美国传染病研究所所长安东尼·福奇，在感染新冠病毒并服用辉瑞公司的Paxlovid药物三天转阴，第四天他再次复阳，并且症状反而更严重了。
Paxlovid我们并不陌生，它是许多国家公认的治疗新冠的“良药”，迄今已在大部分国家投入使用，并在抗击新冠的过程中治愈了很多人。
但近日种种逃逸性极强的新变异株的出现以及最新研究表明，病毒已经开始朝着产生耐药性的方向变异，这意味着医生可能很快就会失去抗击新冠肺炎的最佳疗法之一。
当新病毒产生耐药性时，Paxlovid还能坚守多久？
01Paxlovid处方的激增加速病毒变异？
在美国，Paxlovid是迄今为止用于治疗新冠的口服抗病毒药中，使用最为广泛的一种。它主要用于治疗轻中度感染，并有发展为重症高风险因素的新冠肺炎成年患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。
并且Paxlovid已被证明可以减少新冠病毒感染引起的严重疾病，这对许多新冠肺炎患者来说无疑是个好消息。
但是近期一系列新的研究表明，Paxlovid使用量的增长对病毒施加了选择性压力，这有利于帮助病毒在药物的存在下向着能够存活的方向进行突变。为此《科学》杂志专门写了一篇报道进行介绍。
更令人担忧的是，由于每个感染者都会产生数万亿个新冠病毒副本，所以该病毒有很多机会在复制时利用不同的突变来测试其存活能力，也就是说，冠状病毒可以在复制的过程中通过不断地突变来达到进化的目的以使其不易受到药物的影响。
并且研究人员发现其中一些变异已经在感染者中流行，这也引发了新的担忧——医生可能很快就会失去对抗新冠肺炎的最佳疗法之一。
Paxlovid处方的激增，也意味着给了病毒更多的变异机会。
02耐药突变会产生吗？专家们众说纷纭
针对这个问题，许多专家都给出了自己的观点。
哥伦比亚大学的病毒学家何大一（David Ho）表示，“当你对病毒施加压力时，它就会逃逃逸”。
何大一虽然没有直接参与到这一系列新的研究当中，但其是3年前最早记录HIV耐药性突变的人之一，并且目前正在对新冠病毒进行类似的研究。因此，面对冠状病毒突变可能性的问题，何大一和其他科学家都认为这只是时间问题。
其中不乏一些科学家已经找到了病毒突变的端倪：
1.比利时鲁汶大学病毒学家Dirk Jochmans和哥本哈根大学免疫学家Judith Margarete Gottwein均在各自所领导的研究中发现了潜在的耐药突变；
2.加州大学河滨分校的生物信息学专家Adam Godzik在研究工作中发现一些突变已经存在于感染冠状病毒的人身；
3.罗格斯大学的药物化学家Jun Wang及其同事更是在发表于bioRxiv预印本平台上发表论文，证实了潜在的抗性突变正在不断增加。
如果Paxlovid的耐药变异只是时间问题，那么为什么它还没有发生呢？“一种可能性是还没有足够多的人服用Paxlovid来迫使病毒发生变异。”Wang表示，“另一种解释是，耐药性的产生可能需要多个突变，才能使病毒能绕过Paxlovid的同时，保持功能齐全且易于传播。”
到目前为止，梅奥诊所的传染病专家Aditya Shah补充说，研究表明，患者中症状反弹的情况只发生在服用该药物的人群中的2%甚至更少，反弹似乎并不是由于耐药性的突变。“如果是这样那么就令人放心，”Shah说，但也不能证明病毒最终不会绕过药物。
03如何解决特效药的耐药性问题
对此，辉瑞公司的负责人表示，其Paxlovid方案可能会阻止病毒产生耐药性。公司发言人Kit Longley说，患者只在短时间内服用这种药物，并且通常获得的可用剂量比防止病毒在细胞中复制所需的剂量“高出许多倍”，从而最大限度地减少病毒变异的机会。
何大一认为，给患者服用多种抗病毒药物可以帮助预防耐药性，使病毒难以同时围绕不同化合物进化，这种策略已被证明在治疗其他病毒（包括HIV和丙型肝炎）方面非常有效。
目前，两种主流的新冠抗病毒药物在美国均获得授权，但它们各有其缺点。一些科学家警告，“口服药物Molnupiravir已被证明比Paxlovid有效得多，但是引起了安全性问题，因为它在病毒中会诱导随机的基因突变——这通常会阻止病毒的复制，但也可能会产生危险的新变异。”
而Paxlovid能干扰病毒复制其基因组的能力，但它必须静脉注射。最近，在bioRxiv上发布的一份预印本表明，与单独给予抗病毒药物相比，在小鼠中将molnupiravir和nirmatrelvir联合使用在对抗新冠感染方面更有效。但这一策略尚未得到医生的广泛接受。
