孩子要变性,你会怎么办

亿万富翁马斯克的18岁儿子泽维尔要变性,还要和他老爹脱离父子关系,这事儿闹得沸沸扬扬。

泽维尔·亚历山大·马斯克(Xavier Alexander Musk)是马斯克的双胞胎儿子之一,今年4月刚满18岁。几乎是刚过18岁生日,她就立即向法院提交了一份申请书,要求使用她母亲贾斯汀·马斯克(Justine Musk)的婚前姓,把名字更改为薇薇安·詹娜·威尔逊(Vivian Jenna Wilson)。贾斯汀是马斯克的第一任妻子,嫁给马斯克前的全名是詹妮弗·贾斯汀·威尔逊(Jennifer Justine Wilson)。

薇薇安向加州高等法院提交了这份申请书,要求法院正式承认她的性别为女性,并在新的出生证明上正式更改她的名字。法院将在本月晚些时候就此举行听证会。

薇薇安申请改名

薇薇安申请改名

她在解释更名原因时放出了一个更劲爆的消息。除了性别认同外,她改名是为了与马斯克断绝“父女”关系。“我不再和我的生父生活在一起,也不想和他有任何形式的关系。”她表示。

儿童变性已经成为热门话题

随着社会的不断进步,虽然转换性别已经不再是稀罕事儿,也极少有人会戴着有色眼镜去看待跨性别者,但是在美国,变性变得越来越低龄化和轻率。

很多极端变性分子还走进校园为学生洗脑,让本该享受无忧无虑生活的孩子,对变性表现得尤为狂热,由此引发的一系列社会问题也接踵而至……

每年6月份,是美国LGBT群体的“骄傲月”。

在这一个月里,LGBT群体会在全国各地展开大型的游行活动,来庆祝和支持同性恋,但今年却显得尤为不同。

前不久,有美媒爆料称:最近,变性后改变主意,决定再度转变回原来性别的青少年人数,出现了惊人的增长。

是的,曾经接受变性的青少年,已经开始后悔了,他们拼尽全力想要变回原来的模样。17岁的克洛伊·科尔(Chloe Cole)就是其中之一。

11岁那年,沉默寡言、喜欢独处的科尔爱上了网上冲浪,并加入了一个社区。

社区里充斥着宣扬LGBT和一些激进主义的内容,这也潜移默化地影响了科尔的认知:

“因为我的身材不符合审美标准,我开始怀疑自己是不是出了什么问题。我觉得我不够漂亮,不适合当女孩,所以我还是当男孩比较好。在内心深处,我一直想要变得漂亮,但我一直压抑着这一点。”

12岁时,科尔坚定地认为自己是一名跨性别者,并开始不断服用激素类药品,强制抑制体内的雌激素分泌。为了让自己看起来更像男性,15岁的科尔来到医院接受了双乳切除手术。

不过,仅过去一年时间,科尔就后悔了。

如今,在面对采访时,科尔难过地说道:“我被体制辜负了,我真的失去了器官。”

和科尔有着同样遭遇的,还有23岁的海伦娜·克施纳(Helena Kerschner)。

成功女变男的她,同样深陷于无尽的自责与懊恼中。

事情发生在她14岁那年,因为和朋友闹翻,她遭到了排挤和孤立。渐渐地,克施纳开始在网络虚拟世界里寻求心理安慰,并加入到了一个非常欢迎她的社区。

社区里除了大肆夸赞跨性别者外,还对顺性别者(跨性别的反义词)、异性恋、白人女孩有很多负面看法。克施纳认为,这里所有的言论都在针对她,让她产生了前所未有的性别焦虑。

她把所有的问题都归结于自己,甚至认为只要转变性别就能让自己快乐。

实际上,在克施纳接受完变性手术后,她就开始后悔自己所做的一切。

在欧美国家,像科尔、克施纳这样经历性别焦虑、匆忙转变性别的青少年数量还在不断攀升。

自2017年以来,认定自己为跨性别者的美国青少年(13-24岁)数量,翻了一番;2009—2019年期间,在接受变性治疗的英国青少年中,生物学女性增加了4400%,生物学男性增加了1000%……

而导致这一切的根源,就是无处不在的跨性别极端分子。

他们打着“遵循性别平等”的口号,模糊性别的概念,大张旗鼓地鼓动未成年人重新选择性别。还有更张狂者,竟公然在校园内为学生们进行“洗脑教育”,操控他们的思想。

今年年初,一名12岁的美国女孩离奇自杀身亡事件,轰动了全美。

在外人看来,女孩的生活并未出现什么异常,热情开朗的她为什么会突然自寻短见呢?

她的父母在探究真相时,发现了令人震惊的秘密。

原来,女孩生前曾对自己的性别产生过疑问,为此,她咨询了学校顾问蒂尼·华盛顿,一个自称很理解LGBT群体的人。

在得知女孩的疑惑后,蒂尼不仅没有给出女孩任何建议和帮助,也没有告知其父母,就让她以男性的身份在学校里生活,鼓励她上男卫生间,要求同学们用男名称呼他。

此后,女孩承受着同学们异样的眼光,承受着他们语言和行动上的霸凌,直到女孩去世,校方还自认为他们所做的一切都是在支持LGBT群体、崇尚性别平权,认为所有人都应该自由地选择性别。

殊不知,他们的这些举动却将女孩推向了万丈深渊。

2019年12月,美国加州一名母亲将两名老师告上了法庭。

原因是,这两名老师在学校内创办了UBU俱乐部(You Be You,即“做你自己”),将她11岁的女儿成功洗脑成双性恋,并认定自己是男生。

美国作家阿比盖尔·谢里尔(Abigail Shrier)发表的关于“美国的一些跨性别团体如何操纵儿童”的文章中,也提到了这两名老师。

她们大言不惭地说道:“在六年级的学生中物色人选,等他们升到中学就邀请他们加入俱乐部”。

极端歹念,昭然若揭。

在美国一所知名的私立学校,还有两名老师公然鼓动班上的女生去做变性手术,当家长愤怒指责,要求学校将这两名老师开除时,却遭到了拒绝。

校方给出的原因很简单:跨性别者应该受到我们的保护,这是美国最宝贵的价值观,不应该被破坏。

正是在这种毁三观的理念下,一些LGBT群体发起了“进校园”的极端活动。

他们向孩子们宣扬:

“每个人的性别不能由生理学特征决定,应该尊崇自己的内心。”“大胆怀疑自己的性格,重新选择自己是男是女,或者是无性!”“美国小学生应该拥有变性的权利”……

这些极端分子的此类运动,甚至还得了不少美国官员的认可。

比如,美国能源部核废料处置部副部长山姆·布林顿(Sam Brinton),就是一位异装癖爱好者,曾多次公开支持LGBT群体进校园的洗脑活动。

还有美国海军四星上将蕾切尔·莱文(Rachel Levine),一名狂热的跨性别支持者。

在他们的带领下,这股“变性从娃娃抓起”的浪潮正在青少年群体中愈演愈烈。

可是随着年龄的增长,主动转变回原来性别的人数也在疯长。

变性固然容易,但那些已经失去器官和长时间服用药物催生出很多后遗症的人,却需要用一生去为曾经的冲动买单。

克施纳称,长期服用睾酮导致她的情绪极度不稳定,曾两次自残到住院;

科尔也因为长期服用睾酮,长出了浓重的毛发,还有胸口上的疤,也让她无法直视。

国际组织出具了这样一份统计数据:

约20%的跨性别者会做变性手术,而且手术后,变性者在10年至15年之间,自杀率是同类同龄人的20倍。

可惜的是,世上没有后悔药,人生也无法再重来。

尊重每个人的性别选择固然重要,但不能在孩子还未形成独立的性别意识时,就诱导甚至强迫其做出选择。这不是尊重,而是荼毒。

我们无法得知这场鼓动“娃娃变性”的风潮什么时候才能停止,唯愿这一天早日到来。

By 最华人

中老年抑郁急需重视

陈慧娣六十多岁,看上去比实际年龄年轻一些。她笑容可掬,烫过的头发堆在肩上,戴着一顶俏皮的帽子——这张照片是她的家人为了寻找她,发布在网上的。

她的丈夫和女儿后来看到了她在江边的监控录像。那身影是“很着急、很着急的,打了车,到了江边拼命地跑,头也不回。”她的丈夫齐志明回忆。他快八十岁了,近几个月沉浸在妻子突然投江身亡的悲痛里。他重复最多的是:“想不通。”

与丈夫相伴到老,身边有女儿、女婿和外孙,生命最后一段时间,陈慧娣却频繁地说“很难受,不想活”。齐志明说,妻子十年前便确诊抑郁症,近几年,在他的注视之下,她的病情日益严重。在更换抗抑郁药品的档口上,陈慧娣“失控”了。

在公共领域,目前少有老年人主动袒露自己有患抑郁症的经历,他们是沉默的。但实际上,老年人是面对抑郁症最脆弱的人群。

国内几家精神健康医疗机构2019年联合公布了全国性精神障碍流行病学调查结果,按照较严格的抑郁障碍标准,患病率最高的年龄段是50-64岁,患病比例为4.1%,第二高的是65岁及以上的年龄段,为3.8%。

还有更多中国老年人正默默遭受抑郁症状的困扰,人们窥见的只是冰山一角。

乌云笼罩下的家庭

妻子去世之后,齐志明想,早知如此,无论如何要送她到精神科住院。但女儿说,这是防不胜防的,这样老人会很受罪。

齐志明将信将疑。有的事,他没有机会再问妻子了,现在也无法对女儿开口,显得他要责怪女儿;可是,如果不说,又在心里挥之不去。

在齐志明的印象里,从年轻时候开始,陈慧娣就很容易紧张,婚后,她一直做家庭主妇,属于把丈夫看管得比较紧的人;后来,女儿生了孩子,两人一起接送外孙,那个孩子在身边蹦蹦跳跳,稍微一闪,几秒钟离开了视线,妻子的脸瞬间变了颜色。这画面在齐志明的心底留了很久。

按照他的回忆,五十多岁的时候,陈慧娣开始有了固执的“疑病症”。

陈慧娣觉得自己尿道感染,频繁去医院检查,却查不出什么。她还说自己疼,浑身疼。后来齐志明退休了,陪她看遍了城里的医院,一次在门诊的时候,有病友推荐他们去试一试精神科。她的病随即被诊断为抑郁症的“肢体症状”。

医生开了一剂药,一度“控制得很好”。往后十年间,陈慧娣还不时地去检查,有一次真的查出肿瘤,反而“没什么”,动切除手术的前后,一点也没有闹。只是近两年,陈慧娣说,吃这个精神类药物让自己“心乱”。

她对丈夫说过几次,自己想死。

齐志明知道妻子有病,但还免不了感到她在“作”:“你什么时候想死,我陪你去。我们年轻时就约好的,一起死。”

“你真要自杀,这很不好啊。我们还有孩子、孙辈。你这么搞,我们怎么做?不行,绝对不可以。”他又对她说道。

直到她生命的最后几天,终于拜托医生换了“有副作用”的药,开始吃新药,一下控制不住,她跑出去,第一次家里人把她找回来,坐下吃饭。齐志明完全服了软,倾诉了对她的感情。他记得,她也是有回应的。可是,第二天一早的监控视频里,她又跑得那么快,像是很决绝的样子。

郑华也经历过四处寻找家人的苦难。那是她的母亲,那天,他也散发了很多寻找母亲的信息,到处看监控。傍晚,小区里与母亲一起跳广场舞的阿姨给他打电话,让他过去。他感到,有一个猜测在心里逐渐着地。

他的母亲许淑英也离开得那么坚决,把自己反锁在停车场一侧的一个密室里。小区里一起跳舞的朋友组织找她,在附近兜了很久,才发现了这个地方,进而发现遗体。

郑华的父亲是因癌症过世的。母亲五十多岁的时候,有一年一直在辛苦地照顾自己丈夫。他去世了,她比较伤心。这一段时间,她也开始去医院查一些不知道从哪里来的毛病——局部地区疼痛、身上哪里有“胀气”、头晕。

她有一回在小区里,带着郑华的孩子玩耍,摔了一跤,在家休息,逐渐变了一个人。

郑华说,妈妈原本非常外向,发病后,变得胆小、不肯出门、不愿意打开手机。

这时候,唯一能说动许淑英出门的由头是去看病。郑华说,母亲一生经历很多事,是比较强势的个性,但在疾病的折磨下,她会对医生反复说“求求你”,像抓着一根救命稻草。

医生嘱咐郑华,要找人陪着许淑英,防她想不开,但许淑英不愿意主动和人说话。因为整夜睡不好觉,她的身体也变得虚弱。所以,后来只能找一些老家的亲戚出来,轮番在家里照顾她。

发病是周期性的,多数在春天,一发两三个月。最严重时,郑华半夜里经常听到母亲爬起来,在关着灯的客厅里来回走,熬过一夜。无法表达的痛苦

下班回家的郑华遵从医生指导,试图在家营造一些快乐的氛围。比如,他们夫妻俩晚上逗孩子玩,会故意笑得比较响。但发病的母亲看上去没有任何反应。

他说,自己也不能对母亲倾吐遇到的苦恼,只能强挨着,时不时地尝试和她交流。“妈妈。”他对她说,“抑郁症是一个病,坚持吃药,(发病的)时间很快会过去的。家里还有孩子。我需要你,不能没有你。”母亲对这些话,似乎也没有什么反应。

在疾病中,她只会反复念叨:“我现在的脑子像是透明的,外面讲话的声音像从很远的地方传来的。”

她说,自己已经很多天没有睡好觉了,感到身体很胀,很疼。

到了恢复阶段,她逐渐能睡着了。去参加家族聚会的时候,她的兄弟姐妹们会提醒她:“要注意吃药哎,要听医生的话哎,你发病的时候都不认识(搭理)我们了。”许淑英不接这种话,更不主动提起;旁人问些问题,她也不正面回答,好像忘记了一般。

没犯病时,她能组织其他老年人一起旅游,常去跳广场舞,不像患病的人。

又是一年发病,许淑英一早跑出去,寻了短见。“那天是非常、非常难受的。”郑华回忆,“家里的亲戚都从老家赶来了,有的亲戚还冲我吼。”更多人问的则是:是家里遇到什么问题吗,是媳妇和婆婆吵架了吗?

往后的一段时间,郑华总准备着很多母亲和一家在一起的照片,预备给亲戚们看,他想证明,并不是他和妻子不照顾她,不和她谈心。

“家里有一个人患抑郁症,所有人都是苦不堪言的。”郑华反复地自白。

新加坡国立大学助理教授姜楠研究老年精神病问题有十个年头,同时给老年人做一些心理咨询。

姜楠说,老年人的世界并没有那么好进入,在精神疾病的防治中,年轻一些的社工想和他们说话,会遇上一些壁垒:身体开始衰弱的老人,并不如想象的愿意接受建议,听取社工、或者家里小辈倡导的“科学”。和其他年龄段相比,老年人更有主见,也有其他年龄段的人不容易进入的社会结构。比如,社区里想组织一些能活跃身心的活动,“一般需要找(在老年人中)说话有分量的人去组织”,社工只能从中协调。但是老年人在参与活动之后,退出的相对会少。

有一些老年抑郁症患者发病的诱因是家庭失和,与子女关系紧张,而在另一些家庭里,尤其在华人重视家庭的气氛之下,子女会把老人当做孩子照顾起来,要为他们的病负责。

随之而来的是,一些子女会向老人灌输自己对抑郁症的认识,但老人并不接受。姜楠表示,如果情况严重,第一要引导老人去就医,如果需要药物治疗要遵循医嘱;平时更倡导鼓励他们走出门,感受不同的乐趣,让有抑郁倾向的人有动力改变。

即便是同龄伴侣之间的沟通,也可能隔着一堵墙。齐志明记得,从前,自己的妻子时不时说自己一晚没睡,很痛苦,可是,自己明明看见她睡了五六个小时——他会把她的睡相拍下来,放给她看。

陈慧娣看了,只是笑笑,不答复。齐志明感到理解不了她。

叩开老年“心门”

在对往事漫无边际的追问之中,齐志明感到,自己才应该患上抑郁症。他对妻子的回忆是矛盾的,一时想起她在小区里其实比自己更活跃,遇到谁都熟悉,对谁都打招呼,不像自己总是待在家,哪里也不去。

但是,“想死”的事,她对他提的都不多,估计她知觉到了丈夫嫌烦;更多的时候,她只是打电话向自己的姐妹倾诉。

让老年人逐渐打开内心,是一件非常困难的工作。姜楠说,在新加坡做相关的社会工作,靠的首先是一些搞“社区送温暖”似的笨办法:在社区里邀请不愿出门的老年人参加活动,“一次不行就两次,两次不行三次,平常对他关心,比如送老人喜欢的食物、上门打扫卫生。”

有一些需要心理咨询的老年人会主动给姜楠打电话——有的倾诉日常的愁烦,比如家庭矛盾,也有的在说自己躯体层面的症状。有一些人是在诊所看病时,被推荐给她打电话的。也有一些子女找到她,说自己的父母亲变得过于暴力,无法沟通,想通过心理咨询的方式解决问题。

还有些人,是社区筛查出有抑郁症状的独居老人。有些老人会在社区的反复关心下走出家门,但也有的“岿然不动”;有的老人参加几次咨询,就不继续来了。姜楠坦言,失败是常见的。

与她谈话的老年人中,约一半的人有抑郁症状。她可能会发现一些明显的生活际遇上的诱因,也可能是更偏向生理层面的变化,比如女性到了绝经期、遭遇慢性疾病的恶化以及药物的副作用等。

姜楠在不同国家工作过,提到好几种诱发抑郁症的常见社会性因素。例如,有一些工作上成绩很好的人退休之后,猛然失去了权力、社会资源,会感到失落、感到自己突然变成了社会的负担;或者是家庭出了问题,因配偶去世而痛苦,或者与小辈失和争吵;或者在社会变化之中,“三观”动荡又无可解释,变得愤怒,溢出戾气。

纯粹听老年人倾诉苦恼,有可能并不通往任何地方。姜楠推荐的一种心理治疗模式是怀旧治疗法,即鼓励老人倾吐自己的人生故事。这是较易于在社区开展的疗法。

美国长期护理监督员项目(Long-Term Care Ombudsman Program)是一个由政府授权的志愿者项目,帮助老年人选择、监督养老院。该项目的官网总结道,怀旧治疗可以帮助老人重新自我定义,而不是一开口就谈自己的身体缺陷;老人由于身体条件变差,可能正经历自尊心受挫,怀旧治疗可以帮他们重拾自尊心;通过回忆过去,老人也能在别人的帮助下,修复一些隐隐作痛的旧伤。

上海精神卫生中心老年科主任李霞有一个病人,退休前是一名干部,他也“情绪不好”。李霞最近看国际局势变动,就问他,怎么会是这样呢?能不能写一写自己的看法,让医生了解下?

