默沙东这次的成功，是站立在一连串的失败之上。不缺金钱、时间的它，缺的仿佛总是那么一点运气。2021年10月份，属于它的好消息终于到来。
新冠药物和疫苗研发领域，已经有近一年的时间没传来“大爆炸式”的新闻了，直到10月1日，默沙东宣布了其研发的第一款新冠口服小分子抗病毒药Molnupiravir（下文称莫努匹韦）的进展，III期临床中期数据显示，这种药物可降低 50%的住院风险或死亡风险——受试的患者都是处于轻症或中症阶段的感染者。
这意味着，新冠初期的患者，只需要在家里吃口服药，大概率病情发展不到重症，不用去医院，更不会死。
得知这一消息的，最高兴的群体莫过于临床医生。
武汉大学中南医院重症监护室（ICU）主任彭志勇根据默沙东已公布的数据分析，“新冠肺炎感染者90%都是轻症，那么怎样防止转变为重症，非常重要，可以将病人治疗的关口前移。关键是可以口服，非常便利，不用去医院造成医疗资源挤兑。”
还有一些专家，认为这种药物对终结疫情的作用有限：没有改变感染率和传播率。他们更看重疫苗。
不过，到目前为止，新冠疫苗也尚未彻底终结疫情。上一个抗击新冠领域震惊世界的喜讯，是在去年中旬，美国Moderna公司宣布新冠肺炎三期试验疫苗有效性为94.5%，让人们仿佛马上看到了新冠疫情将终结的希望。
随后的一年，随着Delta病毒等变体的出现，短期内靠疫苗终结疫情，已成为奢望。
人们接受和新冠病毒长期共存，药企努力将新冠肺炎转变为一场普通流感，更靠谱和现实。
想象一下，接种疫苗的人，即便极少数被突破感染，已大概率成不了重症；那些不接种疫苗感染上新冠的患者，在轻症阶段，吃几天口服药，也不用住院就恢复了——那新冠肺炎还有什么好怕的？
默沙东终于加入了将新冠疫情流感化的“大家庭”。在寻找新冠防治方法的路途上，它总是未占得先机。
此前，它是第一个宣布放弃新冠疫苗研发的大药企；与此同时，将重心投入治疗轻症的莫努匹韦和治疗新冠重症的cd24FC；在收购cd24FC半年后，又因为FDA要求更多病人的试验数据，而宣布终止研发。
仅剩的这一个莫努匹韦，最终留了下来。
由于数据良好，这款药物的III期临床试验提前结束。默沙东宣布，正计划尽快向FDA提交治疗紧急使用授权的申请，并将向世界各地的其他卫生监管机构寻求紧急使用授权。在尚未取得任何国家卫生监管机构审批的情况下，默沙东已计划冒险提前生产这种药物，预计2021年底的产量可供1000万个疗程使用。
此前，因为一款疫苗，让晚于默沙东119年成立的Moderna市值达近2000亿美元——几乎是一个默沙东。这对于一个百年药企巨头来说很难想象。
不过，即使在巨大的投入之后，也可能颗粒无收。因为研发新药是充满冒险的旅程，而在这场旅程中，已经有近10款疫苗、3种中和抗体疗法在不同国家地区获批上市，背后是千亿美元的投入，还有大家没听说过也永远不会听说的失败。
–01–
上半场：
新冠研发竞赛，上百家公司的角逐
疫苗研发，永远是大瘟疫流行的首选研究领域。这也是全球药企最早、最激烈的竞争，从2020年1、2月即已开启。
短短半年，到2020年8月，据世界卫生组织统计，全球已有超过170款新冠候选疫苗在研发进程中，其中30款已进入临床研究阶段。
其中，有5款进入或宣布在该月进入临床III期。这也是后来我们熟悉并最为常用的几个：科兴中维的灭活疫苗、国药集团和中国生物武汉生物制品研究所研发的灭活疫苗，美国生物科技公司Moderna的mRNA疫苗、辉瑞联合德国生物科技公司BioNTech开发的mRNA疫苗、阿斯利康和牛津大学开发的腺病毒载体疫苗。
到2021年3月，包括以上5款的近10款新冠疫苗已在多个国家或地区经审批上市。人类抗击新冠的战役，第一次有了巨大转机。
至此，在之后推出的新冠疫苗，地位多少会有些尴尬：继续研发，意味着更多的资金和人力投入，而未来的市场有了较大的不确定性，回报难以预期；而停止研发，则表示前功尽弃，前期巨额投入只能当作沉没成本。
赛诺菲即为放弃者之一。
它在全球疫情早期即开始布局疫苗研发，其中包括与一家美国公司合作研发的mRNA疫苗，还有一款重组蛋白疫苗。不过两款都进展缓慢。其中后者原计划于2021年第二季度上市，但进展不顺，在2020年底宣布推迟到2021年年底。