目前，制药公司正在竞相完成其他新冠抗病毒药物的临床试验，其中一些能针对在不同的地点所产生的病毒，但这些新药尚不可用。包括非营利组织“被忽视疾病药物倡议”（Drugs for Neglected Diseases Initiative）的代表在内的许多研究人员抱怨说，辉瑞公司没有让Paxlovid用于联合疗法的试验。尽管该公司表示计划进行这些研究，有些人对此是持怀疑态度的。
不可置否的是，在更多抗病毒药物上市之前，Paxlovid 将基本上保持其现有的新冠“良药”地位，但其迟早会失去作用、产生耐药性，这一问题难免让人担心。
疫情导致超级细菌感染
近日，美国疾控中心发布的一份报告显示，在新冠肺炎疫情影响下，美国“超级细菌”感染病例激增，死亡人数也大幅增加。主要原因是新冠疫情爆发初期，医护人员对新冠病毒了解有限。一些医生给高烧的病患大量服用抗生素，但这对病毒无效，反而促使致病细菌产生耐药性，加速其扩散，成为“超级细菌”。
“超级细菌”并非耸人听闻。事实上，包括中国在内，世界各地均有报告。滥用抗生素正在加速“超级细菌”的产生，全世界的抗生素耐药性已经攀升到高危水平。
然而，更加令人担忧的是，人类目前的对抗手段十分有限，自1987年达托霉素发现以来，已有30余年未出现新机理抗生素。如此，真的要“无药可救”了吗？
1 耐药问题日益严重
“超级细菌”不是特指某一种细菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌，它的准确称呼应该是“多重耐药性细菌”。这类细菌能对抗生素有强大的抵抗作用，能逃避被杀灭的危险。
之前引起特别关注的“超级细菌”包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、多重耐药性结核杆菌（MDR-TB）、携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌以及多重耐药鲍曼不动杆菌（MRAB）等等。
细菌在接触抗生素之前，就已存在具有耐药性的突变株。而抗生素的滥用，实际上是对细菌进行了一次强制选择，在绝大多数普通细菌被杀死后，消灭了竞争性细菌，原先只占极小比例、具有耐药性的“超级细菌”存留下来开始大量繁衍，并占据主导地位，使得抗生素使用剂量越来越大，而失效的抗生素也越来越多。
世界卫生组织列出 12 种对人类产生最大威胁的多重耐药细菌，来源：WHO官网
世界卫生组织指出，抗生素耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一。据估计，到2030年，对常用抗生素的耐药率在某些国家可能超过40%-60%，如不采取行动，到2050年因抗生素耐药性而死亡的人数将达1000万人，届时可能超过因癌症死亡的人数。
我国滥用抗生素的现象曾经非常严重。统计表明，2014年10月至2018年4月期间，在超过1.7亿次门诊中，共开出了近1885万次（10.9%）抗生素处方。
在所有这些抗生素处方中，有51.4%不合理，28.4%可能合理，15.3%合理，4.8%与任何诊断均无关。
兽用抗生素的滥用则更加触目惊心。据统计，全球有近四分之三的抗生素被用于农场动物养殖，以预防动物患群体性疾病，或促进动物快速生长。2021年9月，《Nature》杂志刊登了一篇关于亚洲水产养殖和渔业抗微生物药物耐药的20年趋势的文章。在水产养殖业，食源性病原体对抗生素的耐药性超过50%。研究者发现，这些病原体对青霉素（60.4%）、大环内酯类（34.2%）、磺胺类（32.9%）和四环素类（21.5%）的耐药性最高。
好在我国已经认识了到问题的严重性，并在限制抗生素的使用上做了很多努力。2012年，《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施，当时被人们称为“史上最严限抗令”；2016年，国家卫生计生委、发展改革委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》，不断提高抗菌药物使用门槛和监管力度。
即便如此，细菌耐药性的问题依然日益严重，“限抗”只能延缓，研发新型的抗生素才是根本解决之道。
2 “刚需”市场多大？
抗生素在上世纪的黄金发展期中，诞生了众多的药物类型，例如常见的氟喹诺酮类、青霉素类、头孢类、碳青霉烯类、大环内酯类、氨基糖苷类等。在新药研发的历史上，总是通过新一代产品的推出，来解决原有产品有效性和安全性的问题，不断提高临床获益。
但如前文所述，目前已有30余年未出现新机理抗生素。现有的抗生素已无法满足治疗需求，全新机理和全新靶点抗生素研发难度大，抗生素的发现处于真空期。
造成这种局面主要有三大原因：一是近百年现代抗菌药研发进行了大量的天然产物和合成化合物库的筛选，易于发现的靶点和先导物明显减少；二是针对现有药物的有效性和安全性进行改造，需要对行业的长期积累和精准设计，但随着整个制药行业研究热点的转移，传统抗菌药领域的人才和研发资源大大减少；三是监管机构对抗菌新药的开发多采取谨慎态度，提出更高的临床试验要求，增加了企业的开发成本。