病人认真写了,分析了一遍新闻里的外国人,某甲是这样的,某乙是那样的;写完又非常沮丧,循着抑郁症的惯性,说自己写得不好。但是,他愿意和医生一直这么笔谈。

这样的医生与病人的关系,李霞认为,应该是平等的,当然不可能仰望着病人,但也不会把他们当小孩般照顾,还是要像两个成年人一样,互相尊重,而当他们说,感到生活没有希望、自己不会好了、永远都要如此……这是他们的真实感受,是要倾听的。

这也包括“疑病症”病人的感受。李霞的另一个病人,总是觉得自己腰间有一种勒紧的感觉——检查不出什么,但是,病人诉说,有一天拿着手机,给人看核酸检测结果,不知为什么,显示不出来。病人怒了。他对医生回忆:“我一生气,就感觉那根带子勒得我好紧、好紧的!”

他被一根情绪的“带子”勒住,体会到的是一种真实的气愤。

面对阴翳之处

对于一些困在情绪之中的老人,眼前的生活已是一团乱麻,有的牵着烟雾重重的过去——是难以面对,不可改变的过去。

出于心理咨询的需要,姜楠不可避免地要调停一些家庭矛盾。遇到一些态度蛮横的老人,姜楠会选择直说:“如果你一直保持这样的抵触态度,别人都会觉得难受。别人对你不好,你也感觉不好。这是一个恶循环。要想有积极健康的生活,首先自己要有积极向上的态度。”

有一个老人,他用自己的钱,买了一大堆不便宜的电子产品,站在路边塞给过往的行人,仿佛一种行为艺术,意思是钱哪怕被大风刮走,也不留给儿子;他又日常站在自家的窗边喊叫,对世界陈说着,儿子媳妇都不孝顺,这种生活无法继续下去——结果,居委会还是找老人的儿子来管。老人把家门锁了,在屋里砸东西、丢东西。儿子带警察破门而入,把他送进了上海精神卫生中心。

他是一个鳏夫,和儿子一家关系失和,他又不擅长照顾自己,苦撑着独居在老房子里。送入医院时,老人的营养状态很不好,还有其他疾病,终于在精神病专科医院的病房里,他挂上了营养液和消炎药,医生也使用了一些镇静类药物。

抽丝剥茧一般地,老人可以和人正常交流之后,“我们为他搞过家庭访谈。”李霞说。刚开始,在一条沙发上,老人坐在一端,头别过去,儿子坐在另一端,头别过去,很尴尬。

说来说去,儿子想送父亲去养老院。老人不想离开老房子,但是,站在儿子的立场上,“老人的大脑能力是下降的,好好给自己做饭,把自己生活安排好,都需要很高的能力”,李霞说,还要有人监督老人吃药。老人逐渐失去自理能力,但儿子、媳妇都要上班,可能顾不过来。

这原来是生活里一道难解的题,是平常人家都要苦恼的事,但令人遗憾的是,老人出现了抑郁症的症状,小辈们还可能有额外的社会负担,比如被左邻右舍视为漠视老人、不守孝道。

“家庭访谈”到最后,老人妥协了,去养老院。李霞听说,现在他过得不错,“在养老机构里当上了类似老年队长”。

生活仿佛激流,汹涌而去,那些矛盾与冲突如河流底下累累的顽石,是不会被轻易冲走的。

孟和也快要八十岁了。他对记者回忆,第一次被诊断为抑郁症,是五十多岁。孟和曾是一名工程师,上世纪九十年代的“下海潮”中从体制内出走,创办公司后很快受挫。他最潦倒的时候摆过地摊。

二三十年过去了。他近些年又偶尔发病,一部分是被久远的愧疚感缠绕着,孟和心里想,自己要是没有离开体制,退休金该是很高的。

于他而言,来自外界的慰藉并没那么易于获得。老人之间的关系有一种特殊的脆弱。孟和加入过中学同学微信群,和大学同学微信群,现在全退群了。他说,中学群里有几个成功过的人,话里话外地“显摆”,总是他们在说,普普通通的大多数沉默着。孟和的大学同学们见识更广一些,各自经历不同,线上线下,无休止地辩论社会时事。对于同样的一桩旧事,他们有截然相反的看法。孟和逐渐与他们疏远了。

他还会被往事中悲哀的部分包裹起来,想起那失败的一跃,感到自己对不起家人,也有人对不起他。于是,他还要回到当初的错愕之中,想说一句,“我没有做错什么”。

孟和说,他近些年在学习的是:“接受不可改变之事。”

他有时候很羡慕一些年轻人,他们还有机会早些领教这些生活的道理。对于他来说,“看太少了,太晚了”。

与死亡念头搏斗

七十多岁之后,孟和又几次爆发了抑郁症,大约两年一回。他形容自己抑郁的时候,脑袋里全是负面的想法。有时候,思绪的“引线”是做了个梦,梦到了一个过去的人,然后,他凭空找回了从前他们交往中遇到的矛盾,继而是难言的恐惧和焦虑——抑郁中的人,思维能力低下。孟和脑中放着个灰暗的、不合逻辑的、慢镜头的电影。

现实中的他,一天到晚什么也不做,开着电视,但不看。几个月后,他又逐渐好转。

孟和一直在进行药物治疗,吃久了药,对它们都很熟。药物是他生活的一部分。他也一直监控着自己的情绪。

李霞形容,抑郁症和高血压一样,只是一个平常的病。但是,“高血压从哪里来?也是没有(明确)答案的。”

根据不同的基因,不同的人患上高血压或抑郁症的概率不同,有一些遗传史的,到了比较脆弱的年龄,更需要注意。而无论禀赋怎么样,都应当早预防、早介入。

抑郁的老年人,状态好一点的时候,可以自己对抗一度在心里扎根的负面念头。

有一个老人来看李霞的门诊,申诉儿媳对自己不好,想到儿媳就生气。经过治疗,他后来又说,儿媳只是不会说话。“你看,她还给我买过一件衣服的。”

一旦进入较为严重的抑郁症阶段,那扇“心门”的背后是自杀的念头,而且更难打开。有一些自杀倾向明显的老人住进老年科的病房,李霞仍然苦恼如何获取他们的信任。接受采访时,她首先想到的是那个老太太——吞下过输液用的塑料小件,还把被单撕成过一条一条的。等到病房里的其他人都睡下,她才开始干这些事。

医生问她为什么要这样,老人说“吃着玩的”。面对这样的病人,李霞也会感到无力:“怎么去救治她,她都不要信你,连一句实话都不说,想死也不告诉你。”

她说,到了这一步,病人的想法很简单。他们想的是,告诉别人,他们不就要阻止自己去赴死吗?

那是几年以前的事。最近,老太太来找李霞复诊,病情变得比较稳定,和家人生活在一起。

李霞表示,通过对一些医院的观察,有的老年精神科病房存在一些病人不愿意出院的问题,医院里条件齐全,医保兜底,在一些地方,老年精神病科逐渐被经营成养老院一般,医护的工作能力久久得不到提高。

另一方面,真的需要救护的老人,又可能有一些不配合的家属。病人可能是非常抗拒住院治疗的——那个时候,他们思考如何求死。几位家属则在争论。比如,老人的一个孩子想送入院,另一个从国外赶回来,把家人和医生都骂一顿,说国内的兄弟姐妹没照顾好爸妈,送去住院是想要“甩锅”。

“你们商量好了吗?”李霞免不了问。

那些让家属们看了难过的治疗办法,比如约束,“所有约束都很烦的,每两小时要巡视,怕他们挣扎,压到血管”;还有电疗,都是微量电流,在老年病房里,要考虑到老人的血压问题,也很繁琐。这一切,是与病人的死亡念头搏斗,是为了病人能冷静下来,重新开始交流。

李霞会建议家属,必要的话,寻求警察的帮助,因为,重度抑郁症和心脏衰竭一样,是危及生病的疾病。病人想死,只是一时一刻,如果治疗得当,可以悬崖勒马。

齐志明对这类送院治疗没有什么了解,隐约听说过“电击”,觉得可怕;妻子去世之后,他有时会想,如果知道,“哪怕难受,也要给她送到医院去”。

现在,对亡妻的思念和困惑,成了齐志明“藏在心里的东西”。

近八十年的人生,他已料理过不少人的后事,甚至一些比自己年轻很多的,原以为已经看淡了,都是自然规律。但是,等到自己老伴走了,他仍然非常难受。

“我爱她,爱得可以说很深吧。”他说。

妻子死后,他“拼命做梦”,梦见的都是他们年轻时候的事,一些美好的事,像要用力抓住那些回忆。

抑郁症常常被认为私人的、丢人的,并且是自己胡思乱想出来的病,不仅患者很少得到家人的理解,还有可能被扣上故意做作、无理取闹的帽子,也很少接受妥善的专业治疗,尤其是中老年人本就缺乏关怀,长期拖着不治疗就会给身体和精神健康埋下巨大隐患。在中国,给抑郁症“去罪化”急需提上日程。

By 明宁

新冠疫情中的癌症奇迹

父亲发高烧那天是2022年12月13日,晚上8点时,他的体温已经烧到39度,一个半小时后,又升到40.8度,已经接近超高热(41度)。这是他这辈子最严重的一次高烧。

此前一周,老家全面放开新冠预防措施。放开后次日,村里做了最后一次全员核酸检测,结果有两人查出新冠阳性,其中之一是老年公寓一位80岁的老人,与我父亲同住在老年公寓三楼。

在给父亲量体温之前,我曾摸过他的额头,感觉并不烫,我误以为他是低烧。当看到体温计上的数字时,我很是吃了一惊。后来才发现,原来我本人当时也烧到了39度。

我和父亲几乎同时中招。后来我陪他住院时查抗原,均显示新冠阳性。

与一般新冠中招者不同,父亲是一位82岁的癌症晚期病人。

身患癌症,又遭新冠

父亲查出癌症是在此次高烧的两个月前。我带他去一所南方的医院,原本打算做个胆结石手术(父亲3个月前在我们当地医院查出胆结石和胆囊炎),不料检查报告单提示,他还患有胆囊癌,而且很可能已经广泛转移,到了晚期。这意味着已没有办法进行手术治疗。医生向我暗示,父亲还有三个月左右的时间。

父亲面临的问题还不仅仅是癌。医生跟我说,体内的胆结石以及因梗阻形成的高胆红素,也可以随时危及父亲的生命,为此建议做一个微创手术以排除隐患。但是医生同时也承认,对于82岁高龄且有各种基础疾病的父亲而言,手术存在一定风险。

经过权衡,我和弟弟决定放弃做这个微创手术——当时我们最担心的,是能否将他安全地带回老家。医生体谅我们的难处,并担心父亲可能随时随地因感染而发热,为此特意开了退烧药,以免父亲因体温升高而上不了飞机——当时的疫情管控措施还很严。

没想到回家之后,父亲又遭遇了新冠。

事实上,在12月13日那次发烧之前,父亲已经半个多月不能正常进食,此外他还觉得肚子胀——后来在医院查出他体内有大量腹水,以及,他还出现了明显的黄疸。这些症状通常意味着癌正在迅速发展。

父亲那晚的高烧至少持续了8小时。即使服用了布洛芬,到了次日凌晨4点时,体温仍然达39度以上。

不过,第二天早晨时,父亲的体温降下来了,一下降到36度。然而好景不长,4天之后,他再度发高烧,这次烧到了40.4度。

12月20日,父亲在老家医院的消化科病房住院。住院次日查血时发现,父亲的总胆红素数据已经升高到四级,也就是最严重级。是3周前那次查血时(当时已经超出最高正常值)的近5倍。

我从一位北京知名肿瘤内科医生所写的科普文章中读到,胆红素是衡量肝功能的重要指标,当癌症病人胆红素升高、出现黄疸时,可能是肝功能开始衰竭的表现。而父亲的转氨酶数据也显示,他的肝功能已经极不正常。

我在南方那家医院陪父亲就医时,医生告诉我:肝脏分泌的胆汁,正常情况下通过胆管输送至十二指肠,然而肿瘤的产生,导致胆道发生梗阻,胆汁受阻后,在压力之下逆流入血,导致血液内的胆红素数据升高。他打了一个比方:肿瘤如同在一个十字路口处制造了一起车祸,从而阻断了正常的交通。

严重的问题是,药物治疗对胆红素升高几乎无效,只能通过手术治疗。但以父亲的身体状况,恰恰又很难承受手术风险。

父亲查出癌症后,我曾联系北京那位肿瘤内科医生,并在他的建议下给父亲服用过一种化疗药,结果在发现胆红素升高后,不得不在他的建议下停药。

关于父亲的病,这位北京医生在2022年10月中旬就曾明确告诉我,最常见的情况,就是父亲会因肝脏衰竭出现黄疸,最终导致死亡。即使治疗,他的生命可能也只能延长几个月。

当时父亲的情况看起来似乎还好,我将信将疑。可是,仅仅两个月之后,北京医生的话就开始兑现。而且,雪上加霜的是,父亲还由于新冠发起了高烧。事实上,住院当晚,我和父亲就目睹了同病房一位感染新冠的癌症病人在输液时去世,据参与抢救的医生判断是心源性猝死。

同样是在住院当晚,父亲再度发起了高烧,这次烧到39.4度。医院当时没有退烧药,只能通过物理方法(肛门栓)给父亲降温。2

新冠高烧,因祸得福?

住院几天后,医生找我谈话,鉴于父亲的情况,我们很快达成了“不做任何介入性手术、仅对症治疗”的共识。此后,父亲在医院进行了常规输液治疗,主要是用了抗菌素、保肝药、利尿药和护胃药。此外还用了白蛋白和氨基酸,进行营养支持。

然而,神奇的事情发生了:住院一周后,父亲再次查血,发现胆红素指标降了很多,其中总胆红素由三百多降到两百多,直胆红素由两百多降到一百多。

这让上述肿瘤内科医生深感奇怪。“很少见。”他说,“什么都没有处理,就自行好转一些了?”

事实上,当看到父亲入院时的查血数据时,这位医生就认为难以好转了,按他的判断,如果不做介入手术,胆红素会继续升高,进而导致胆红素脑病,父亲会因此出现意识障碍,在昏迷中离开人世。

然而,更为神奇的是,继第二次查血仅仅4天后,父亲再度查血,这次的胆红素数据继续大幅下降,总胆红素指标已经由四级降至三级。

住院11天后,明显好转的父亲出院了。

对于父亲病情的好转,我的朋友陈医生并不感到意外,她认为是高烧起了作用——罕见的、持续的高烧杀死了父亲体内的癌细胞,导致肿瘤发生改变,胆管梗阻得以缓解,血液中的胆红素含量因此大大减少。

也就是说,新冠导致的高烧,恰恰让父亲因祸得福。

我在网上查了相关资料,发现确实有“高烧可杀死癌细胞”的报道,甚至还在某种程度上催生了多种癌症治疗方法——热疗。由于自己的母亲也曾患癌,陈医生曾深入了解过这一理论,并得知美国、日本均有通过人工方法升高体温治疗晚期癌症的成功案例。事实上,她本人曾尝试过通过这一方法给母亲治疗,但是没有成功——在她母亲借助药物将体温升高至39度时,不知情的护士在家属不在场时打了一支退烧针,从而前功尽弃。

不过,“高烧可杀死癌细胞”的理论在医疗界似乎没有得到太多认可。一种较为常见的观点认为,高温确实可以杀死癌细胞,但是人体通过发烧不可能达到足以杀死癌细胞的温度,因为若是那样,人体的正常细胞也会被杀死。

上述肿瘤内科医生告诉我,他见过非常多高热的患者,但能够杀死癌细胞的只有一例。不过,鉴于在父亲身上发生的事实,他认为不排除这一可能。

我联想起南方那家医院的医生给我打的比方,会不会存在这样一种可能:父亲体内由肿瘤制造的那起车祸,导致交通严重阻塞。然而新冠带来的高烧,如同洪水一样袭来,在让父亲受苦的同时,也在不经意间冲走了车祸造成的路障?

新冠“治愈”癌症并非个例

2021年《英国血液学杂志》(British Journal of Haematology)报道的一个案例,却让人感到神奇:一名罹患淋巴癌和肾脏病的61岁男子,此前确诊感染新冠肺炎,短暂住院后回家休养。四个月后他回到医院复查,结果发现体内的新冠病毒消失了,癌症居然也痊愈了。

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据报道,男子患有严重的肾衰竭,需要长期进行透析治疗。三年前,他有幸得到合适的肾源,得以接受肾移植手术。然而天不遂人愿,他的这次手术失败了。
此后,男子停止了一切免疫治疗,带着病痛生活。2020年年中,男子的身体突然之间暴瘦,并且全身淋巴结肿大,他赶紧到医院检查,结果确诊罹患经典型霍奇淋巴瘤,PET-CT扫描提示疾病分期为3期。霍奇淋巴瘤是一种恶性肿瘤。也就是说,男子此时是一名癌症晚期患者。CT照片也显示,癌细胞扩散到了他身体的各个地方。

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图中所示黑色部分为癌细胞,下同祸不单行,住院期间,他又出现了呼吸困难等症状。医院对其进行新冠病毒检测,同样呈阳性反应。
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到此,男子的身上出现了三种疾病:末期肾衰竭,晚期癌变的霍奇金淋巴瘤,以及新冠肺炎。这任何一种疾病放在一位61岁老人的身上都是十分凶险的,不难想象他那时所承受的煎熬和病痛。住院11天后,男子的症状有所缓解,决定回家休养。或许在他看来,放弃治疗未尝不可。事实也是如此,男子在回到家后再也没有接受过任何皮质类固醇和免疫化疗。四个月后,男子回医院复查。PET-CT扫描却提示,他体内的大部分肿瘤竟然神奇地都消失了。更为夸张的是,与肿瘤有关的生物指标直接下降了约9成。反复检查后,医生们最终确认,男子的癌症痊愈了。

而他的新冠检测也显示为阴性,男子体内的新冠病毒也消失了。

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发生在男子身上的状况让研究人员感到不可思议。目前,研究人员推测认为,有可能是新冠病毒触发了人体抗肿瘤的免疫反应,作用机制包含病原体特异性T细胞和肿瘤抗原的交叉反应,且染疫所产生的细胞活化了杀手细胞。说得直接一点,新冠感染激活了抗肿瘤的免疫反应,在杀灭病毒的同时,也杀死了癌细胞。

另一位患有艾滋病的40岁男性,在就诊前4周,右侧胸部出现了2cm的锁骨下肿块,后来被诊断为纤维结缔组织瘤。原本打算做手术切除的他,在手术前几天“不幸”感染了新冠,只好推迟手术,先使用对乙酰氨基酚和甲泼尼龙对症治疗。结果1个月后,医生触诊和CT检查发现,原有的肿块消失了。

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话说回来,关于医学上“以毒攻毒”的发现早已有之。1910年,意大利的一名宫颈癌患者在感染狂犬病毒后,体内肿瘤缩小消退。从那时起,科学家们便意识到,病毒或许可以成为治疗和拯救患者的“帮手”。这些年很热门的溶瘤病毒,就是科学家们尝试着对一些对人体损害比较小的病毒进行基因改造,使这些病毒能够特异性地攻击、破坏癌细胞,而对正常细胞损伤较小。这种“以毒攻毒”的疗法能为人类通过开发免疫系统潜力治愈癌症,提供新思路吗?