2021年2月，面对先机已失的新冠疫苗市场，赛诺菲相关负责人曾给自己和公众“打气”：如果病毒持续变异，它将来推出的疫苗可能仍然非常有用，因此会继续研发。
不过到2021年9月28日，在临床I 期/II期研究中期结果取得良好数据之后，赛诺菲宣布，停止mRNA新冠疫苗的III期实验。理由是：由于未来一段时间内全球“mRNA新冠疫苗将供应充足”，该款疫苗已经错过投放市场的最佳时机。
也有不少药企的放弃源自试验数据不佳。
2021年1月，默沙东宣布将停止两种新冠肺炎疫苗的研发。这是因为，在研发八个月后，I 期临床试验数据显示，与已获批的那些疫苗相比，这两种疫苗引发的免疫反应较差。
在那5款疫苗上市后，陆续又有20款左右的疫苗在不同国家地区获批上市。不过，它们的覆盖率和带来的资金回报，通常并不如最早抢占先机的那些。
据海通国际统计，截至2021年6月1日,全球共有102个新冠疫苗在研,其中34个产品到达临床3期,47个到达临床2期，185个疫苗在临床前阶段。
这些仍在疫苗研发跑道上的团队，包括近期刚宣布放弃mRNA新冠疫苗的赛诺菲。它还将继续推进重组蛋白新冠疫苗的研发。这项研发计划目前已进入III期临床试验，预计在今年年底获得数据。
同时，针对变异毒株，多家疫苗研发企业还在进行新的试验。
–02–
药物研发：
在希望和失望之间
自一年多前疫情初起，太多治疗新冠重症的“神药”，曾经反复给人希望，又让人失望。
2020年1至3月，即已有多家药企开始投入新冠治疗药物的研发。目前进度比较快的主要分为两种：中和抗体，与小分子抗病毒药物。
吉利德的瑞德西韦算是走的最快的。而这之后，还有其他药物与瑞德西韦的联合疗法获批。这些药物主要用于治疗新冠重症患者，不过疗效存在争议，其效力还远远不足影响疫情走向。
由于新冠疫苗大规模上市，需要入院的病人数量急剧减少，由此而生的药物市场预期萎缩，如今的药物研发赛道并不如疫苗赛道拥挤。不过，其中竞争也堪称激烈。也有多家药企曾报以巨大希望，又在此折戟，或者重焕斗志。
进展相对较快的是中和抗体领域。
截止目前，中和抗体已成为新冠治疗的主要手段。其原理是，通过抗体与新冠病毒结合，阻断病毒与人体细胞结合，进而抑制病毒进入细胞进行复制。
在2020年9月，据Antibody Therapeutics数据库统计，全球共有98个靶向新冠病毒S蛋白的中和抗体项目。
而一年后，一共只有三款中和抗体疗法已经FDA批准获得紧急使用授权。分别是再生元、君实&礼来以及GSK。
一年里，一些项目终止了。比如赛诺菲和再生元于2020年3月开始的抗炎药 Kevzara 用于治疗新冠住院患者的 II/III期临床试验。到当年9月，由于数据不理想，两家企业宣布决定终止进一步试验。
而已获得FDA授权的药品，有些也可谓命运跌宕起伏：礼来和君实生物合作研发的双抗体疗法药品，在今年6月底曾因疗效欠佳被美国卫生部门宣布暂停分发。不过后来，德尔塔毒株蔓延开来，它因对这一毒株疗效不错，被恢复使用。到9月16日，FDA又宣布扩大这类药品的禁忌使用授权，用于个体暴露后预防。
在中国，研发中的新冠中和抗体药物约在10款左右。包括君实生物和中科院微生物所联合开发的JS016、腾盛博药的两款中和抗体BRII-196和BRIII-198、迈威生物的MW33等等。
不过，中和抗体药物的成本与定价较高，还需要静脉注射，因此普及受到较大限制。
与中和抗体药物相比，莫努匹韦这样的小分子抗病毒药物成本较小，价格也相对低，不少在研剂型为口服，更有利于大规模推广。其实，本次因莫努匹韦的巨大进展而扳回一局的默沙东，在新冠药物赛道也曾有放弃。
2020年11月23日，默沙东以4.25亿美元首付现金收购美国小型生物技术公司昂科免疫，并将其旗下的药物CD24Fc更名为MK-7110。该药物能抑制人体细胞死亡引起的炎症反应，之前用于治疗GVHD（骨髓移植病人常发的移植物抗宿主病）的临床一、II期试验效果良好。
当时，那款药物在新冠重症病人中的III期试验数据振奋人心。