但事实上，由于对抗多重耐药性细菌是一种“刚性需求”，多重耐药抗菌药市场是个极为可观的细分市场。
多重耐药抗菌药市场主要由多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场和多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场组成。
多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场方面，2020年中国该市场规模达到41亿元，预计将在2030年达到108亿元；总治疗天数从2016年的787.1万天增长至2020年的1124.1万天，复合年增长率为9.3%，预计到2030年将达到2140万天。
2016年至2030年，中国治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药治疗天数趋势，来源：弗若斯特沙利文报告
中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物包括万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、去甲万古霉素、达托霉素、康替唑胺和奥玛环素。目前市场上占据较高份额的两类抗菌药物为万古霉素和利奈唑胺。相较于美国，头孢洛林、达巴万星、特地唑胺、奥利万星、德拉沙星、奥玛环素、依拉环素和Lefamulin均尚未在中国销售。
目前在已上市的治疗多重耐药性革兰阳性菌抗菌药产品中，万古霉素、替考拉宁以及利奈唑胺属于较为成熟的抗菌药，市场占有率较高。
2016至2020年中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物市场规模，来源：盟科药业招股书
截至2021年底，中国共有4款治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药处于临床在研阶段。目前共有2个药品处于申请上市阶段，其中Lefamulin已在美国获批。
国内治疗多重耐药革兰阳性菌感染抗菌药研发管线，来源：盟科药业招股书
多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场方面，中国该市场保持稳定增长，从2016年的140亿元增至2020年的189亿元，复合年增长率为7.9％，预计2030年将达到422亿元。
因革兰阴性菌具有细胞壁结构与保护外膜（革兰阳性菌所不具有），该特殊细胞结构特点使目前大多数现有药物对革兰阴性菌效果不佳或无效，这也导致了研发多重耐药革兰阴性菌抗菌药具有极高的技术壁垒。
中国治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药市场规模，来源：弗若斯特沙利文报告
多黏菌素类抗菌药在20世纪50年代就已上市，是临床治疗革兰阴性菌感染的经典药物，但由于上市时间较早，没有经过完整的现代药物开发流程的验证，具有较严重的肾毒性。
β-内酰胺类抗生素等安全性更高的抗菌药被广泛使用后，多黏菌素类抗菌药的临床地位曾一度下降。但进入21世纪后，由于耐碳青霉烯的细菌感染在世界范围内广泛出现，多黏菌素类药物被加入联合疗法以降低细菌耐药的发生率。
多黏菌素类药物口服不吸收，目前在已上市的用于全身治疗的多黏菌素类产品包括注射用硫酸多黏菌素B、注射用硫酸黏菌素和注射用多黏菌素E甲磺酸钠。注射用多黏菌素类药物虽然能有效对抗多重耐药绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌及肠科杆菌等细菌，然而其可能引起严重及一般肾及神经肌肉毒性。
截至2021年底，中国共有4个治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药处于临床阶段。其中，云顶新耀的依拉环素和VNRX-5133及再鼎医药的ETX2514SUL均为License-in，中国自主研发的治疗多重耐药革兰阴性菌的创新抗菌药缺乏临床进展后期的产品管线。
国内治疗多重耐药革兰阴性菌感染研发管线，来源：盟科药业招股书
结语
新冠很可能是人类目前为止最大的医疗难题，清零还是躺平之争恐怕只是开始，新冠带来的各种后遗症不仅已经在个人层面爆发，也在社会层面用人们意想不到的方式爆发，因为新冠不仅是一种疾病，更是很多疾病的组合。我们如果想要战胜无知，必须先停止自己的傲慢。