转阴后癌症的反复发作

一位患有EBV阳性NK/T细胞淋巴瘤的20岁非洲男性,对K药、利妥昔单抗、L-天冬酰胺酶、SMILE方案等多种治疗方案耐药,十分难治。在感染新冠后,这位患者身上由淋巴瘤引发的症状也较为严重,但与此同时,他意外发现,自己的肿瘤却出现了明显的缓解。Image

遗憾的是,在核酸转阴后,他的淋巴瘤很快复发了,并再次出现了溶血性贫血、发热、脾肿大和NK细胞计数升高等症状。原本在感染新冠后快速下降的EBV-DNA拷贝数,也在新冠治好后又再次升高。

看了上面几个例子,不少癌症患者以为新冠病毒或许对肿瘤有一定效果,甚至有些人猜想,是不是可以去故意感染新冠病毒来治疗肿瘤。

但现实很残酷,这么做可能会有生命危险,却并不能保证对抗肿瘤有效,主要有以下几个原因:

病毒并不能杀死癌细胞

杀死癌细胞的并不是病毒,而是我们的免疫系统。由于感染了病毒一类的病原体可能激活了我们的免疫系统,把肿瘤细胞跟病原体一起杀死了。

新冠导致的高烧杀死癌细胞不可取

专家提醒:想要利用高烧来杀死肿瘤的做法无异于“杀敌一千,自损八百”。

癌细胞怕热不假,当达到一定温度范围,癌细胞的活性就会受到抑制并出现不可逆的热损伤。人体最高的耐受热约为 40.6~41.4 摄氏度。如果发烧达到 42 摄氏度,即便高烧持续时间很短,也极有可能导致永久性脑损伤、发生心肺功能衰竭,并有死亡风险。

新冠病毒对癌症患者生命威胁更大

并不是所有肿瘤患者感染了新冠病毒都像那几个病人会那么幸运。而且新冠病毒对肿瘤患者的威胁可能会更大。

根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第六版)》,新冠病毒致死的主要原因之一就是人体免疫系统过度激活,导致的细胞因子风暴。

在发生细胞因子风暴后,人体免疫系统全面激活,进而引发自杀式的行动,因此在消灭病原的过程中对自身也造成了非常大的伤害。

由此可见,新冠病毒给大部分的癌症患者带去的是厄运,而不是上述这两位患者的“好运”。

肿瘤患者阳了,抗肿瘤治疗怎么办?

一般来说,建议新冠病毒检测阳性的肿瘤患者推迟抗肿瘤治疗。阳性肿瘤患者推迟抗肿瘤治疗时间需根据新冠感染程度、抗肿瘤治疗迫切程度、抗肿瘤治疗方案强度、患者全身状态等多方面综合考量。(点击了解→肿瘤患者阳了,抗肿瘤治疗怎么办?发热需要去医院吗?

一般来说,肿瘤患者感染新冠病毒后,如果是无症状,建议抗肿瘤治疗推迟10天,也就是在新冠确诊后10天左右重启抗肿瘤治疗;

如果是轻中度症状,建议抗肿瘤治疗推迟10-14天,等到症状明显改善,在不使用退烧药的情况下超过24小时没有出现发热症状,则可以考虑重启治疗;

如果是重症,还是要以新冠治疗为先,抗肿瘤治疗原则上推迟20天,20天后再根据实际情况考虑重启。

By 浙江省肿瘤医院科普中国会群

人类的悲哀:搞科学真的赚钱吗

为什么生物技术行业尽管前景看好却未能达到预期?Gary Pisano 教授通过对该行业进行了尖锐的评论来回答这个问题。不仅揭示了生物技术问题的根本原因;他提供了迄今为止关于该行业运作方式的最详尽的分析。他还为寻求改善行业绩效的方法的公司、投资者和政策制定者提供了明确的处方。


如果你是大学教授/临床医生,正想转化一项自主研发的创新技术,可以读读此文;如果你是身在生物医药产业的从业者,无论是打工人还是老板,可以读读此文;如果你是专注生物医药产业的投资人,可以读读此文;如果你是医疗健康领域各监管部门的管理者和法律从业者,可以读读此文;

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在其30年的历史中,生物技术产业已经吸引了超过3000亿美元的资本。这种投资大部分是基于生物技术可以改变医疗保健的信念。最初的承诺是,这一新科学,结合深度参与推进基础科学的新型创业企业,将在药物治疗领域引发一场革命。不受传统技术和老牌制药巨头组织的束缚,这些灵活、专注、以科学为基础的企业将打破基础科学和应用科学之间的壁垒,生产出大量新药;这些药物会产生巨大的利润;当然,投资者将获得丰厚的回报。到目前为止,主要还是承诺。

从金融角度来看,生物技术仍像是一个新兴行业。尽管像Amgen和Genentech这样的公司取得了商业上的成功,整个行业的收入也有惊人的增长,但大多数生物技术公司没有盈利。也没有证据表明他们的R&D项目比那些备受指责的制药行业巨头更有成效。这种令人失望的表现提出了一个问题:以获取利润和取悦股东的需要为动机的组织,能够成功地将基础科学研究作为核心活动吗?

30年来,关于“商业入侵基础科学(长期以来是大学和其他非营利研究机构的领域)是否限制了获得发现的机会,从而减缓了科学进步“的争论一直很激烈。但是,科学能否成为一门有利润的生意的问题—在很大程度上被忽视了。一如既往,制药业普遍认为,药物创新的革命将会成功,只是比预期的时间长一点。这可能是积极的想法。在过去的20年里,我对生物技术和制药行业的战略、组织、绩效和发展进行了广泛的研究。我了解到生物技术领域的“解剖学”——大部分借鉴了在软件、计算机、半导体和类似行业中运行良好的模式——存在根本性缺陷,因此无法满足基础科学和商业的需求。除非解剖结构发生巨大变化,否则生物技术将无法吸引实现其转变医疗保健潜力所需的投资和人才。

所谓“解剖”,我指的是:

(1)该领域的直接参与者(初创企业、老牌公司、非营利实验室、大学、投资者、客户);

(2)连接这些参与者的制度安排(资本、知识产权和产品市场);(3)管理和影响这些制度安排如何运作的规则(法规、公司治理、知识产权)。要使生物技术取得完全成功,它的解剖结构必须帮助参与者在三个方面出类拔萃:

(1)管理风险和奖励冒险行为;(2)整合存在于一系列学科和职能中的技能和能力;(3)从组织和行业层面推进关键知识。行业的各个“解剖”部分应该相互支持以应对各种挑战。

而在生物技术领域,他们(各个“解剖”部分)的工作目标往往不一致。例如,该行业管理和奖励风险的方式——企业的融资方式——与创造新药所需的漫长的R&D时间表相冲突。又例如,该行业的分散性,有许多跨越不同领域的小型专业参与者(机构/企业),本是管理和奖励冒险的潜在有用模式,但它也创造了阻碍关键知识整合的经验孤岛。又例如,生物技术的知识产权市场允许个体公司锁定基础科学知识的权利,这也限制了其他能够通过试错学习来发展这些知识的科学家数量。尽管所有这些听起来相当悲观,但这并不意味着该行业注定要失败。这并不意味着科学不能成为一门生意。但这确实意味着生物技术的结构需要改变——这项事业不仅会对药物R&D和医疗保健产生重大影响,还会对大学和政府资助的科学研究、从事基础科学的其他新兴产业以及美国经济产生重大影响。本文的目的是为上述提供一个框架理解并提供一些关于新的组织形式、机构安排和将需要的规则的想法。

Biotech 实验

以科学为基础的商业是一个相对较新的现象。我所说的“以科学为基础”是指它不仅试图利用现有的科学,还试图发展科学知识,并获取它所创造的知识的价值。这类企业的经济价值很大一部分最终取决于其科学质量。在biotech 出现之前,科学和商业在很大程度上是在不同的领域运作的。进行研究以扩展基础科学知识是大学、政府实验室和非营利机构的职责。将基础科学商业化——用它来开发产品和服务,从而获取其价值——是盈利性公司的主要任务。历史上,包括美国电话电报公司(贝尔实验室的母公司)、IBM、施乐(帕洛阿尔托研究中心的母公司)和通用电气在内的少数公司做了一些出色的研究,但它们是例外。总的来说,企业不从事基础科学,科学机构也不试图做生意。生物技术sector 融合了这两个领域,创造了一种纳米技术、先进材料和其他行业所采用的科学-商业模式。营利性企业现在经常自己进行基础科学研究,大学已经成为科学事业的积极参与者。他们为他们的发现申请专利;他们的技术转让办公室积极寻找商业伙伴来授权专利;他们与风险投资家合伙创办公司,将来自学术实验室的科学商业化。在许多情况下,大学和生物技术公司之间的界限是模糊的。大量生物技术公司的创始人包括教授(其中许多是世界知名的科学家),他们向初创企业传授从大学获得的技术,通常以股权作为回报。这些公司经常与大学保持联系,在研究项目上与教师和博士后密切合作,有时还利用大学实验室。在许多情况下,创始科学家甚至保留了他们的教职。

科学事业诞生于1976年,当时第一家生物技术公司Genentech开发了重组DNA技术,这是一种工程细胞生产人类蛋白质的技术。它是由年轻的风险投资家Robert Swanson和旧金山加利福尼亚大学教授Herbert Boyer共同建立的。除了证明生物技术可以用来开发药物,基因泰克还创造了一个将知识产权货币化的模型,这一模型在塑造生物技术产业的面貌和表现方面被证明是非常强大的。该模型由三个相互关联的要素组成:

(1)通过创建新公司而不是出售给现有公司,将技术从大学转移到私营机构;

(2)风险资本和公共股权市场,在关键阶段提供资金,并为创始人——投资者、科学家和大学——承担的风险提供回报;

(3)一个专门技术市场,年轻公司向成熟企业提供知识产权以换取资金。

1978年,基因泰克与大型制药公司礼来公司达成协议。作为重组胰岛素生产和营销权的回报,礼来公司将资助该产品的开发,并向基因技术公司支付销售特许权使用费。该协议消除了新公司进入制药行业的主要障碍之一: 开发一种药物通常需要很长时间(10到12年)的巨额成本(按今天的美元计算为8亿到10亿美元)。这也是制药公司第一次将R&D项目外包给盈利性企业。从那以后,几乎每一家新的生物技术公司都与一家已建立的制药或化学公司建立了至少一种合同关系,大多数公司还建立了好几种合同关系。这个专门技术的市场鼓励风险资本家为初创企业提供种子资金。它还通过为投资者提供利润和收入之外的另一种价值衡量标准,帮助生物技术公司利用公开股票市场进行融资。基因泰克在1980年大获成功的首次公开募股表明,一个没有产品收入或收益的公司可以上市——这使得该行业对风险投资家更具吸引力。

前景

这种将知识产权货币化的体系的兴起,与对生物技术的厚望交织在一起。从20世纪80年代到90年代,该行业似乎为威胁老牌制药公司的R&D生产率危机提供了一个解决方案。面对管线中潜在畅销药物的短缺,这些公司大幅增加了R&D的开支,但无济于事。由于新药无法弥补那些失去专利保护的主要(畅销)药物,金融分析师质疑该行业利润的可持续性。在科学界和投资银行界拥护生物技术的从业者相信,生物技术将创造出大量有利润的新药。他们认为,相对于官僚的、纵向一体化的制药巨头,小型的、专业化的生物技术公司在研究方面具有相对优势;因此,大型制药公司应该专注于市场营销,将创新的R&D留给更接近科学的灵活的生物技术公司。甚至一些大型制药公司的高管似乎也相信这一点,他们决定逐步与生物技术公司结盟就是证明。因为第一波生物技术公司的产品(包括安进、百健艾迪、塞特斯、凯龙星、基因泰克和健赞)都是在人体中发现的蛋白质,参与该领域的科学家、管理者和投资银行家认为它们的失败率将比传统的化学药物低得多。较低的技术风险意味着较低的商业风险。

一些基因工程替代激素(胰岛素、人类生长激素和凝血因子VIII)治疗血友病的初步成功似乎证实了这一观点。人类基因组测序和所谓的工业化R&D技术的发明进一步支持了生物技术将产生突破性疗法并极大提高R&D生产力的预测。理由是,产生的大量生物数据将极大地有助于确定疾病的确切原因,而且诸如组合化学(用于创造新化合物)、高通量筛选(用于测试化合物的药用潜力)和计算化学(用于“合理设计”具有特定效果的药物)将大大提高候选药物的数量和质量。低效的、反复试验的、基于工艺的、一次一个分子的药物发现方法的日子被认为屈指可数了。

迄今取得的进展

对这些新兴技术的兴奋,生物技术初创企业的爆炸式增长(30年来约4000家),以及该行业不断飙升的年收入(现在约为400亿美元)只是增强了这种乐观情绪。但是,如果这个行业的成功是通过盈利能力和革新R&D以产生大量突破性药物的进展来衡量的,一幅令人不安的画面就出现了。首先,只有极小一部分生物技术公司曾经盈利或产生正现金流,整个行业都在亏损。图中(见“图1 生物技术的无利润增长”)那些盈利的公司,只有少数精英老企业——包括安进、Biogen Idec、Genentech和Genzyme——产生了可观的利润,只有安进和基因泰克打入了老牌制药公司的联盟。

特别值得注意的是,基因泰克在开创了知识产权货币化系统之后,走上了一条不同的道路:与安进、Genzyme和其他一些公司一起,通过在制造和营销方面的大量投资进行垂直整合,同时继续建立内部科学创新能力。此外,基因泰克还与拥有其56%股份的瑞士制药巨头罗氏公司建立了长期合作关系。

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「图1: biotech 的无利润增长:上市的生物技术公司的收入急剧增长,但它们的利润徘徊在接近于零。除了最大、最赚钱的公司安进,该行业一直很不佳 始终如一的赤字。如果将私营公司纳入数据池,其损失将会更大」

第二,没有迹象表明生物技术已经彻底改变了R&D制药的生产率,尽管许多人声称这是事实。生物技术公司推出的每种新药的平均R&D成本与大型制药公司推出的每种新药的平均成本没有显著差异。(见图2“生物技术没有在R&D生产率方面产生突破。”)工业化的R&D也没有显著增加大量的化合物进入了人体临床试验,更不用说进入市场了(见图3“生物技术产业化研发尚未实现”)。没有确凿的证据表明生物技术公司的非凡生产率是因为它们所承担的项目的复杂性和风险性。

Image「图2: biotech在研发生产力方面没有取得任何突破:生物技术公司推出的每种新药的平均研发成本与大型制药公司推出的每种新药的平均研发成本没有显著差异。 」

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「图3:生物技术产业化研发尚未实现:…biotech开发的至少已经发展到人类临床试验的化合物数量并没有明显增加」也没有理由相信biotech 的生产率会随着时间的推移而提高。乐观主义者指出,生物技术公司在临床开发药物中所占的比例越来越大。这表明,我们应该期待未来会有大量的药物从生物技术管道中涌现出来。但是,尽管工业在R&D上的支出持续大幅增长,biotech 药物开发的损耗率也随着时间的推移而增长。因此,在R&D投资的生物技术的每一美元产出是否会显著提高是值得怀疑的。

最后,也许并不令人惊讶的是生物技术行业似乎正在从其在R&D极端激进和高风险的独特位置上撤退。自2001年基因组学泡沫破裂以来,初创企业的战略和风险投资家的偏好发生了显著变化。企业家和投资者开始寻找风险更低、回报更快的模式,比如许可其他公司的现有项目和产品,然后对其进行后续开发,而不是组建所谓的“从分子到市场的公司”(其第一批产品收入可能要在十多年后才能实现)。诸如有价值的新配方的改进和新的给药技术等。它们可以导致显著的治疗改进和扩大的治疗选择。也就是说,战略的变化引发了一个主要问题:如果年轻的生物技术公司不追求突破性科学技术,谁会关注提供潜在医学突破的高风险长期项目?从事生物技术的人长期以来一直认为该行业最终会繁荣发展。有些人仍然认为这只是时间和金钱的问题。其他人坚持认为技术将会拯救世界。基因组学、蛋白质组学、系统生物学和其他方面的进展将使在R&D过程的极早期阶段以高精度识别有前景的候选药物成为可能,这将使得研发失败率、周期时间和成本大幅降低。这种乐观假设在:该行业的基础结构是健康的,参与者的策略是合理的。我的研究表明并非如此。目前的结构和策略无法解决该行业面临的基本业务和科学挑战。

有缺陷的解剖

就像生命体一样,工业不是“反设计的”,而是有设计的。在生命体中,这些设计被称为解剖学。解剖学有助于我们理解特定物种的能力,以及为什么某些物种能在某些环境中茁壮成长,而在其他环境中却不能。解剖学解释了为什么猎豹能跑65英里每小时,而乌龟不能。解剖学与环境的契合在经济学中也很重要。生物技术行业的解剖结构看起来与软件和半导体等其他高科技行业非常相似。它涉及专注于R&D价值链特定部分的大学衍生的初创企业;风险资本和公共股票市场的作用;和技术市场。有些人可能会称之为硅谷经济学,这些在其他领域取得了惊人的成功。对生物技术的剖析是基于这样一个前提,即它将与它们非常相似。但是当谈到R&D 时,生物技术 在三个方面有很大的不同:

