna的数据共享声明意味着2022年中后期的某个时候会公开。
然而，目前全球已经有近千万人接种辉瑞疫苗。如果辉瑞疫苗真的只有29%的有效性，那有多少人会因为等不到到2022年公布具体数据而死亡？辉瑞引发大量不良反应不仅如今辉瑞疫苗的有效性遭到了权威医学期刊副主编的质疑。从试验以来，全球已经公开报道了数千起因接种辉瑞疫苗而导致死亡的案例
葡萄牙《晨邮报》等媒体消息，一名41岁的女性在2020年12月30日首次接种辉瑞和德国生物科技公司的疫苗后，于2021年1月1日在家中去世
以色列公共广播公司则提到，该国已有4人在接种辉瑞疫苗后不久死亡。
此外，挪威也报道两人接种疫苗后死亡
美国食药监局的一会议文件显示，辉瑞在疫苗的后期试验中总共有六人死亡，其中两人注射疫苗后死亡。不仅是死亡案例不断飙升，注射辉瑞疫苗后出现的副作用也引发了广泛的关注。目前，辉瑞疫苗在全球已经出现许多公开报道的严重不良反应的病例。
据《路透社》报道，一名来自阿拉斯加州朱诺的医护人员
在辉瑞疫苗接种后不到十分钟之内竟出现了危及生命的严重不良反应据报道，此前阿拉斯加患者接受治疗的医疗机构急诊科主任林迪·琼斯告诉记者，这名患者从来没有过敏史。可这名患者却快速出现皮肤潮红、呼吸急促等严重症状。随后，她被送入ICU重症监护病房进行抢救。经过彻夜治疗，这名女子的症状得以缓解。
英国医疗监管机构表示，任何有药物或食品过敏史或严重过敏反应史的人都不应接种这款辉瑞疫苗。美国疾病控制和预防中心6日发布的一份报告显示，截至2020年12月23日，共报告了4393起不良反应事件辉瑞公司的一项新分析则显示，副作用在年轻人身上更明显。第二次注射后，许多人必须请假一天休息，直到症状减轻。在16到55岁之间的人群中一半以上感觉疲劳，一半以上出现头痛。超过三分之一的人会发冷，37％的人感到肌肉疼痛。
辉瑞疫苗时当下“最热门”的新冠疫苗选择，如今已经有多国开始了大范围接种，但英国医学杂志BJM居然曝出如此重磅的消息，也是必定会引起更多人的讨论。一直以来辉瑞都在宣传的“95%有效性”被权威医学杂志质疑只有29%，再加上此前出现的种种不良反应甚至是死亡，如今辉瑞疫苗的安全性也不得不让人担忧。
By 田思奇