美国政府负责新冠疫苗研发和生产的“神速行动”（Operation Warp Speed）的首领蒙舍夫·斯劳伊认为它将成为新冠肺炎治疗的新标杆，而默沙东的首席免疫学家佩尔穆特（Perlmutter）说这些数据给人“月亮上跳舞的感觉”。
而在新冠药物研发的进程中，意外因素总不期而至。
2021年4月15日，默沙东宣布终止对这款药物的研发。原因是，由于FDA要求临床方面的更多研究，需要更多的重症病人数据，因此该药物上市时间“不会早于2022年上半年”。
而莫努匹韦，是默沙东在新冠治疗领域布局更早的一颗棋子。
这种药物由美国埃默里大学药物开发研究所牵头，本为对抗委内瑞拉马脑炎病毒。试验证明，它有望成为对抗冠状病毒的广谱药物。2020年3月，这种药物在体外试验中显示出对抗新冠病毒的良好效果后，Ridgeback公司从该大学取得这种药物的许可，默沙东随后与之共同研发，并于次月开始临床I 期试验。
在多种新冠抗病毒药物中，莫努匹韦是进展最快的一个。不过，默沙东最初对这种药物的期望，曾经不止是现在的早期、轻中度患者。2021年4月，因疗效不显著，默沙东宣布终止其用于住院患者的研究。
目前，在抗病毒药物赛道上，进度紧随默沙东之后的是辉瑞。
新冠疫情初起时，辉瑞在与BioNTech合作研发mRNA疫苗的同时，还开始了两种治疗药物的研发。
在研发用于治疗轻症患者的口服抗病毒药PF-07321332的同时，辉瑞重拾了为2003年SARS病毒设计的一种抗病毒药物PF-07304814，用于治疗入院患者。当年有初步成果后，甚至还没来得及动物实验，这款药物就因SARS疫情消亡而失去了用武之地，从此被搁置。2020年9月，经过进一步研发后，这款药物才开始进入临床试验。
近日，辉瑞公布，这两款药物都已进入了临床试验的中后期。
如今，全球有多款小分子口服抗病毒药物正在研发中。
其中，已进入临床III期试验阶段的，包括中国创新药企业开拓药业的雄激素受体拮抗剂普克鲁胺，罗氏与一家美国公司合作研发的RO7496998，以及日本盐野义制药公司的一款药物等等。
–03–
下一步：
疫情真正结束出现曙光了吗？
莫努匹韦的意义，一线的公卫医生最有体会。
“它主要是可以减少轻症变成重症的比例，从而减少轻症的住院比例甚至随后的死亡率。我觉得这个意义很大。”武汉大学中南医院重症监护室（ICU）主任彭志勇根据默沙东已公布的数据分析，“因为新冠肺炎感染者90%都是轻症，那么怎样防止转变为重症，非常重要。”
彭志勇还尤为看重这款药的便利性：“最大的进步是使用很方便。”他分析，现有的其他新冠治疗药物都要经过静脉或肌肉注射，所以一般必须在医院进行。而在一些欧美国家，绝大部分轻症病人都在家中，情况变严重了才会去医院。如果在家能用上这种口服药，可以把治疗关口前移，减少医疗系统负担。
而病毒学家则各有看法。
“（这款药）进一步降低重症死亡的机会，新冠也继续向普通感冒化迈进。”香港大学李嘉诚医学院生物医学学院教授金冬雁说。
“可能可以成为新冠病毒感染治疗的一个选项。”杜伊斯堡-埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉说，“这款药的定价不低（注：莫努匹韦一个疗程价格为700美元），不可能像感冒药一样存放在家里，也不可能没有医院管理随意服药。”一直以来，他最为关注的还是疫苗接种的覆盖率。
在莫努匹韦被尝试应用于新冠治疗之前，曾有病毒学家曾质疑其安全性，指出它可能诱导基因突变、导致出生缺陷。
默沙东近日公布，它的试验数据显示不会有这种情况，但为了安全起见，参加试验期间的男女都要避免孕育。虽然这一风险至今尚未完全排除，默沙东还是力推这种药物上市，这是它在新冠领域中，唯一的一种药了。
抗疫过程中，疫苗和药物都十分重要。疫苗效力的提升和接种普及率的提高，能减少病毒的传播；而药物即使只是治疗轻中症，也能减少重症比例，降低医疗系统的压力。
新冠病毒仍在变异，疫情远未终止，人们期待用效果更好的疫苗和更有效的药物，真正终结疫情。未来上市的新冠疫苗和药物，或许会给人类带来新的机遇，也为研发团队带来巨大的回报。不过，对研发团队而言，最大的胜利或许总是只发生在前几名身上。
时间紧迫的研发，压力下的抉择，无数希望和失望，还有放弃，同样的故事还会继续上演。
By 方澍晨