1. 深刻和持久的不确定性,根源于人类对生物系统和过程的有限知识,使药物R&D 具有高风险。

2. 药物开发的过程不能简单地分成几个部分,这意味着相关的学科必须以综合集成的方式工作。

3. 构成生物制药部门的不同学科中的许多知识都是直觉的或隐性的,这使得利用集体学习的任务变得特别艰巨。

与巨大的不确定性和风险作斗争

在大多数行业中,技术的基本可行性对R&D来说不是问题,在这些行业中,努力和资源主要用于开发已知技术上可行的概念。汽车设计师可能会努力解决与汽车相关的各种零件的工程问题,并担心设计是否可以制造,客户是否会购买车辆。但他们几乎可以肯定,在这个过程结束时,车辆将工作。即使在半导体、高性能计算机和飞机等高科技行业,通常也很清楚哪些商业R&D项目在科学上可行,哪些不可行。药物研发则不是这样。候选药物是否安全有效只能通过漫长的反复试验过程来确定。尽管在过去的几十年里遗传学和分子生物学取得了非凡的进展,科学家们仍然发现预测一个特定的新分子将如何在人类身上起作用极其困难。即使在今天,他们也可以假设,经过多年的努力,一个项目最有可能的结果是失败。从历史上看,大约6000种合成化合物中只有一种上市,只有10%到20%开始临床试验的药物最终被批准用于商业销售。基础科学的进步可能最终会提高这些几率。但是到目前为止(与预期相反),生物技术实际上增加了药物研发的不确定性。尽管靶点(疾病的可能原因)、攻击它们的武器(疗法)以及识别新的潜在原因和治疗方法的新方法已经开发出来,但是对这些选项的了解仍然是肤浅的,迫使科学家进行更多的尝试和错误,而不是更少。因此,尽管生物技术的进步最终可能会降低R&D的技术风险,但迄今为止,它们却产生了相反的效果。深刻、持续的不确定性转化为长期的高风险。

乍一看,生物技术公司的知识产权货币化系统在管理这种风险方面似乎运行得相当好。新公司的迅速形成引发了过多的实验。股权所有权的诱惑鼓励科学企业家承担创办新公司固有的风险。风险资本家拥有必要的资金来管理早期风险,并通过建立投资组合来分散风险。然而,一项更细致的调查显示,该体系中隐藏的缺陷阻碍了该行业的整体业务表现。风险投资家对某一特定投资的时间跨度大约为3年——远不及大多数公司获得一种药物上市所需的10年或12年。此外,由于它们需要分散风险,即使是最大的基金也无法承担向任何一家初创企业投入巨额资金。

根据国家风险投资协会关于基金投资政策的数据,对一家生物技术公司的平均投资约为300万美元。平均最高金额为2000万美元——远远低于开发一种成功药物通常所需的8亿至10亿美元。生物技术公司依靠公共股权和战略联盟来缩小差距。然而,这些解决方案产生了其他问题。公共股票市场并不是为了应对仅从事研发的企业所面临的挑战,而仅从事研发的企业构成了大部分的生物技术sector。这些公司不能以盈利为基础进行估值,大部分都没有。他们的价值几乎完全取决于他们正在进行的R&D项目。但是,试图根据面临多年巨大的技术和商业不确定性的项目对它们进行估值几乎是不可能的。信息是不充分的。对于一般的无形资产,尤其是R&D项目,没有明确的披露和估价标准。公认会计原则(GAAP)通常不要求公司披露其R&D项目,尽管生物技术和制药公司必须披露其开发管道的状态信息,但这些要求是模糊的。

例如,公司可以自行决定提供给定产品的可能治疗用途、临床试验结果和进展以及未来发展计划的详细程度。如果没有足够的信息,即使是最复杂的估值技术,如实物期权和蒙特卡洛模拟,也是有限的。投资者面临的另一个挑战是解释公开宣布的临床试验结果。公司可以也确实以不同的方式解释这些结果。即使他们对它们的解释相似,他们也可能基于不同的风险偏好,对是否进入下一阶段做出不同的决定。公众投资者已经将目光投向市场,寻找填补这一信息缺口的诀窍。凭借他们多年的经验,和大批科学家、大型制药公司与生物技术公司达成交易的人肯定有评估项目的技术和商业前景的知识。因此,默克、诺华或礼来公司愿意投资一家生物技术公司的项目,应该表明它的前景是好的,对吗?不一定。制药公司经常在他们缺乏专业知识的领域结盟。此外,在许多情况下,他们在联盟上花费巨大,却收获甚微——或者已经放弃许可最终可能成为重磅药的早期药物。知识产权货币化制度存在缺陷的进一步证据是,总的来说,生物技术投资的长期回报与巨大的风险并不相称。虽然风险资本基金经历了一些辉煌的年份,个别生物技术股表现突出,但相对于风险而言,总体平均回报令人失望。

从1986年到2002年,风险资本基金产生了16.6%的平均年内部收益率。旧金山商业银行Burrill进行的一项分析发现,从1979年到2000年购买所有340只生物技术IPO股票并持有这些股票直到2001年1月(或直到一家公司被收购)的投资者将实现15%的平均年回报率。所有这些都可以解释为什么生物技术初创企业似乎在回避风险最高的项目。尽管很难得出结论,但有迹象表明投资者正变得越来越谨慎。

整合不同的学科

很大程度上由于生物技术产业的出现,“药物R&D”的工具箱变得更大、更多样化。在20世纪70年代中期,它被一门单一的学科所主导:药物化学。今天,它包括分子生物学、细胞生物学、遗传学、生物信息学、计算化学、蛋白质化学、组合化学、遗传工程、高通量筛选和许多其他学科。这些新工具带来了新的机会,但是每一种工具都只揭示一个非常复杂的难题的一部分。有效地发现和开发药物需要所有的部分走到一起。因此,跨不同科学、技术和功能领域的整合比以往任何时候都更加重要,如果生物技术的科学前景终将实现。整合的挑战不是药物所独有的。几乎所有的R&D都涉及解决多种类型的问题。不仅必须解决许多问题,而且这些解决方案最终必须作为一个整体共同发挥作用。在某些情况下——包括高度复杂的系统,如电子设备、汽车、软件和飞机——一个大的R&D问题可以分解成一组相对独立的子问题,独立解决,然后组合在一起。模块化使专门研究系统不同部分的不同组织之间的劳动分工成为可能,但它通常需要定义明确的接口和标准,这些接口和标准规定了系统的不同组件应该如何配合和一起工作。此外,模块化要求将知识产权编纂成文,并明确定义和保护知识产权。

药物开发缺乏这些要素

药物开发所涉及的众多功能和技术活动大多是高度相互依赖的。一个恰当的例子是确定药物发现的靶标。有待解决的大问题是这种疾病的潜在机制是什么,以及药物治疗可能在哪里进行干预。因为人类生物学非常复杂,目标识别也非常复杂。途径是什么?什么基因可能在起作用?他们是如何互动的?那些基因表达的蛋白质是什么,它们有什么作用?它们的结构是什么?他们中的一个或多个成为“成药性”目标的可能性有多大?回答这些问题需要不同学科的洞察力,包括结构基因组学、功能基因组学、细胞生物学、分子生物学和蛋白质化学,还需要广泛的方法,包括计算方法、高通量实验和传统 “wet” biology。同样的整合也必然发生在开发的更下游,但仍然与其他学科,如毒理学,工艺开发,配方设计,临床研究,生物统计学,法规事务和营销等。通过孤立地单独解决问题来成功开发一种药物是很困难的,如果不是完全不可能的话,因为每一个技术选择(你的靶标、你开发的分子、配方、临床试验的设计、目标患者群体的选择,以及制造工艺的选择)对其他人都有影响。找到解决方案需要不同学科的科学家反复交换大量信息。换句话说,它们必须以高度集成的方式一起工作。实现整合有两种基本方式。一种是让单个公司拥有拼图的所有必要部分(垂直整合)。另一种是依赖市场的网络,在这种网络中,独立的专家通过联盟、许可协议和合作来整合他们的工作。传统制药行业采用前者,生物技术行业采用后者。

大多数生物技术公司的成立是为了让高度敬业的科学家组成的小团队专注于开发一项特定的发现或一所大学发起的工作。结果是成百上千的专业知识孤岛。生物技术部门(sector) 严重依赖市场来获取连接这些知识孤岛的技术。然而,有迹象表明,市场并不能促进开发新药所需的信息流动和集体解决问题。为了以高效的方式运行,任何财产的市场——无论是房地产还是知识产权——都需要定义明确、受到良好保护的权利。强有力的知识产权保护通常存在于软件和半导体中。例如,一段软件代码是一个相当独特的实体,可以受到法律机制的保护,而且它的盗窃很容易被发现。在生物技术领域,知识产权制度更加复杂和模糊。人们通常不清楚什么可以申请专利,什么不可以。此外,最有价值的知识产权往往不是某个特定的分子,而是与该分子如何表现、能做什么、潜在问题是什么以及如何发展有关的数据、理解和见解。这种知识可能更难申请专利。

模糊的知识产权产生了两个问题:首先,它让其所有者对共有知识产权三思而后行;其次,它为围绕共享内容的合同纠纷提供了肥沃的土壤。Biotech 遭受到了两者的损失。前合伙人和合作者之间的诉讼相当普遍。事实上,基因泰克公司和礼来公司的重组胰岛素交易在许多方面成为该行业的样板,最终卷入了一场关于基因技术使用权的法律纠纷—生产人类生长激素的工程技术。在共同开发重组人促红细胞生成素(一种刺激人体产生红细胞的合成蛋白)后,安进和强生就营销权的划分进行了一场激烈的法律斗争。几年后,他们又一次争论这种药物的新版本是一种全新的产品还是原始药物的改进形式。共享信息的另一个巨大障碍是对药物研发至关重要的许多知识的隐性本质。这种知识无法以书面形式完全描述,因为技术或诀窍背后的因果原理尚未完全确定。这在新兴领域中很常见,但是正如我们将看到的,生物技术中隐性知识的数量阻碍了该领域的学习速度。

促进累积学习

学习对于以科学为基础的行业的长期健康发展的重要性怎么强调都不为过。笼罩着生物技术和药物R&D的深刻而持久的不确定性,意味着已知的东西与有待发现的东西相比相形见绌。新的假设和发现必须不断地被评估,并且必须决定哪些选择应该继续,哪些应该放弃。这些决定必须在有限的知识和经验的迷雾中做出。错误是常见的,不是因为人或公司不称职,而是因为他们总是在知识的边缘跳舞。当失败远比成功更常见时,就像药物开发一样,从失败中吸取教训的能力对取得进步至关重要。在一个系统或一个行业中,学习可以发生在多个层面上。例如,一个花了几十年时间研究细胞生长因子的科学家将积累了相当多的知识,他工作的实验室将从他的研究以及实验室其他人的研究中学到许多新东西。这种学习不仅是个人知识的集合,也是社区共享的见解。这些知识中的一部分将在组织的程序和方法中正式化,但大部分可能是隐性的。

尽管科学进步了,但是药物发现仍然有一种依赖判断的艺术,本能和经验。例如,单个科学家对一种分子、一种攻击疾病的生物靶标或一种药物在体内的行为的了解不能被编纂或简化为精确的规则——如果X,那么Y。来自实验的数据得到各种各样的解释和意见的影响。对一个研究人员来说,同样一个构成了潜在功效的强烈信号,可能也会让另一个研究人员踌躇不前。因此,在这样的环境中,分享长期的经验非常重要,分享的广度也非常重要。为了科学的进步,每个拥有解决问题所需专业知识的学科都必须能够利用集体智慧。

不幸的是,生物技术行业并没有从长期的经验中学习。它的知识产权货币化体系再次成为是罪魁祸首。通过刺激初创企业的发展,这一体系帮助创造了一个相对缺乏经验的企业组成的行业。典型的生物技术领域的年轻公司根本缺乏基因泰克进行了30年R&D 的过程中积累的经验和能力。新的企业也无法通过经验来学习。他们的金融资源有限,投资者不愿意给他们时间来完善他们的工艺。最后,专有技术市场阻碍了企业形成长期的学习关系。缺乏明确界定的知识产权是一个问题;联盟的短期合作是另一个问题。太多时候,优先考虑的是交易,而不是建立长期的联合能力。因此,大多数联盟都保持距离,而且相当短暂。根据哈佛商学院的Josh Lerner和斯坦福商学院的Ulrike Malmendier的研究,一份典型的合同的期限不到四年——比开发一种药物所需的时间要短得多。此外,这种关系通常以达到特定的短期里程碑为中心;如果缺少一个,联盟可能会终止。总而言之,行业内融合和学习的障碍是巨大的。鉴于这些障碍,生物技术遭遇生产率问题就不足为奇了。

更合适的解剖学

为了处理深刻的不确定性和高风险,允许密切相关的问题解决和利用整个行业学科的集体经验,biotech 需要一个新的解剖——一个涉及各种商业模式、组织形式和制度安排的解剖学。开发创新性更强的药物所需的方法与开发创新性较弱的药物所需的方法大不相同。一种尺寸不适合所有人。更合适的解剖可能包括以下要素:

更多的垂直整合。纵向一体化远未消亡,它在制药业的未来将扮演重要角色。这将是最有用的,在追求最科学的创新药物。垂直整合需要一定程度的规模,这意味着成熟的制药公司完全有能力成为整合者。但是这需要改变。大多数大型制药公司都在自己的公司范围内建立了自己的专业知识孤岛,这种存在严重问题的做法可能解释了它们在R&D生产率低下的原因。为了实现他们作为集成者的潜力,他们需要新的内部结构、系统和流程来连接技术和功能领域的专业知识。

更少、更紧密、更长期的合作。联盟将继续成为内部研发的重要补充。考虑到技术变革的广度和速度,没有外部机构——大学和较小的专业生物技术公司——的帮助,即使是最大的公司也无法探索R&D的方方面面。然而,它们之间的合作关系在形式和数量上将与目前在该领域占主导地位的合作关系大相径庭。对于科学或技术上新颖的项目,建立更少、更深的关系是有意义的。一家制药公司与其一年签40份协议,不如在任何一个时间,只参与五到六份持续五到十年、范围广泛的交易。例如,合作可以集中在特定的治疗领域或目标人群,而不是集中在特定的分子上。这种关系可能会带来更多的专有信息共享、更多的共同学习和更大、更有成效的投资。我们根本不能指望独立企业在专注于短期目标并强调大数法则而非承诺的业务发展框架内分享知识并进行真正的协作。

更少的独立生物技术公司。小型创业型生物技术公司将继续成为这一格局中的重要元素。但独立上市公司将会少得多。公众持股模式只对有收益的公司有效,允许投资者判断他们的前景;根据现有的信息披露惯例,纯粹的R&D企业不属于公共股本领域。

准公共(Quasi-public)公司。上市公司的一个可能的选择是准上市公司。它的股票上市,但一家具有长期战略利益的大公司拥有多数股权。这种关系将为一家公司提供比普通上市公司更强有力的监管,以及一种更长期的监管模式前瞻性和有保证的资金——所有这些都对药物研发至关重要。它还将允许该公司具有相当程度的独立性,并提供股票期权和其他激励措施 吸引和留住创业者。由罗氏公司拥有多数股权的基因泰克是现有的为数不多的例子之一。基因泰克的利润一直很高;它的R&D项目是业内最有成效的项目之一;尽管有所增长,它仍然保持了企业家精神和基于科学的文化。

大学的新重点

大学的心态和政策需要转变。他们应该主要关注对科学界贡献的最大化,而不是许可收入和等价回报的最大化。许多关于大学在科学领域活动的争论都集中在专利的影响上,并且提出了一个错误的问题:大学应该为他们的发现申请专利吗?核心问题是大学在多大程度上提供嵌入其专利的知识。他们应该更加谨慎地对基础科学发现授予排他性许可,并支持新公司的创建。将科学交给更多的探索者可能会加快进步的步伐。“开放”许可使上游发现在合理的经济条件下广泛可用,当技术所讨论的是广泛适用的工具、技术或概念,它们有许多潜在的(但不确定的)开发途径。如果重组DNA、单克隆抗体和其他基本的基因工程技术被一家公司独占,那么生物技术的进步就会大大减慢。当所涉及的技术是特定的,并处于其发展的下游,其价值随着获得技术的机会的增加而下降,并且需要某些补充资产和能力来充分利用该技术时,向现有公司授予独家许可是必要的。例如,如果将一种新的癌症疗法授权给一个在开发癌症药物以及设计和管理临床试验方面都有经验的组织,这种疗法可能会得到更充分的开发。但是,如果这种疗法也被许可给竞争者,那家公司就不愿意投资开发了。只有当技术差异非常巨大,以至于现有公司缺乏开发技术的必要能力时,授予初创企业独家许可才有意义。例如,在一家能够从零开始建立基本能力的新公司内部孵化一项高度新颖的技术,如组织工程,可能是有意义的。

更多跨学科的学术研究

在药物商业化开发中,知识库被分割成高度专业化的领域是整合的主要障碍。比如说,在化学和基因组学方面有很深的知识,但是关于它们之间的联系的知识却少得多。这部分是因为每个学科都有自己的焦点问题、语言、智力目标、理论、公认的方法、出版物以及评估研究的标准。一些困难可能在于大学用来授予研究基金的同行评审过程。这一过程在确保决策基于科学价值方面做得很好,但是评审者倾向于授予他们自己学科范围内的项目。为了解决这个问题,一些大学在过去的十年里建立了跨学科的研究所,将来自生物学、化学、数学、计算机科学、物理学、工程学和医学的科学家聚集在一起。布罗德研究所是一个研究合作机构,成员包括哈佛大学和麻省理工学院的教师、专业人员和学生,就是一个例子。这种合作是朝着正确方向迈出的一步。

更多的转化研究

顾名思义,这种研究将基本的科学发现和概念转化为具体的产品机会。它将早期基础研究与临床试验联系起来,包括诸如靶标识别和验证、体外和体内筛选等活动,并可能进行一些早期人类临床试验。努力理解干细胞如何分裂和特化是基础科学研究的一个例子。开发关于使用干细胞治疗糖尿病的假设和见解是转化研究的一个例子。从历史上看,转化研究的问题在于,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和其他资助基础研究的政府机构将转化研究视为应用科学,而风险资本者则认为转化研究风险太大、时间太长。此外,进行转化研究需要对知识产权进行投资,例如新的动物模型,这可能很难商业化,甚至很难保护。转化研究可以通过两种方式获得资助。首先是将政府资助的范围延伸到下游。随着美国NIH医学研究路线图的推出,这种情况已经开始发生,该机构的主任发起了一项倡议,以确定和解决生物医学研究中的主要机会和差距。

第二种是通过更多的私人资金。最大的制药公司可以增加对他们自己或与大学合作进行的转化研究的支持。例如,诺华公司一直在追求这两种策略。风险投资也有希望。这些组织往往是私人资助的非营利机构,专注于推进特定疾病的治疗。一些例子是比尔和梅林达盖茨基金会(用于发展中国家的艾滋病和传染病研究)、迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会、多发性骨髓瘤研究基金会和前列腺癌基金会。这些组织在融资和管理与传统的盈利性风险投资家非常相似,但有几个很大的不同:他们有长远的眼光,他们的目标是在治疗上有所作为,而不是在三到五年内将利润返还给有限合伙人。

有了这样的组织形式和制度安排,科学可以成为一门生意。认为生物技术的结构会发生如此彻底的变化,这现实吗?是的,有两个原因。一是我列举的许多元素已经存在,虽然它们仍是例外,它们的成功无疑会吸引追随者。另一个是,进化是商业的常态。重大技术创新的时代伴随着工业设计的转型创新。例如,铁路和电报系统的发展,需要巨大的投资和复杂性的运营管理,产生了现代公司,它将所有权(股东)和经营权(受薪专业人士)分开。在过去的一个世纪里,现代公司一直在不断发展。例如,20世纪下半叶,风险资本在美国的出现,帮助产生了在半导体、软件、计算机和通信领域发挥关键作用的企业组织。我们可以希望,biotech 也能得到类似的发展,并像纳米技术等基于科学的新兴企业一样创造一个模式。经过30年的实验,很明显,biotech 并不仅仅只是另一个高科技产业。它需要一种与众不同的解剖学——一种既能满足科学需求又能满足商业需求的解剖学。只有到那时,它才能实现彻底改革药物开发、征服最棘手的疾病并创造巨大的经济财富的目标。

By 青白视角

什么是反社会人格

具有反社会人格特质的孩子,长大后就一定会有反社会行为吗?

前几日,我看了一部和反社会人格相关的韩剧《窥探》,今天就和大家来探讨下这个话题。

杀人犯的孩子会成为杀人犯吗?

《窥探》里发生的故事似乎在指向肯定的答案,按照剧中的设定,精神病态的基因可以遗传,在胚胎阶段就可以检测出来。

连环杀手韩叙俊被捕后,他的妻子和另一名女子发现自己的孩子都被检测出了这种基因。

25年后,震惊全国的连环杀人案又一次发生,凶手则指向韩叙俊的孩子……

什么是精神病态?

精神医学理论认为它是一种天生的人格特质,也就是我们说的反社会人格。

犯罪心理学专家罗伯特·D.黑尔通过一系列研究发现,反社会人格的大脑不同于一般人。

他们的基因中具备一些与众不同的高风险基因,例如单胺氧化酶。这些高风险基因让他们好斗,不怕危险,在高压环境下更冷静。

按照研究所说,基因里带着反社会人格特质的孩子,长大后反社会的可能性极大。

现实生活中也是如此吗?我想用两个真实故事来回答这个问题。

02

“精神变态竟是我自己”

詹姆斯・法隆(James H. Fallon)是一个年过而立的神经学家。多年来,他看过了无数脑部扫描图,他知道杀人犯们的图像是与众不同的。

另外,他还进行了一项基因方面的独立研究,想要找出与阿兹海默症有关的特定基因。

为此,他为自己的同事和家人,都做了基因测试和脑部扫描。

结果出来后,让他震惊的事情发生了。

当他拿到自己家人的脑部扫描图时,竟然发现其中一张图,和自己研究的杀人犯脑部扫描图,十分相似。

这就意味着,自己的家人里,有杀人犯的基因。

一开始他觉得是整理扫描图的同事弄错了,还怒气冲冲去质问同事。

没想到,不问不知道,一问吓一跳。

那张图确实不是他家人的,而是他本人的脑部扫描图。

他去询问母亲,母亲告诉他,他的父系家族在200年的历史中,出现了数个杀妻弑母的案件。

2011年,他又发现自己的另两支父系血脉,一支全是凶杀犯,另一支则是抛妻弃子的流氓恶棍。

作为一名科学家,而且是专注于大脑神经解剖学数十年的神经学家,他一直坚信,人类对自己是谁和自己的行为几乎无法掌控。

我们的先天因素(基因)决定了个性的80%,而后天因素(成长环境)只掌控其余的20%。

可现实生活中的他,从未伤害过别人,也没犯过罪。但实验结果就摆在面前,他不得不面对。

他去问了和自己有几十年交情的朋友,才察觉了一些端倪。

同事们其实也质疑过他的行为,甚至叫过他心理变态。只是他当时没把这些话放在心上,甚至觉得这是别人对他的愤怒和嫉妒。

现在看来,这些神经病学家们的话可能并非空穴来风。

他审视自己过往的行为,发现自己确实有过“不可理喻”的时候。

他喜欢戏弄别人,喜欢恶作剧,但他并非存心要作恶,只是想要观赏别人的痛苦。

他发现,自己对伦理道德的观念与大部分人不同,他认为,伦理就是一套用来管理某个群体或者社会的规章制度,而且他还没什么道德感。

在自我分析之后,他认为自己拥有杀人犯基因,却仍能保持正方向成长,根本原因是,家里人一直在悉心栽培他

从小到大,父母一直用爱意和支持保护着他,哪怕他调皮捣蛋,也会耐心引导他,未曾对他有过任何暴力。

在正确的引导下,他的冷血变成了科学研究上的冷静,他基因里虐待别人的欲望则帮助他更好地理解罪犯在想什么,所以他成了一位优秀的科学家。

詹姆斯的故事印证了,有这类基因的人,并不一定真的会犯罪,他们很可能正直和善,事业成功。

那些真正变成杀人狂的,往往受多种因素影响,比如早期受虐,或者长期处在暴力环境中。

就像《窥探》里,就有不断刻画凶手小时候受继父虐打的情节。

03

自带危险属性的孩子

第二个故事,在英国一个叫《危险的少数》的纪录片里。

男孩科迪,女孩劳伦,是两个从小就表现出极度“残酷”行为的孩子。

6岁的科迪,看起来和普通小男孩并没什么不同。

然而,科迪妈妈却说,科迪3岁时把一只小猫放进了微波炉,后来又杀了奶奶的小狗。杀掉小狗以后,科迪没有一丝难过,还叫奶奶去看。

科迪还经常欺负妹妹,常跑到妹妹房间,吓唬她,打她,弄伤她。

精神科医生说,如果科迪的行为一直持续到成年,他将成为一个极度危险的人。

第二个孩子叫劳伦,她在4岁后就开始看心理医生。

劳伦出生以后就和别的孩子有些不一样,她从来不笑。她没法控制自己的脾气,一旦她发怒,她会展现最大的破坏行为。

劳伦进入幼儿园后,行为也越来越令人担忧。

有一天,老师告诉劳伦妈妈,劳伦带了一个危险工具去了幼儿园,那是一种专门切割瓷砖的工具。

劳伦在幼儿园展示给别的小朋友看,她还鼓动别的小朋友把手指放在里面,告诉他们可以切下手指。

很多小朋友都吓哭了,但是劳伦却不为所动。

她的行为也震惊了老师,老师除了通知劳伦妈妈,还打电话通知了心理医生。

越了解劳伦的情况,劳伦妈妈越担心。如果继续发展下去,到青春期她可能会离家出走,20岁之前就会因为伤人或杀人罪进监狱。

劳拉妈妈甚至担心,自己哪天睡觉时被女儿杀了,因为劳伦非常冲动,只要谁让她愤怒,她就可能伤害谁,没有一丝怜悯之心。

除了行为残忍,他们还擅长撒谎,从小有偷盗行为,欺负弱小,好动,难以安静下来,喜欢寻求刺激,喜欢惹事生非等等。

因为“大脑”与正常人不太一样,他们不能体会别人的痛苦感受,也难以抑制自己的冲动行为。

他们行动时不考虑后果,只遵循自己情绪。

如果没有实施心理干预和治疗,这类孩子很可能在青春期和成年后严重伤害别人,成为 “杀人犯”。

记录片中,两家父母会定期与精神病医生会面,评估孩子的行为和精神状况,并从咨询师那里获得如何应对这类孩子的建议。

他们都非常有耐心,愿意用充满爱的养育方式,一步步教会他们如何处理愤怒,并且随时监督他们的行为,孩子也开始慢慢朝着好的方向发展。

詹姆斯和这两个孩子的故事都说明,真正优良的教养,可以战胜先天不足的基因。

不过,这并不会让孩子变得完美。拥有反社会基因的人不会变成天使,但是完全可以让他们朝不坏的方向发展,不要让邪恶的种子萌芽。正确的教养方式,积极的教育环境,才是孩子性格形成的关键。

犯罪心理学家李玫瑾对反社会人格的看法

反社会人格并不是突然出现的,很多都是在年少时期、孩童时期就有所体现。当孩子有这类人格障碍的时候,他会表现出一些特征,父母一定要细心关注孩子青春期的变化。

李玫瑾教授提到,反社会人格者不一定都会犯罪,这个群体有一个很明显的特征,就是高智商的人特别多,但他们跟其他聪明人有着很大的不同:他们对所有事情都不感兴趣,包括家庭、爱情、孩子等等。

有这种特征的人,未必会犯罪,但是如果家长发现自家孩子具备这样的反社会人格特征,那么一定要及时帮孩子就医,因为这是一种精神疾病。纵使青少年时期成绩优异,能力优秀,这种人格也会对孩子的一生造成非常严重的影响。

反社会人格障碍,又被称为无情型人格障碍、社会性病态,具有高度攻击性,缺乏羞惭感。哪怕做的事情违背道德和法律,他们也不会产生负罪感。

具有反社会人格的人,不会被情感约束。哪怕朋友、亲友受到伤害,只要自己的利益不受损,他们将保持冷漠的态度。

此外,这类人群的行为举止容易受到偶然动机的驱使。如果你阻碍了他的道路,那么你会成为他眼中的绊脚石,至于如何处理,就得看他是怎么想的了。反社会人格的特征是“一念天堂、一念地狱”,如果你的行为或言语让他感到了威胁,那么他会用非常残忍的方法消除后患并完全不感到愧疚。

虽然反社会人格者在很多人眼中相当于一个“不定时炸弹”,但是他们却不认为自己跟常人有区别,所以他们撒谎的时候自信满满,非常不容易识别。

你可能认为这些人离我们很遥远,但实际上,这类人格障碍的患病率是比较高的。

根据统计,全世界有4%的人是反社会人格,也就是说在100个人里面,可能就有4个人是漠视道德和法律的人。

反社会人格的形成是先天遗传+后天环境影响的结果。

首先,童年的精神创伤、糟糕的家庭关系、错误的家庭教育方式、不良的外部环境,都对反社会人格的形成起到重要作用。例如儿时遭遇家暴、肉体虐待、严重的精神压力、校园霸凌等等。

其次,反社会基因也会遗传。

我们都知道,性格受到了遗传的影响,而反社会人格作为一种人格障碍,也是有可能遗传给下一代的。

美国弗吉尼亚大学的专家,曾经对1000对双胞胎以及他们的孩子进行研究,其中500对双胞胎为同卵,另外500对为异卵。

通过对比,科学家发现,遗传了“好斗”等反社会基因的孩子,经常表露出不良行为,哪怕他们的家庭是温馨而幸福的。

在此之前,英国伦敦大学的特里·莫菲教授,也曾对儿童的好斗心理做出研究。

他花了26年的时间跟踪调查了新西兰的一千多名儿童,发现其中缺乏“MAOA基因”的孩子,成年后往往更加好斗。

既然反社会人格如此“棘手”,那么当孩子表现出相关特点时,家长该如何去引导呢?虽然非常困难,但并不是没有办法,只是需要一些耐心。

“靠近孩子,让他没法做坏事”

李玫瑾教授在讲解反社会人格的时候,分享过一个身边发生的例子。

在上个世纪80年代,一位民警为了更好地管理罪犯,专门去研究犯罪心理方面的知识,结果发现自家孩子就是反社会人格。

这位民警爸爸是怎么做的呢?他辞掉了工作,每天陪着孩子一块玩耍做事,帮孩子度过了危险期。

青春期是一个危险的阶段,但是这位父亲一直陪着孩子。李玫瑾教授说,这种方法非常好,孩子只要一干坏事,家长就说“我跟你一块去,我帮你!”,让他干不成坏事。

不轻易给孩子贴标签

反社会人格这个词,听起来就让人感到害怕,可是当孩子表现出相关特征时,父母第一时间要做的,还是镇定。

一方面,有些孩子撒谎、争吵,并不就代表他就是反社会人格。草率地给孩子下定义,只会伤害到他们的心。

另一方面,确认孩子是反社会人格之后,也不要将他看成“未来的罪犯”而草木皆兵,否则容易加剧孩子的恶劣情况。

当孩子表现出反社会人格的特征,家长要予以重视,关心靠近孩子;同时要带他们去专业的机构进行鉴定,不要耽误治疗时间。

另外,如果孩子遇到校园霸凌,一定要将孩子从霸凌中脱离出来,否则反社会人格将会在孩子的心里真正深根发芽,让孩子永久脱离正常思维的轨道。

结语

《天生变态狂》书中里有这么一句:你要记住,在一个一百人的聚会里,你基本会遇到起码一个具有精神病态基因的人。反社会人格不会消失,他们的发展非常两极化。他们的冷血、理智、不考虑他人感受,做事不计后果、心思缜密的特质,使得他们要么早早就开启了犯罪道路,要么一路过关斩将成为“精英人士”。无论是挑选合作伙伴,还是人生伴侣,都要注意识别反社会人格。如果自己的孩子不幸拥有反社会人格的基因,如何不让孩子伤害他人将是一生的功课。

附录识别反社会人格的特点

1、相貌智力均在中等以上,给人的第一印象常使人产生好感。

2、不带有精神分裂症的症状,思维并不紊乱,也没有幻觉与妄想现象。

3、不带有焦虑症与情感障碍的症状,情绪既少焦虑,也少激动。

4、对人对事既无责任心,亦无义务感,关键时刻毫无担当,推卸责任。

5、缺乏坦诚气概,予人以虚伪印象。

6、知过而不思悔改,且无羞耻之心。

7、所表现之侵犯别人的行为,事先并无明确动机或计划,多是起于隐蔽性的冲动。

8、缺乏是非善恶判断能力,不能从失败经验中获取教训,把过错都推到别人身上,擅长狡辩。

9、极端自我中心;在损害别人利益以满足起私欲之后,不肯对人回报,甚至不愿付出应有的亲情与爱意。

10、情感冷漠而缺少变化,不似常人般受外因感动而有喜怒哀乐的表情,常有虐待动物的行为。

11、嫉妒心极强,不能见贤思齐,不能从别人的榜样行为中学习改变自己,对能力强于自己的人有强烈恶意。

12、虽不关心别人,却强烈需要别人的关注与信赖。

13、常在幻想状态下对人表现恶作剧行为,以让他人痛苦为乐;脱下道貌岸然的面具后粗鄙丑陋的言行惹人厌恶,尤以酒后为然,容易迷恋精神药物与毒品。

14、在两性关系上,纯以自我满足为出发点,与异性交往从不认真,从不向对方付出真心与爱情。如果伴侣不听从他们的意见、让他们感觉到自尊受创,就会殴打、虐待甚至杀害对方。

15、生活无目标,无计划,也无方向,容易做出自毁行为。对高智商反社会人格而言,则表现出对目标的极度执着、不择手段。

By 小楼妈咪有方千境

新冠治疗的理论与现实

国内放开新冠管控,农村首当其冲成为大众担心的焦点,老龄化严重,药品、医疗器械、医护医生啥都缺。

如今全国不少农村都过了高峰期,居然没有听说出现大规模死亡事件,反而是一线城市的火葬场不够用。

今天局长看到一个帖子,好像找到的原因。

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帖子大概就是说全国的赤脚医生先声夺人,一上来就四件套“抗病毒+抗生素+地塞米松(激素)+退烧药”招待冠爷。

早期当肺炎治,一顿乱拳打死老师傅,农村才会还没有出现大问题。

大城市都按照所谓科学方法医治,只是一味在家里死抗,也不敢用抗生素和激素,结果火葬场都不够用。

结合个人的经验。

我爸妈因为及时去了诊所打针,过程全程轻松,还能活蹦乱跳去上班。

局长信了网红专家的话,能抗就抗,39度之前不轻易去医院,至今弱不禁风,气喘吁吁,咳嗽不止,预后极差。

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那么问题来了,抗生素对付的是细菌,怎么对病毒有效?

局长看到一些机构给出的大数据:接近90%新冠阳性患者混合有其它病原体检出(如肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、曲霉菌等)。

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如果该数据真实,所有逻辑就自洽了。

新冠+细菌感染,合在一起形成感染风暴,才会把北京人整那么惨。

因为新冠破坏了免疫系统,相当于病毒为细菌打开一条康庄大道,什么刀片喉、白肺、牙疼都出来了。

同样逻辑,也可以解释为什么上海方舱内人员症状比较轻,因为方舱内时时刻刻都在扫荡式消毒,啥病菌都给灭了。这样单独感染新冠,杀伤力有限,症状才轻。

另外,局长看了北京协和处方的,必要时真的上抗生素。

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当然抗生素也有副作用,只能说两害取其轻,硬熬出各种炎症真的会死人的。

这轮疫情,赤脚医生功不可没。

为城市减轻压力,方便农民就近就医,以及用他们的自己的经验学说,成功打赢了一场逆风局,至少大大降低了新冠死亡率。

更重要的是,农村农民之所以在这次大流行的过程中,没有造成的恐慌,完全是赤脚医生坐镇在前。

那些网红专家吹起牛来上天入地,国际国内云山雾罩,一旦行动起来啥都不会,反而赤脚医生一顿乱拳也有机会打死老师傅。

局长看到专家还在指责他们滥用抗生素,真的典型的何不吃肉糜。

要是有特效药,又何必被逼走向滥用抗生素之路,这是无奈中的无奈啊。

有钱人有自己生存法则,他们有辉瑞特效药。

穷人有地塞米松,抗生素,不听专家瞎逼逼,小地方也有自己的生存之道,这与美国“红脖子神药”羟氯喹与伊维菌素如出一辙。

辉瑞神药能被仿制吗

随着国内的感染病例、讣告数量的与日俱增,国家抱着对人民生命负责的态度,批准了美国辉瑞的新冠治疗药物Paxlovid的使用。首批在北京地区的一些社区试用,扣除医保后只要230元。

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尽管Paxlovid的有效性饱受国内舆论质疑,但不可否认的是,新冠三年,能获得世卫组织、“柳叶刀”、“新英格兰医学”同时认可的治疗药物,也就是Paxlovid了。多个权威机构证实,Paxlovid能让重症和死亡的风险降低89%。而且这个药也是被国家卫健委、北京协和、国药集团认可并引进的。就连大V饶毅教授,也是选择一口吞下。

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专家可能很坏,但绝对不傻,无相君无意于和一些阴谋论做辩解。但这个药确确实实卖得挺贵,2300元的官方指导价,到了市场上3000元都难抢到,已经有茅台那个味了。一名上海市民受采访者表示,她前段时间从黄牛手中买到了一盒Paxlovid,价格为9500元。随后,记者也联系了一名黄牛,黄牛直接要价1.5万元。Paxlovid为什么卖给中国那么贵,为什么印度可以仿制,而我们不可以?

Paxlovid2300元一盒,贵吗?那要看和谁比较。有人说,第二颗药的成本只有一美元,但是第一颗的成本却是几十亿美元。Paxlovid由辉瑞巨资研发,当然是想捞回成本的。目前,Paxlovid在美国采购价为每盒529美元(约人民币3300元),欧洲采购价为每盒600-700美元(约人民币3800-4400元)不等,澳大利亚市场售价为1159澳币(约人民币5470元),中国台湾采购价每盒700美元左右(约人民币4880元)。我们是2300元的医保支付价,相比之下,算是比较便宜的了!此外,昨天国家还进一步压低药价,将2300元/盒下调至1890元/盒,又砍了一刀。

当然了,欧美一些国家有医保,老百姓可以报销,所以Paxlovid就像是不要钱一样。但大家也知道,这几年我们做核酸花了不少钱,医保全部报销的压力很大,国家目前能做的,就是尽力降低药价,并逐步扩大供应了。不过,也有人提出,为什么我们不能像印度那样,搞“盗版”(仿制)呢?其实paxlovid这个药,是开放专利的,只要是授权的制药商,都可以产生其仿制药。免费让穷国仿制,不赚钱了吗?
可能辉瑞的考量不一定是人道主义,也可能是为了赚得口碑,方便以后卖别的药物,亦或是抬升股价,方便资本市场融资。毕竟穷国也没多少人消费得起高价药,与其被指责黑心药,还不如搞点名利双收的事。

而印度作为仿制药大国,也是摩拳擦掌,第一时间就推出了定价为每粒35卢比(约0.4223美元)的仿制药。不过流到中国市场的印度仿制药价格,已经被炒到1300元左右。

Image当然,中国的复星医药、博瑞医药、华海药业、迪赛诺等公司,也是拿到了辉瑞的授权。只不过我们的仿制药搞得还比较慢,有些还处于临床检测阶段,没有拿到国家允许销售的批文。临床试验是一个烧钱的事,需要收集大量临床资料,动辄耗时三到五年。还有就是受到辉瑞的售卖地区限制,不让卖(允许生产和允许销售是两回事)。

当生命的救治压力越来越大,我们需要正视国内医药研发、仿制的一些问题。现在,很多网友把Paxlovid描述成“洪水猛兽”,这大可不必,人命关天,什么药对自己有用就吃什么好了。药物研究是一个持续时间很长的过程,研究出来一种新药,需要雄厚的资本、优秀的人才支持。不得不承认,美国在这方面,确实搞得不错。而我们由于本土药企长期创新能力不足,要在短时间内赶上他国制药水准,还需要时间。

此外,医药价格、审批领域也是腐败发生的重灾区。比如有的药企就喜欢打着弘扬中医药的幌子,利用制度的保护/漏洞,绕过严苛的临床试验过程,花样吃老本。还有的会通过贿赂地方卫健委,让自己的药物/疫苗快速过审并推广,尤其是这几年,相信大家已经从不少新闻上看到相关人士的落马新闻了。而在仿制药方面,我们也不像印度的法律那么宽松。在2005年以前,印度不授予药品以产品专利保护,间接鼓励盗版盛行,所以印度有了一批善于仿制的药企。2005年之后,印度接受了药品专利申请。然而,印度法律又规定:因公共利益、公共健康等原因,政府可对专利实施强制许可。


即国家可依法授权第三人使用受专利保护的技术,并允许仿制药可出口至无相关生产能力的地区和国家。正是因为如此宽松的环境,印度境内光有美国FDA认证的药厂,就有120家左右,可向其出口约900种药品及制药原料,出口至200多个国家。不知道大家记得不记得《我不是药神》这部电影,电影中的印度仿制药格列卫,相当便宜。本来这个药的专利保护期已经到了,中国也是可以仿制的,但由于繁杂的仿制药审核机制及混乱的评价体系,正规的流程需要花费1000万左右才能走完,而且在上市后仍非平价。

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在实践中,仅仅是对审批手续、专利权或者医保报销范围的一次细微修改,对患者来说,可能都是生死之别。希望新冠仿制药的春天早日来到!

By 无相财经贩财局

新冠有特效药吗

美国传染病研究所所长安东尼·福奇,在感染新冠病毒并服用辉瑞公司的Paxlovid药物三天转阴,第四天他再次复阳,并且症状反而更严重了。

Paxlovid我们并不陌生,它是许多国家公认的治疗新冠的“良药”,迄今已在大部分国家投入使用,并在抗击新冠的过程中治愈了很多人。

但近日种种逃逸性极强的新变异株的出现以及最新研究表明,病毒已经开始朝着产生耐药性的方向变异,这意味着医生可能很快就会失去抗击新冠肺炎的最佳疗法之一。

当新病毒产生耐药性时,Paxlovid还能坚守多久?

01Paxlovid处方的激增加速病毒变异?

在美国,Paxlovid是迄今为止用于治疗新冠的口服抗病毒药中,使用最为广泛的一种。它主要用于治疗轻中度感染,并有发展为重症高风险因素的新冠肺炎成年患者,例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。

并且Paxlovid已被证明可以减少新冠病毒感染引起的严重疾病,这对许多新冠肺炎患者来说无疑是个好消息。

但是近期一系列新的研究表明,Paxlovid使用量的增长对病毒施加了选择性压力,这有利于帮助病毒在药物的存在下向着能够存活的方向进行突变。为此《科学》杂志专门写了一篇报道进行介绍。

更令人担忧的是,由于每个感染者都会产生数万亿个新冠病毒副本,所以该病毒有很多机会在复制时利用不同的突变来测试其存活能力,也就是说,冠状病毒可以在复制的过程中通过不断地突变来达到进化的目的以使其不易受到药物的影响。

并且研究人员发现其中一些变异已经在感染者中流行,这也引发了新的担忧——医生可能很快就会失去对抗新冠肺炎的最佳疗法之一。

Paxlovid处方的激增,也意味着给了病毒更多的变异机会。

02耐药突变会产生吗?专家们众说纷纭

针对这个问题,许多专家都给出了自己的观点。

哥伦比亚大学的病毒学家何大一(David Ho)表示,“当你对病毒施加压力时,它就会逃逃逸”。

何大一虽然没有直接参与到这一系列新的研究当中,但其是3年前最早记录HIV耐药性突变的人之一,并且目前正在对新冠病毒进行类似的研究。因此,面对冠状病毒突变可能性的问题,何大一和其他科学家都认为这只是时间问题。

其中不乏一些科学家已经找到了病毒突变的端倪:

1.比利时鲁汶大学病毒学家Dirk Jochmans和哥本哈根大学免疫学家Judith Margarete Gottwein均在各自所领导的研究中发现了潜在的耐药突变;

2.加州大学河滨分校的生物信息学专家Adam Godzik在研究工作中发现一些突变已经存在于感染冠状病毒的人身;

3.罗格斯大学的药物化学家Jun Wang及其同事更是在发表于bioRxiv预印本平台上发表论文,证实了潜在的抗性突变正在不断增加。

如果Paxlovid的耐药变异只是时间问题,那么为什么它还没有发生呢?“一种可能性是还没有足够多的人服用Paxlovid来迫使病毒发生变异。”Wang表示,“另一种解释是,耐药性的产生可能需要多个突变,才能使病毒能绕过Paxlovid的同时,保持功能齐全且易于传播。”

到目前为止,梅奥诊所的传染病专家Aditya Shah补充说,研究表明,患者中症状反弹的情况只发生在服用该药物的人群中的2%甚至更少,反弹似乎并不是由于耐药性的突变。“如果是这样那么就令人放心,”Shah说,但也不能证明病毒最终不会绕过药物。

03如何解决特效药的耐药性问题

对此,辉瑞公司的负责人表示,其Paxlovid方案可能会阻止病毒产生耐药性。公司发言人Kit Longley说,患者只在短时间内服用这种药物,并且通常获得的可用剂量比防止病毒在细胞中复制所需的剂量“高出许多倍”,从而最大限度地减少病毒变异的机会。

何大一认为,给患者服用多种抗病毒药物可以帮助预防耐药性,使病毒难以同时围绕不同化合物进化,这种策略已被证明在治疗其他病毒(包括HIV和丙型肝炎)方面非常有效。

目前,两种主流的新冠抗病毒药物在美国均获得授权,但它们各有其缺点。一些科学家警告,“口服药物Molnupiravir已被证明比Paxlovid有效得多,但是引起了安全性问题,因为它在病毒中会诱导随机的基因突变——这通常会阻止病毒的复制,但也可能会产生危险的新变异。”

而Paxlovid能干扰病毒复制其基因组的能力,但它必须静脉注射。最近,在bioRxiv上发布的一份预印本表明,与单独给予抗病毒药物相比,在小鼠中将molnupiravir和nirmatrelvir联合使用在对抗新冠感染方面更有效。但这一策略尚未得到医生的广泛接受。

目前,制药公司正在竞相完成其他新冠抗病毒药物的临床试验,其中一些能针对在不同的地点所产生的病毒,但这些新药尚不可用。包括非营利组织“被忽视疾病药物倡议”(Drugs for Neglected Diseases Initiative)的代表在内的许多研究人员抱怨说,辉瑞公司没有让Paxlovid用于联合疗法的试验。尽管该公司表示计划进行这些研究,有些人对此是持怀疑态度的。

不可置否的是,在更多抗病毒药物上市之前,Paxlovid 将基本上保持其现有的新冠“良药”地位,但其迟早会失去作用、产生耐药性,这一问题难免让人担心。

疫情导致超级细菌感染

近日,美国疾控中心发布的一份报告显示,在新冠肺炎疫情影响下,美国“超级细菌”感染病例激增,死亡人数也大幅增加。主要原因是新冠疫情爆发初期,医护人员对新冠病毒了解有限。一些医生给高烧的病患大量服用抗生素,但这对病毒无效,反而促使致病细菌产生耐药性,加速其扩散,成为“超级细菌”。

“超级细菌”并非耸人听闻。事实上,包括中国在内,世界各地均有报告。滥用抗生素正在加速“超级细菌”的产生,全世界的抗生素耐药性已经攀升到高危水平。

然而,更加令人担忧的是,人类目前的对抗手段十分有限,自1987年达托霉素发现以来,已有30余年未出现新机理抗生素。如此,真的要“无药可救”了吗?

耐药问题日益严重

“超级细菌”不是特指某一种细菌,而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌,它的准确称呼应该是“多重耐药性细菌”。这类细菌能对抗生素有强大的抵抗作用,能逃避被杀灭的危险。

之前引起特别关注的“超级细菌”包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重耐药性结核杆菌(MDR-TB)、携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌以及多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)等等。

细菌在接触抗生素之前,就已存在具有耐药性的突变株。而抗生素的滥用,实际上是对细菌进行了一次强制选择,在绝大多数普通细菌被杀死后,消灭了竞争性细菌,原先只占极小比例、具有耐药性的“超级细菌”存留下来开始大量繁衍,并占据主导地位,使得抗生素使用剂量越来越大,而失效的抗生素也越来越多。

世界卫生组织列出 12 种对人类产生最大威胁的多重耐药细菌,来源:WHO官网

世界卫生组织指出,抗生素耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一。据估计,到2030年,对常用抗生素的耐药率在某些国家可能超过40%-60%,如不采取行动,到2050年因抗生素耐药性而死亡的人数将达1000万人,届时可能超过因癌症死亡的人数。

我国滥用抗生素的现象曾经非常严重。统计表明,2014年10月至2018年4月期间,在超过1.7亿次门诊中,共开出了近1885万次(10.9%)抗生素处方。

在所有这些抗生素处方中,有51.4%不合理,28.4%可能合理,15.3%合理,4.8%与任何诊断均无关。

兽用抗生素的滥用则更加触目惊心。据统计,全球有近四分之三的抗生素被用于农场动物养殖,以预防动物患群体性疾病,或促进动物快速生长。2021年9月,《Nature》杂志刊登了一篇关于亚洲水产养殖和渔业抗微生物药物耐药的20年趋势的文章。在水产养殖业,食源性病原体对抗生素的耐药性超过50%。研究者发现,这些病原体对青霉素(60.4%)、大环内酯类(34.2%)、磺胺类(32.9%)和四环素类(21.5%)的耐药性最高。

好在我国已经认识了到问题的严重性,并在限制抗生素的使用上做了很多努力。2012年,《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施,当时被人们称为“史上最严限抗令”;2016年,国家卫生计生委、发展改革委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)》,不断提高抗菌药物使用门槛和监管力度。

即便如此,细菌耐药性的问题依然日益严重,“限抗”只能延缓,研发新型的抗生素才是根本解决之道。

“刚需”市场多大?

抗生素在上世纪的黄金发展期中,诞生了众多的药物类型,例如常见的氟喹诺酮类、青霉素类、头孢类、碳青霉烯类、大环内酯类、氨基糖苷类等。在新药研发的历史上,总是通过新一代产品的推出,来解决原有产品有效性和安全性的问题,不断提高临床获益。

但如前文所述,目前已有30余年未出现新机理抗生素。现有的抗生素已无法满足治疗需求,全新机理和全新靶点抗生素研发难度大,抗生素的发现处于真空期。

造成这种局面主要有三大原因:一是近百年现代抗菌药研发进行了大量的天然产物和合成化合物库的筛选,易于发现的靶点和先导物明显减少;二是针对现有药物的有效性和安全性进行改造,需要对行业的长期积累和精准设计,但随着整个制药行业研究热点的转移,传统抗菌药领域的人才和研发资源大大减少;三是监管机构对抗菌新药的开发多采取谨慎态度,提出更高的临床试验要求,增加了企业的开发成本。

但事实上,由于对抗多重耐药性细菌是一种“刚性需求”,多重耐药抗菌药市场是个极为可观的细分市场。

多重耐药抗菌药市场主要由多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场和多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场组成。

多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场方面,2020年中国该市场规模达到41亿元,预计将在2030年达到108亿元;总治疗天数从2016年的787.1万天增长至2020年的1124.1万天,复合年增长率为9.3%,预计到2030年将达到2140万天。

2016年至2030年,中国治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药治疗天数趋势,来源:弗若斯特沙利文报告

中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物包括万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、去甲万古霉素、达托霉素、康替唑胺和奥玛环素。目前市场上占据较高份额的两类抗菌药物为万古霉素和利奈唑胺。相较于美国,头孢洛林、达巴万星、特地唑胺、奥利万星、德拉沙星、奥玛环素、依拉环素和Lefamulin均尚未在中国销售。

目前在已上市的治疗多重耐药性革兰阳性菌抗菌药产品中,万古霉素、替考拉宁以及利奈唑胺属于较为成熟的抗菌药,市场占有率较高。

2016至2020年中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物市场规模,来源:盟科药业招股书

截至2021年底,中国共有4款治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药处于临床在研阶段。目前共有2个药品处于申请上市阶段,其中Lefamulin已在美国获批。

国内治疗多重耐药革兰阳性菌感染抗菌药研发管线,来源:盟科药业招股书

多重耐药革兰阴性菌抗菌药市场方面,中国该市场保持稳定增长,从2016年的140亿元增至2020年的189亿元,复合年增长率为7.9%,预计2030年将达到422亿元。

因革兰阴性菌具有细胞壁结构与保护外膜(革兰阳性菌所不具有),该特殊细胞结构特点使目前大多数现有药物对革兰阴性菌效果不佳或无效,这也导致了研发多重耐药革兰阴性菌抗菌药具有极高的技术壁垒。

中国治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药市场规模,来源:弗若斯特沙利文报告

多黏菌素类抗菌药在20世纪50年代就已上市,是临床治疗革兰阴性菌感染的经典药物,但由于上市时间较早,没有经过完整的现代药物开发流程的验证,具有较严重的肾毒性。

β-内酰胺类抗生素等安全性更高的抗菌药被广泛使用后,多黏菌素类抗菌药的临床地位曾一度下降。但进入21世纪后,由于耐碳青霉烯的细菌感染在世界范围内广泛出现,多黏菌素类药物被加入联合疗法以降低细菌耐药的发生率。

多黏菌素类药物口服不吸收,目前在已上市的用于全身治疗的多黏菌素类产品包括注射用硫酸多黏菌素B、注射用硫酸黏菌素和注射用多黏菌素E甲磺酸钠。注射用多黏菌素类药物虽然能有效对抗多重耐药绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌及肠科杆菌等细菌,然而其可能引起严重及一般肾及神经肌肉毒性。

截至2021年底,中国共有4个治疗多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药处于临床阶段。其中,云顶新耀的依拉环素和VNRX-5133及再鼎医药的ETX2514SUL均为License-in,中国自主研发的治疗多重耐药革兰阴性菌的创新抗菌药缺乏临床进展后期的产品管线。

国内治疗多重耐药革兰阴性菌感染研发管线,来源:盟科药业招股书

结语

新冠很可能是人类目前为止最大的医疗难题,清零还是躺平之争恐怕只是开始,新冠带来的各种后遗症不仅已经在个人层面爆发,也在社会层面用人们意想不到的方式爆发,因为新冠不仅是一种疾病,更是很多疾病的组合。我们如果想要战胜无知,必须先停止自己的傲慢。

By 药渡深究科学

自闭症成因的民间观察

前不久,一个家长通过后台问我,她的一对同卵双胞胎,二宝有着明显的自闭症症状,问我大宝目前稍稍落后于同龄人,但又比二宝好得太多,担心会不会也发展成为自闭症。

我回复她说,自闭症是种基因性障碍,同卵双胞胎的话,如果二宝确诊自闭症,大宝一定有自闭特质。但为什么一个典型,一个却又不明显呢?

要回答这个问题,先要来看看自闭症到底是怎么形成的?

1943年,自闭症被发现以来,其成因就一直是个谜。它不是疾病,因为它找不到病灶;它也不是单一的基因缺陷,目前已知与自闭相关的基因多达102个。这些都颠覆了我们对传统疾病的认知,那么自闭症究竟是什么呢?

我先给出我的答案:自闭症是处于稳态的自闭基因携带者繁衍遗传时,出现了偏差而造成的障碍。

这里用大白话翻译一下,就是父母中至少一位是看着和普通人没有差异的自闭特质携带者,但是在怀孕妊娠的过程中出现了意外,导致孩子成为一名典型自闭症患者。

长久以来,中外医学界一直将自闭症看成一种病症,认为典型自闭症是一种病,高功能和阿斯伯格是轻度自闭症,也就是较轻的病。

要点梳理:传统自闭症研究是以典型自闭症为锚定物。

但这条路走了那么多年,似乎发现走不通了。因为自闭症是公认的基因性疾病,严重时生活不能自理,按理说如此恶性的基因疾病应该是发生率极低的,因为这会阻碍相关基因的遗传。比如渐冻人的发生率就只是十万分之一,而自闭症反其道而行之,今年美国公布最新数据为1/54,完全违背固有逻辑。

即然病症研究这条路走不通了,那不妨换个研究思路,先来看看邹小兵教授是怎么说的。

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▲ 自闭症即然是基因问题,自然存在遗传性

邹教授表示,他在诊疗中发现那些被确诊为自闭症的孩子往往会有个类似症状的爸爸。这个说法并不意外,因为基因就是天然具有遗传属性的。但问题来了,如果孩子爸爸也是自闭症,他是如何学习成长,娶妻生子的呢?

这里就要引用邹教授提出的另一个概念:稳态

稳态,意思是自闭特质携带者可以融入社会的稳定状态。我们通常提到的爱因斯坦、牛顿、乔布斯等,他们虽然有着非常明显的自闭症特征,却可以融入社会甚至取得成就,这就是稳态。自闭症的稳态主要有高功能和阿斯伯格两类。

即然稳态可以融入社会,那就不妨将社会学融合基因学研究自闭症,只是研究的对象不再是典型自闭症,而是高功能与阿斯伯格。

要点梳理:社会学融合基因学研究是以高功能和阿斯伯格为锚定物。

作为一名自闭特质携带者,我的优势便是能在自闭症家庭中轻松发现与我一样的“同类”。在与这部分家长的对话过程中,我发现他们的职业分布是有规律的。

这里我就不展开具体有哪些工作,之后我会单独做一期,这里我只说结论:高功能的工作主要为一线的工艺操作技师;阿斯伯格的工作主要集中于科研领域的高端人才。所以我将高功能称为工匠型人格,阿斯伯格称为学者型人格,而这两类人都被社会所需要。

那么这两类人格有什么共同点呢?这两类人格都能长期专注某个领域或专注某项工作。

来,让我们补补课!还记得之前我描述自闭特质最核心的问题是什么吗?

对,就是高专注度

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▲ 对感兴趣的事物耐心是普遍特征

高专注度的背后其实是大脑的高占比。我举个例子,一个普通人下围棋,70%的大脑计算棋局,剩余的30%保持对周围环境的观察;而一个自闭特质携带者,则可以用90%的大脑计算,在两人智力水平相同的情况下,你认为谁的赢面更大?答案是不言而喻的。

这种大脑的相对优势会体现在学习工作上,所以自闭症基因也被认为是种高知基因,这方面优势充分体现在阿斯伯格上。

2019年《南都健康大讲堂》的演讲中,邹小兵教授就表示自闭症曾被看成一种富贵病。因为高知人群更容易获得事业上的成功,也更偏向聚居在城市中,因此自闭症的城市发病率也高于农村。

2020年年初,北京协和医院副教授秋爸爸在抖音发布视频,表示自闭症的发病可能和正常甚至是优势的基因有关。

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▲ 国外研究发现自闭基因部分为优势基因

有了两位大咖的观点支撑,我的研究发现,大脑的高占比就是自闭症基因的核心优势。(如果你对“大脑的高占比”保持怀疑,点击这段文字跳转相关论述)

或许有人要问,大脑的高占比应该只对应一个基因,那102个基因又如何解释?

这就得说说人类演化的神奇之处。所谓适者生存,就是只要这个特征符合社会需要,基因就会遵循优势最大化的演化理念匹配其他特质。

所以为了放大大脑高占比的优势,基因都做了哪些努力呢?

专注于感兴趣的工作

高功能和阿斯伯格在做自己喜欢擅长的事情时,投入而专注。这种特质得益于他们的规则偏好,而规则偏好就是刻板行为和兴趣狭隘的根本原因。换个角度说,如果孩子兴趣狭隘和刻板行为的方向是学习,是不是就不那么别扭了。而我做解读自闭症的动机,也是因为研究自闭成为了我的刻板行为。

避免不必要的社交

人的精力是有限的。一个人若想在某个领域取得成功,必须学会管理好自己的时间。自闭症的基因会破坏负责语言的布洛卡区和韦尼克区,损伤社交能力,从而避免不必要的社交,好将精力专注于自己的事业。取得成绩的同时,基因携带者成家立业,更有利于繁衍自己的基因。有没有发现大部分技术人员真的不太喜欢应酬。

不擅长体育运动

古代时,如果一个人既聪明,运动能力又好,他很有可能被征兵送往前线。这种情况下,他的基因更难被传承下去。于是当基因给了你高智商,就需要配套运动障碍,好让基因携带者依靠智力优势生存。这就是为什么我会认为感官失调是因,本体觉失调是果。时间到了现代,基因给你一个卓越的大脑,可不是让你去搬砖或搞体育的,它通过剥夺你的运动协调能力,逼迫你从事技术性或智力性工作,从而实现优势最大化,这就是为什么自闭症患者总是伴有本体觉失调。

多动症机制打断深度沉浸

很多人搞不明白,自闭症为什么容易伴生多动症?而且自闭症越是严重,多动症的发生概率越高。我的观点是,高专注度容易让人陷入深度沉浸,而自闭特质越是严重这种沉浸越是难以打破,于是大脑匹配了多动症。多动症类似一个突发的强烈信号,可以打破高专注度的深度沉浸状态,所以相当于基因为深度沉浸匹配了一种生理机制。

看到这里你或许已经反应过来了。

核心观点:自闭症很多所谓的障碍,其实都是为了服务大脑的高占比优势而配套的症状。

即然自闭症是所谓的优势基因,那为什么有的孩子就发展成典型自闭症呢?

我们先来看下这组表格,这是我观察的高功能与阿斯伯格的差异:

高功能,1项以内感官失调、轻度自闭特质、智力普通

阿斯伯格,2项感统失调、中度自闭特质、智力卓越

通过观察发现,自闭特质与智力水平成正相关的关系,从大脑高占比的解释来看,自闭基因似乎会拉高智力水平。

▲ 自闭特质与自闭症程度的关系

也就是说,自闭症想要发展成稳态,智力水平必须要压过自闭特质,且自闭特质不能过重。

所以,构成典型自闭症的主要分为两种情况:

低重典

这类孩子由于智力不足以克服刻板行为和兴趣狭隘,一旦陷入深度沉浸状态,缺乏打断机制和整体意识,加之理解力差,造成对外界新鲜事物充满恐惧,进一步加深自我沉浸。困扰他们的还有严重的断片现象,行为受此影响而支离破碎,生活自理能力也被瓦解。(如果你不理解“断片”,点击这段文字跳转相关论述)

《海洋天堂》里文章饰演的王大福就是典型的低重典。但智力水平是呈线性分布的,《雨人》里达斯汀·霍夫曼饰演的雷蒙就是智力就略高于王大福。而雷蒙之所以拥有超强的记忆能力,是因为他同时伴有严重的逻辑思维切换障碍。(如果你不理解“逻辑思维切换障碍”,点击这段文字跳转相关论述)

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▲ 低重典在于即便拿掉自闭还有智力问题

有个说法是70%的自闭症存在智力低下。这里我们换个角度,一部分人先天具有自闭症基因,他们的孩子原本应该发展为稳态,但因为智力不足最终发展成为自闭症,而这类情况占据了自闭症的70%。这样是不是更符合逻辑。另外,剩下的30%又是什么情况?

高重典

这是另一类典型自闭症,其根本原因是自闭特质中某些负面障碍过重,其中最为典型的是多动症及情绪抑制障碍。此时即便患者的智力水平较高,但其严重的行为问题使其无法顺利融入社会。

高重典的典型代表人物是东田直树,他可以写书出书,但因为过度敏感的感官及情绪控制能力,导致他的行为模式怪异而无法融入社会。我曾提到的陈景润则介于中重度阿斯伯格和高中典之间。

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▲ 高专注度状态下无视环境的过度兴奋

核心观点:高功能和阿斯伯格根本不是病,他们就是自闭症基因试图塑造的完美形态,典型自闭症只是这个过程的意外。

有没有被我的观点颠覆到,我再来梳理一下关于自闭症的真相:

我的观点是,高功能和阿斯伯格并不是所谓的轻度自闭症,他们只是人类发展过程中,演化出的一类在大脑利用率方面具有相对优势的普通人。当他们处于智力水平和自闭特质的稳定状态时,他们就像普通人一样可以融入我们的社会,以至于大部分人意识不到他们其实也是“自闭症”。最典型的就是自闭症孩子的家长,他们和我一样在儿童时期都没有接受特殊教育,却最终也融入了社会生活,这部分人就是邹小兵教授所说的稳态,或者称之为神经多样性。

我们传统认为自闭症的问题及障碍,其中大部分是基因为了发挥大脑高占比的优势最大化而匹配的生理机制。但当最核心的智力因素不匹配,或是自闭特质中某些问题过度严重,打破了这个平衡,就会发展为公众所熟知的典型自闭症。

关于102个基因,我们看到感统失调就包括视觉、听觉、触觉、味觉、嗅觉,它们都有各自对应的基因。加上前面我提到的,自闭症分为高重典和低重典,他们的核心差异是不同的,而且像多动症和情绪控制障碍都是可以单独存在的病症,这也就解释了自闭症多基因和千人千面的说法。

过去十年间,美国的自闭症出生率会从2004年的1/166上升至如今2020年1/54,并非是自闭症发病率明显升高,而是随着对自闭症的研究越来越深入,越来越多处于稳态的孩子在幼年儿童期被发现。对于这个数据,大家可以反问下自己,如果说54个人中就有一个自闭症,是不是54个人就有一个人生活不能自理?这个答案够简单了吧。

▲ 逐年走高和社会对自闭的了解有关

据我观察,很多高功能和阿斯伯格在1岁半至2岁期间,由于智力尚未完全展现,很多孩子仅表现出典型的自闭特征。这种情况下,原本可以发展为稳态的孩子可能会被认为成典型自闭症,这也是为什么很多孩子需要等到3岁后才能确诊。

看到这里,你应该理解脱帽的概念其实是个伪概念。因为至今没人定义这个帽子究竟是自闭症的帽子,还是自闭特质的帽子。有些家长说自己的孩子摘帽了,其实只是摘掉了自闭症的帽子,但自闭特质却依然存在,只是孩子发展为稳态,前途一片光明。当孩子成家立业那天,帽子又有什么意义呢?

我们熟知陈锦鸿、方静的孩子能完成大学学业其实都属于这种情况。而过去太多生活不能自理的病例,其实是早期对自闭症认知不全面,仅反映出中重度的自闭症的生活状态罢了。

关于未来,随着数字科技不断深入,越来越多的岗位需要高专注度和高计算力的数码人才。具有自闭基因的人或将在社会竞争中发挥优势,从而获得更多的优质岗位和婚育条件。因此我大胆预测,未来数年中自闭症出生率还将进一步升高,而高功能和阿斯伯格才是真正的NT,不是Neurotypical(一般精神状态的人),而是Newtype(新人类)。

你以为到了这里就结束了?

别急!前面双胞胎的案例还没分析呢?因为这关系到究竟是什么原因造成了自闭症的易感性。

那位家长告诉我,两个孩子出生时二宝全身通红,医生诊断孩子患有胎儿溶血症。我百度了下,胎儿溶血症大概是指母子血型不符合,胎儿红细胞进入母体超过0.5毫升后,引起的免疫反应。

我猜测这类免疫反应可能造成了轻微的脑损伤,但由于这种损伤非外伤性的,所以核磁共振也无法检测出来,但事实造成二宝的智力轻微低下。因为自闭特质的稳态要求极高,智力不一定要达到低下才会发病,哪怕是稍低一些导致智力水平无法压制自闭特质就会表现出典型的自闭症症状,而大宝则处于稳态。换个角度看,如果没有胎儿溶血症,或许两个孩子都将成为稳态。

这里我引用一组数据,同卵双胞胎中,如果一个患有自闭症,另一个同样是自闭症的概率高达90%,而剩余的10%多数就是上面这种状况。

我们将自闭症定义为一种先天疾病,即出生前就决定了孩子的命运。但在怀孕至妊娠的过程中存在太多的不确定性,可能一次感染一次撞击,都可能造成胎儿智力上的偏差。

邹小兵教授曾公开表示妈妈的生育年龄过高或与自闭症存在关联,我的说法恰恰解释了这一现象。

动图封面

▲ 一个打岔就可能忘记之前的事

如果家长带有自闭基因,可能会诞生一个稳态的孩子。但妈妈由于年纪偏大,子宫的环境更加不稳定,更容易出现缺氧、缺血、血溶症等症状,一旦上述问题造成孩子智力受损,打破稳态,就容易发展为典型自闭症。

说到这里,你还会认为自闭症和疫苗接种有关吗?

▲ 没人比川普更懂疫苗……

这里科普个知识,疫苗不可能在无炎症的情况下损伤大脑,如脑膜炎。但现在的疫苗都相当稳定安全,尤其是灭活疫苗不具备从接种点转移到大脑的危险,反而是不接种疫苗,万一得病引发严重的高烧可能会损伤孩子的智力。

所以优生优育,避免风险要素,即便迎来的小生命是高功能或阿斯伯格,从社会学的角度来看,他们都是完美的,只是和普通孩子有所不同罢了。

写在最后,这篇文章不仅解释了自闭症的病因,更重要的是重新定义了自闭症。

自闭基因的目标就是塑造一个成功的高功能和阿斯伯格。一旦他们发展为稳态,他们就是天选之人,而不是病人。很多携带自闭特质的家长,从未思考过自己与其他人是否存在不同,更发现不了自己的问题,所以才会将自闭症看成一种灾难而不是天赋。

By 读星星的少年

减肥失败是不是胰岛素抵抗造成的

我们身体有一套精密的调控系统,使血糖水平维持在一个较小的波动区间,让身体正常运行。胰岛素和胰高血糖素在内的内分泌系统对这种调节起着主要作用。

基本概念与机理

碳水化合物——单糖或多糖组成的化合物,包括糖、淀粉、糖原和纤维

葡萄糖——能够直接被身体利用、提供能量的单糖

胰岛素——胰腺β细胞分泌的具有降低血糖、合成脂肪功能的激素

胰高血糖素——胰腺α细胞分泌的具有分解脂肪功能的激素

糖原——储存在肌肉和肝脏中的葡萄糖,必要时能够立即被身体动员利用

唯一降糖的激素——胰岛素

我们需要更详细地介绍一下胰岛素和胰高血糖素。

胰岛素是身体分泌的唯一能降低血糖的激素,同时促进身体囤积脂肪。

胰岛素通过促进血中葡萄糖向肌肉、肝脏和脂肪细胞转移,来达到降低血糖的目的。人进食后,即使是最微小的血糖升高,都会刺激胰岛素的分泌。大量进食高碳水化合物的时候,血糖飙升得很快,这时候β细胞分泌的胰岛素也是惊人的。

葡萄糖能够穿过大脑的屏障进入大脑组织,直接被大脑利用;身体的其他组织不能直接利用葡萄糖,需要利用胰岛素的葡萄糖转运功能,与细胞表面的胰岛素受体结合,吸引葡萄糖转运蛋白(例如GLUT4)将葡萄糖转运到其他地方。

转运至细胞内的葡萄糖,被身体直接利用,或者以糖原或脂肪形式储存起来备身体必需时使用。胰岛素的另一个重要作用是抑制脂肪的分解。

也就是说,高胰岛素水平不仅迅速将葡萄糖转化为脂肪,而且像海绵吸水一样,迅速地储存脂肪,还抑制脂肪的分解;对于一个很容易长胖、难以减肥的人,高胰岛素水平是很重要的原因。

胰高血糖素

我们身体的每一个调节系统都有正反两方面的调节机制;对抗胰岛素效应的激素就是胰高血糖素。

胰高血糖素是由胰腺α细胞产生并分泌;食物中的蛋白质刺激胰高血糖素的分泌,碳水化合物则抑制它的分泌。

因此,在我们摄入大量高血糖指数食物后,血液中的胰岛素水平很快增高,而胰高血糖素水平会下降。反之,如果摄入低升糖指数的碳水化合物、蛋白质及脂肪比例得当的食物,胰岛素和胰高血糖素水平会维持在一个正常的“健康区间”。

高血糖和低血糖

我们知道,高GI指数食物如精白面包、土豆等淀粉丰富的根茎类,进食后血糖急速增高,甚至比直接吃糖引起的血糖增高要快得多。低GI指数的食物,如豆类、水果、蔬菜和含纤维较高的粗杂粮等,不会引起血糖急速增高。

在一顿饱含高碳水化合物的大餐后,血糖很快增高,随即引起胰岛素的大量释放,同时抑制胰高血糖素的释放。

不幸的是,血糖的下降速度和上升速度一样快,在大量胰岛素的作用下,血糖经常会快速下降到正常的空腹血糖水平以下,这就是我们所知的“低血糖区间”。

胰岛素抵抗来了

胰岛素大量分泌会引起血糖急速下降;为了维持血糖的相对稳定,身体内一些反调节激素,上述说过的胰高血糖素之外,其他的如皮质醇(身体的压力激素)、肾上腺素(身体的“战斗”或者“逃跑”激素)、生长激素等等都被释放出来。

这个过程被称为“反调节”,主要目的是让血糖恢复到适当的范围。

经历了这个反调节后,虽然血糖不低于空腹水平了,但是一种“不可抑制的饥饿感”使得我们想吃很多东西(也称食欲过盛)。这个时候,许多人用高糖分的精致甜点、油炸的零食甚至直接一个正餐来满足自己的食欲。

如此循环往复,这种食欲过盛的状态通常维持很久,有时甚至是几个小时。血糖不断上下波动,身体不得不时刻分泌胰岛素,不断将身体中多余的葡萄糖转化为脂肪。

不再对糖上瘾 不再饥肠辘辘

如果我们适量摄入碳水,配合优质的蛋白质和好的脂肪,让血糖缓慢升高,以更平衡自然的方式刺激胰岛素和胰高血糖素的释放。葡萄糖大部分(正常为85%-90%)被肌肉吸收,其余的被脂肪细胞和肝脏利用。

当身体中胰岛素和胰高血糖素处于相对平衡状态的时候,脂肪分解的速度与其合成的速度大致相同,就是说,我们的体重不会增加。

胰高血糖素是分解脂肪的激素,如果你总是吃高血糖指数的碳水化合物,只会不断刺激胰岛素而抑制胰高血糖素的分泌。当我们饮食均衡,胰岛素水平就会降低,胰高血糖素水平随之增高。

由于血糖水平不会升高得过高、过快,异常的脂肪蓄积不会发生。同时,胰高血糖素和胰岛素的比例合理,使得脂肪分解与合成相当,甚至强于后者,血糖能够缓慢回落空腹血糖水平,而不至于出现低血糖情况。

这种稳定状态亦不会引起反调节激素的释放,我们就不会总感到饥肠辘辘,不再对高血糖指数食物上瘾。

减肥的误区

在知识不断更新的今天,还存在许多旧的要更新的知识,比如:在减脂过程中用热量来控制体重的方法。这种方法的问题没有考虑到身体激素对人体的作用。这是一个最关键的因素,激素能够调节你的饥饿、代谢率、食物的喜好、身体的能量水平。我们今天着重解释激素和身体成分之间的复杂关系,来看看对身体成分至关重要的激素:胰岛素。

热量和激素之间的关系

现在国内热衷的媒体在减肥上大多使用热量第一定律的原理,即能量的平衡。你要想减掉多余的脂肪就要创造负负平衡,就是摄入的能量要比消耗的能量少,这样才能让你的脂肪减少。但是你身体消耗的能量和摄入的热量是不稳定的,是个经常变动的变量。例如:食物的热效应对身体的消化吸收和消耗起到决定作用。当你吃一顿纯蛋白含量很高的食物时,你的身体会多消耗25%的热量用于消化,而同等等量的脂肪又有0%-3%,碳水化合物为5%-15%。

此外,你食物中碳水化合物、脂肪和蛋白质的组成会影响你的下一顿的食欲和摄入量。最简单的道理,蛋白质的食物非常腻,它会引起减少肠胃激素的释放,让你降低饥饿感。同时蛋白质减少胰岛素的不稳定性,带来的好处就是血糖的平稳。也会减少饥饿感。

在此要特别注意的是,能量的消耗也会影响你的饥饿感,会让你吃的更多。一个非常简单的例子就是,人们为了减肥而去积极的锻炼,最后的结果是他们摄入了更多的卡路里,相关研究表明这是人类为了保持体内热量的平衡,在进行高体力活动后会释放信号让你补充消耗的能量。

那么,这一切的发生和胰岛素有什么关系吗?胰岛素和其他代谢类激素,如:瘦素、胰高血糖素、生长素,这些都会直接影响你吃什么和身体代谢(燃烧)热量的比例。如果你有良好健康的代谢表现,胰岛素敏感就会让你消耗的热量比摄入的热量更多,更容易保证身体成分的合理性。

胰岛素的重要性

胰岛素是由胰腺分泌的激素。它的主要作用是调节的营养物质在血液中循环量。比如:在你吃饭的时候,你的血液里的糖 (葡萄糖) 的数量就会增加。胰腺察觉到血液中糖的含量增加了就会释放胰岛素进入血液。胰岛素绑定你的细胞糖原 (肌肉的能量来源) 或把糖原转化为脂肪储存起来。身体首先会补充肌肉所需的能量,多余的脂肪变成脂肪储存起来。这就是锻炼的好处,能够增加你身体的肌肉含量,改善身体成分,改善胰岛素敏感性,让你减去身体脂肪的原因之一。

在各种不利因素的干扰下,细胞开始抵抗胰岛素,这意味着它们不容易是绑定到血液里面的糖。当发生这种情况时,身体就会分泌出更多的胰岛素,使血糖水平下降。因为血液中含糖量很高会给身体带来很多负面影响,造成损害器官,导致昏迷不醒或可能死亡。

当你身体处于高血糖时,胰腺未必能跟得上了。就会造成胰腺细胞损坏,从而导致降低的胰岛素生产。当你的胰岛素分泌减少,你的血糖水平就会高居不下,这会导致糖尿病和长期的健康问题。

什么原因胰岛素抵抗?

很多人错误地将这个问题回答”精制的碳水化合物 !”。要是真有这么简单就好了。在现实中,一些相互关联的因素有助产生于胰岛素抵抗。研究一致表明,当你的血液中有大量的游离脂肪酸时,细胞就会停止对胰岛素做出正确的反应。科学家们认为这由几个不同的因素造成︰

摄入过多的热量:这是造成胰岛素抵抗最主要的原因之首,这会造成过多的脂肪会存入他们的身体,使血液中存在大量的游离脂肪酸。

增加的腹部脂肪:腹部脂肪是危险的脂肪。它会包裹在器官周围并释放防止胰岛素与细胞有效结合的化学信号。

缺乏和运动和低肌肉量:在体内,肌肉比其他组织需要更多的葡萄糖。通常情况下,肌肉会主动燃烧储存的能量为人体提供生活所需的动力,这能够帮助我们保持血糖水平的平衡。此外,当你进行肌肉训练时,你会自动增加胰岛素敏感性。这是为什么锻炼尤其是保证一定强度的训练,如举重或间歇训练,都可以对糖尿病患者产生逆转作用。

压力和升高的皮质醇:皮质醇是一种在身体和心理应激反应时释放的激素。它影响着你的身体调节血糖的能力。当你的身体感受到来自外界和体内的压力时,皮质醇将释放储存的葡萄糖给你提供能量来对抗压力。当你长时间的处在应激环境下你的身体就会持续分泌皮质醇,使你一整天都处在高血糖的环境下,胰岛素也相应升高。当长时间的发生这种情况时,就可以造成胰岛素抵抗。

炎症:能量过剩 (定期摄入太多的卡路里) 会导致胰岛素抵抗,此外它还会提高体内的氧化反应,提升自由基水平,导致体内产生炎症反应,从而激活体内抑制胰岛素信号,导致胰岛素不敏感。

有害的肠道细菌:你胃肠道内细菌在为你健康提供了哪些帮助?。不幸的是,某些菌株可以让你的大脑做出错误的指示,让你的身体感觉需要更多的能量,从而增加你的能量摄入的食物。这些细菌也同时激活了炎症通路,从而胰岛素抵抗和代谢问题。

饮食如何影响胰岛素抵抗

因为低碳水化合物饮食经常被用作治疗 2 型糖尿病,所以大众往往错误地认为,吃太多的碳水化合物是导致胰岛素问题的第一位。这是逻辑错误,虽然低碳水化合物饮食能提高代谢生化指标和恢复胰岛素的敏感性,这并不意味着高碳水化合物的摄入就会导致胰岛素抵抗。

那么,真实的情况时如何呢?罪魁祸首应该是高精度加工的碳水化合物和过量的摄入才是引发血糖飙升的真凶。此外,脂肪摄入的大量增加也是帮凶之一,因为他们是能量密集食物。这些食物相比复合碳水化合物或蛋白质的热效应更低,会让人觉得疲乏,没有动力,从而自发地减少体力活动,导致他们在一天内燃烧更少的热量。

通过胰岛素敏感性预测脂肪损失

新的研究表明你提升胰岛素敏感性的饮食也可用于减脂。

例如,最近的一项针对增加女性”胰岛素抵抗”或”胰岛素敏感”的研究显示 ,低碳水化合物饮食不需要限制热量的摄入,妇女在这组自然摄入的热量更少,在提高了胰岛素敏感性同时,她们减少身体脂肪平均数为 2.3%。

我们可以从这项研究得出以下几个结论︰

1) 如果你患有胰岛素抵抗,要是遵循传统的”减肥”的方法,就是限制热量摄入,高碳水化合物会实际上破坏你减掉身体脂肪的能力。

2) 如果你是胰岛素抵抗,降低碳水化合物的摄入,你的血糖负荷可能不会有任何变化。你需要一个更激进的方法,重置你的新陈代谢。

3)对于胰岛素敏感的人群来说,最关键的是要优化胰岛素的敏感性,从饮食着手更容易接受也更具灵活性。

神药二甲双胍能帮助减肥吗?

这是一个盛产网红的时代,而在抗击糖尿病的药物中,也有一个超级大网红,它的名字叫二甲双胍。

二甲双胍以其价格亲民、控糖效果良好、安全性较高等优势,在短短几十年里,成功跻身世界名药的行列,并成为2型糖尿病患者的首选用药,比胰岛素还受欢迎。

而且,不止控糖,它还被发现可以改善多囊卵巢综合症,甚至于能延缓衰老抗击癌症,更有小女生居然吃它来减肥(对肥胖的糖尿病患者,它确实有一定的减重效果)……

在众人的追捧中,它毫无疑问的成为了口口相传的“神药”,甚至有些人常年以二甲双胍为伴,并且被医生告知可能要终身服用。

你一定想知道,二甲双胍到底为什么这么神奇?这还得从它几经沉浮的“传奇身世”来说起:

几经波折成为控糖神药

中国人自古对草药情有独钟,也因此它们频频亮相武侠小说或者影视剧,比如主角受了重伤,在机缘巧合的情况下吃了某种草药,结果非但没有死,反而功力大增,从此平步青云,所向无敌,称霸武林。

二甲双胍的前身,也算是草药的一种,名叫法国紫丁香。

法国紫丁香,图片来自GardensOnline

中世纪的时候,法国人就发现,这种紫丁香,可以治疗多尿症(糖尿病的典型症状之一)

到1929年,Slotta 和 Tschesche 发现以它为原料之一,合成的药物二甲双胍可以降低兔子的血糖

但是,当时抗击糖尿病的网红药物是“胰岛素”,它并没有吸引大众的注意力。

到1957年,法国糖尿病专家发表研究,表示二甲双胍在临床上的降糖效果非常好,这时候它才开始崭露头角。

不过, 它的全面上市却一波三折,被推迟了30多年,只因同门师兄弟苯乙双胍(苯乙双胍降糖效果明显,但是副作用极大,易引起乳酸性酸中毒,造成极高的死亡率)的牵连。

二甲双胍用沉浮的身世,凸显了自己的不平凡,从1995年以后,它就开始大放光彩,走上了药生巅峰。

它便宜有效,且不像胰岛素那样直接降低血糖,而是非常“高明”的采取迂回战术,在身体中慢慢发挥控糖作用:▽

→ 刺激胰腺,提高其敏感性
→ 减少肝脏生产和释放葡萄糖的量
→ 影响消化系统,抑制对碳水化合物的吸收

在2002年的一项研究中(受试者均为高风险前驱糖尿病患者),科学家发现,与安慰剂组相比,单纯接受二甲双胍治疗的患者,2型糖尿病的发生率降低了31%。

是的,二甲双胍效果非常好,也有了越来越多的神器效果,比如说长寿。

但是除了传奇之外,你必须要知道的是,所有的一切,都不能为它的副作用开脱:

二甲双胍诸多副作用

→胃肠道紊乱

二甲双胍抑制了消化系统对碳水化合物的正常吸收,那么,多多少少会对肠胃产生一些影响,这也是它最常见的副作用,占比30%。

最明显的症状包括恶心、腹泻、胃痉挛、腹部肿胀、消化不良、屁多等等。

国外有网友服用二甲双胍之后每天5次水样腹泻,图片来自drugs

其实,这些问题倒不是很严重,如果遇到这种情况,可以通过如下2种方式来调整:

1、调整二甲双胍的剂量-可以从更小的剂量开始吃,逐渐增加
2、吃饭的同时服药,而不是空腹-这样药物就可以在血糖升高的时候起作用,减少副作用的产生

如果还是持续出现肠胃不适,就要寻求医生的帮助了。

干扰对维生素B12和叶酸的吸收

已经有研究显示,服用二甲双胍的患者中,有高达30%的人产生了B12缺乏症。

缺乏维生素B12,比较典型的一个症状就是疲劳,因为B12可以帮助身体携带氧气到各个器官,没有足够的氧气的话,人很容易就会疲乏,甚至感到肌肉无力。

此外,长期缺乏B12,会对神经造成一定程度的损伤,进而导致经常感觉头晕、手脚发麻,这会增加糖尿病患者的神经系统病变。

严重的话,还会出现诸如记忆力下降、头晕、痴呆等状况。

另一种重要营养素是叶酸,缺少它一般身体症状不大明显,但是,叶酸对预防胎儿畸形非常重要。

乳酸性酸中毒

乳酸性酸中毒,是服用二甲双胍比较少见的副作用,但是极为危险,出现这种情况可能会致命。

正常情况下,大部分的乳酸是可以通过肝脏异生作用,转化为葡萄糖,给人体功能,小部分乳酸则通过肾脏排出。

但是,二甲双胍本身有抑制乳酸转化为葡萄糖的作用,就会导致体内乳酸含量过高,累积过多的时候,最终会改变身体自然状态,导致乳酸性酸中毒。

所以,肾功能不全的患者,是不能使用二甲双胍的,他们排泄乳酸的能力本身就比较差。

增加认知障碍的风险

在对7000多名阿尔兹海默症患者的一项研究中,科学家发现,长期服用二甲双胍的人,患有认知障碍的风险略高。

具体原因不得而知,但科学家解释,这可能和长期服用它所造成的微量营养素缺乏有关。

诱发低血糖

二甲双胍本身不会导致低血糖,但是如果与其他药物一起使用,或者服药者曾经剧烈运动,或者吃得太少的话,极有可能最终诱发低血糖。

轻微低血糖症状表现在头晕、出汗、心率快、颤抖等等,严重的话可能会休克,甚至死亡。

强行科普:可能与二甲双胍相互作用的药物在服用二甲双胍之前,一定要告诉医生你目前正在服用的所有药物,以避免药物相互作用带来的负面影响,一般包括:▪糖尿病药物▪降压药▪胆固醇药物

▪青光眼药物

▪托吡酯

▪苯妥英钠

▪肠胃药

▪吩噻嗪

▪激素类药物

▪结核病药物

▪甲状腺药物

每个人的体质和耐受度都不一样,所以,这些副作用在每个人的身上,表现形式也不一样,不过还有一个“副作用”我没有说。

这个“副作用”,对于每位在吃二甲双胍的糖尿病患者,心里一定要清楚。

降糖药,降压药,降脂药,等等,这些药物,可能会让你产生心理依赖。

这些药物的危害,我在之前的文章中提到过→英国资深医生:这些药,害人不浅…..

糖尿病患者千万不要对它有心理依赖,你必须要知道,二甲双胍并没有根治你的病。

二甲双胍,不能治愈糖尿病

二甲双胍可以控制血糖,从长远来看,它还能降低糖尿病并发症的风险,但是,它发挥的作用也仅仅是控制和缓解而已,并没有从根源上去治疗糖尿病。

2型糖尿病和糖尿病前期的基本特征都是,血糖太高,身体内完全充满了糖。

假想下身体里一直有一个糖碗,小时候,这个糖碗几乎是空的,并没有多少糖,几十年下来,如果不断摄入太多高糖食物,比如碳酸饮料、大米小米、面包、面条……

糖碗里面的糖就会不断堆积,直到完全充满,再然后就超过负荷溢出,溢到血液里,溢到肌肉里、器官里……

血糖的长期高水平,给身体的代谢增加压力,随后会发展为2型糖尿病,这个时候,医生就会给你开降糖药,比如二甲双胍,但是二甲双胍可以让你的血糖暂时稳定,并不能阻止你继续给糖碗加糖。

说直白一点就是,它根本没有在解决问题,因此可能过了很长一段时间后,你会发现,相同剂量的药物起到的作用不是很大了。

这个时候,医生可能会给你换一种药物,再过一段时间,再次出现相同的情况,那么好吧,再换一种药,再然后就是注射胰岛素,如此往复,不断恶性循环。

恶性循环使得糖尿病越来越糟糕,图片来自medium

这就好比一个人边吃着毒药,另外一边又大口吃着解药一样,即便你吃再多的解药,只要不停止吃毒药,身体就会一直处于非健康状态,长此以往的折腾,就必然会爆发更多更复杂的问题。

所以要逆转糖尿病,如何从根源上治愈才是你最该考虑的,把糖碗中的糖减半,甚至减掉更多,或许很多症状都会迎刃而解。

关键要点

前面说到过,在2002年的一项研究中(受试者均为高风险前驱糖尿病患者),科学家发现,与安慰剂组相比,单纯接受二甲双胍治疗的患者,2型糖尿病的发生率降低了31%。

在同样的研究中,研究者还发现,与安慰剂组相比,生活方式改变,使糖尿病发病率降低了58%

是的,它比药物效果还要好,而且不止治表还治根。

所以,如果把二甲双胍和改变生活方式结合起来,并且在后期实现停药,完全靠改变生活方式逆转糖尿病,岂不是更好?

事实上,确实有人这么做到了,给大家看近期一个网友给我的留言,为TA高兴:

我并不反对吃二甲双胍,短时间内控制病情,可以发挥很大作用的,但是改变饮食习惯,改变生活习惯,用最自然的方式,管控血糖,并且从根源上实现逆转,这才是正确的治病思路。

By 瘦龙健康刘旸